药品注册受理的基本要求及相关问题-魏李红

药品注册受理基本要求 及相关问题 行政审批办 魏李红 2009年 11月 主 要 内 容 资料基本要求 受理中常见问题 药品注册申请包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及补充申请和再注册申请。 新药申请 新药申请是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。 包括：中药、天然药物注册申请中的 1、 2、 3、 4、5、 6类； 化学药品注册申请中的 1、 2、 3、 4类； 已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。 包括：中药、天然药物注册申请中的 7、 8类 化学药品注册申请中的 5类 新药申报资料项目包括四个基本部分 综述资料； 药学研究资料； 药理毒理研究资料； 临床研究资料。 化学药品资料目录 （一）综述资料 1、药品名称。 2、证明性文件。 3、立题目的与依据。 4、对主要研究结果的总结及评价。 5、药品说明书、起草说明及相关参考文献。 6、包装、标签设计样稿。 化学药品资料目录 （二）药学研究资料 7、药学研究资料综述。 8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。 9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。 10、质量研究工作的试验资料及文献资料。 11、药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。 12、样品的检验报告书。 13、原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。 14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。 化学药品资料目录 （三）药理毒理研究资料 16、药理毒理研究资料综述。 17、主要药效学试验资料及文献资料。 18、一般药理学的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。 化学药品资料目录 （三）药理毒理研究资料 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 23、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。 27、非临床药代动力学试验资料及文献资料。 化学药品资料目录 （四）临床试验资料 28、国内外相关的临床试验资料综述。 29、临床试验计划及研究方案。 30、临床研究者手册。 31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。 32、临床试验报告。 申报资料的具体要求 (一 )注册分类 1 5的品种 : 申请新药临床试验 ,按照 申报资料项目表 的要求报送资料项目 1 30（资料项目 6除外）。 完成临床试验后申请新药生产，临床试验完成后报送的资料项目包括重新整理的综述资料 1 6、资料项目 12和 14、临床试验资料 28 32以及重新整理的与变更相关的资料和补充的资料。 （二）申请注册分类 6的药品报送资料项目 1 16和 28 30。 中药申报资料目录 （一）、 综述资料 1、药品名称。 2、证明性文件。 3、立题目的与依据。 4、对主要研究结果的总结及评价。 5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。 6、包装、标签设计样稿。 中药申报资料目录 （二）、药学研究资料 7、药学研究资料综述。 8、药材来源及鉴定依据。 9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。 10、药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。 11、提供植物、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。 12、生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料，辅料来源及质量标准。 （二）、药学研究资料 13、化学成份研究的试验资料及文献资料。 14、质量研究工作的试验资料及文献资料。 15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。 16、样品检验报告书。 17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。 中药申报资料目录 中药申报资料目录 （三）、药理毒理研究资料 19、药理毒理研究资料综述。 20、主要药效学试验资料及文献资料。 21、一般药理研究的试验资料及文献资料。 22、急性毒性试验资料及文献资料。 23、长期毒性试验资料及文献资料。 24、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。 （三）、药理毒理研究资料 25、遗传毒性试验资料及文献资料。 26、生殖毒性试验资料及文献资料。 27、致癌试验资料及文献资料。 28、动物药代动力学试验资料及文献资料。 中药申报资料目录 （四）、临床试验资料： 理委员会批准件。 中药申报资料目录 申报资料的具体要求 （一）注册分类 1 8的品种 : 申请新药临床试验，一般应报送资料项目 1 4、7 31。 完成临床试验后申请新药生产，一般应报送资料项目 1 33以及其他变更和补充的资料，并详细说明变更的理由和依据。 注册分类 9的品种 : （二）申请仿制药（中药、天然药物注射剂等需进行临床试验的除外），一般应报送资料项目 28、 12、 15 18。 仿制药申请 仿制药申请是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品注册申请。 包括：化学药品注册申请中的 6类； 中药、天然药物注册申请中的 9类。 具体申报资料要求基本同新药。 补充申请 药品补充申请是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。 补充申请注册事项共有 36项，其中国家局审批有 18项，省局审批报国家局备案有 11项，省局备案 7项 。 补充申请分类 一、 国家局审批的补充申请事项 然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。 内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。 补充申请分类 然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。 药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。 补充申请分类 补充申请分类 二、报省局审批的补充申请事项 进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器外）。 不改变药品标准的。 29 补充申请分类 补充申请分类 三、报省局备案的补充申请事项 不改变药品标准的。 补充申请申报资料项目及其说明 ； 附详细修订说明； 附详细修订说明； ； 。 补充申请资料要求 包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件、补充申请批件、商品名批准文件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件、 新药证书 、 进口药品注册证 、 医药产品注册证 等。附件包括上述批件的附件，如药品标准、说明书、标签样稿及其他附件。 （ 1）申请人是药品生产企业的，应当提供 药品生产许可证 及其变更记录页、营业执照、 药品生产质量管理规范 认证证书复印件。申请人不是药品生产企业的，应当提供其机构合法登记证明文件的复印件。 由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供外国企业常驻中国代表机构登记证复印件。 境外制药厂商委托中国药品注册代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国药品注册代理机构的营业执照复印件 补充申请资料要求（续） （ 2）对于不同申请事项，应当按照“申报资料项目表”要求分别提供有关证明文件。 （ 3）对于进口药品，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证文书及其中文译本。其格式应当符合中药、天然药物、化学药品、生物制品申报资料项目中对有关证明性文件的要求。 除变更药品规格、改变产地、改变制药厂商和注册地址名称外，生产国家或者地区药品管理机构不能出具有关证明文件的，可以依据当地法律法规的规定做出说明。 补充申请资料要求（续） 根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药学研究试验资料和必要的原注册申请相关资料，申报资料项目按照相应的申报资料项目提供。 根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药理毒理研究的试验资料和必要的国内外文献资料，申报资料项目按照相应的申报资料项目提供。 要求进行临床试验的，应当按照相应的申报资料项目要求，在临床试验前后分别提交所需项目资料。不要求进行临床试验的，可提供有关的临床试验文献 。 在省政务中心申报药品注册申请需要提供的材料 1、 企业申请报告一份（加盖公章）。 2、凡申请人申报资料时，申请人不是法定代表人或负责人本人，企业应当提交 授权委托书 承诺书 各一份（法人签字加盖公章）。 3、按照填表说明填写 药品注册申请表 、修改、保存、打印、核对电子文档和纸质文档的数据核对码一致电子版（后缀名为 制作其它需要提交的电子文档（压缩成 4、按项目编号排列的申报资料。 6、申报所需表格 新药 仿制 补充申请 临床 生产 报国家局审批 省局批准 和省局备案 注册申请表 5份 5份 5份 3份 核 查 表 药品研制情况申报表 （非临床） 5份 药品研制情况申报表 （临床后） 5份 5份 药品注册生产现场检查申请表 5份 5份（需现考品种） 在省政务中心申报药品注册申请需要提供的材料（续） 7、缴费：凡需交省局审核费用的应在申报资料同时在政务中心缴费（请企业带银联卡缴费）。 注册申请受理中发现的问题及应注意事项 （一）、注册申请表 常见问题： 1、申请表填写不完整，如 22项原批准注册内容及相关信息（批准文号、质量标准等）。 2、补充申请的内容不明确，申请理由表达不清。 3、申报事项混淆，应按审核主体上报，如试行标准转正和变更工艺应分开申报，因为试行标准审核主体是药典委员会，变更生产工艺是药品审评中心。如变更辅料和变更生产工艺可以同时申报，因为二者审核主体都是药品审评中心。 4、申请表如有附件的电子版也要一起提供（如： 个品种 如：变更企业名称和变更生产场地的品种目录作为附件也要提供电子版） 注意事项 ： 注册申请表是申请人提出药品注册申请的基本文件，同时也是药监部门对该申请进行审批的依据，是省级药品监督管理部门（以下简称省局）对药品注册申请进行形式审查的重点，其填写必须准确、规范，并符合填表说明的要求。 药品注册申请表中的注册地址应与其机构登记证明性文件（如营业执照、事业法人登记证等）中的住所一致， 药品注册申请表 中的生产地址应与 药品生产许可证 的该剂型生产地址一致。 认真审核各申请机构的名称、公章、法定代表人签字、日期。需要由非法定代表人签名的，应当由法定代表人授权的负责人签名，并提供委托签字授权书原件。申请机构加盖的公章须与其机构名称完全一致。药品注册申请表各页的数据核对码必须一致，并须与提交的电子申请表一致，加盖申请人骑缝章。 注册申请受理中发现的问题及应注意事项 （二）证明性文件 常见问题： 有些企业申报资料复印件不清楚（如：有些厂家资质材料为传真件复印，其中一些重要信息如厂家、有效期等看不清无法核对。 报新药或仿制药注册品种时原料药为进口的未提供口岸检验报告书进口注册证等合法来源证明。 注意事项 证明性文件包括：申请人资格证明文件；专利及其权属状态；特殊药品的立项批件；药包材注册证明性文件；委托试验协议；原料药、辅料的合法来源 （ 1）申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）、 药品生产许可证 及变更记录页、 药品生产质量管理规范 认证证书复印件，申请生产时应当提供样品制备车间的 药品生产质量管理规范 认证证书复印件； （ 2）申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明； （ 3）麻醉药品、精神药品和放射性药品需提供研制立项批复文件复印件； （ 4）完成临床试验后申报生产时应当提供 药物临床试验批件 复印件及临床试验用药的质量标准； （ 5）申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、 药品生产许可证 、 药品生产质量管理规范 认证证书、销售发票、供货协议等的复印件 ; （ 6）直接接触药品的包装材料和容器的 药品包装材料和容器注册证 或者 进口包装材料和容器注册证 复印件。 注意事项 （续） 辅料证明性文件 辅料来源 质量标准 检验报告 原料药证明性文件 批准证明文件及受理通知书 质量标准 检验报告 营业执照 生产许可证 销售发票或赠送证明 供货协议或合同 关注重点 致性、齐全性 证明性文件过有效期限。 生产许可证 载明范围不明确、缺少变更记录页；申报品种非许可证载明范围。关联申报的原料药撤回、退审、吊销许可证。申报生产阶段原料药仍为赠送来源，未提供原料药生产厂及申请人自检报告 申请药品与 药品生产许可证 载明的生产范围一致性 剂型一致：口服液不等于口服溶液剂，软膏剂不等于乳膏剂 药物类别一致：青霉素类、头孢类、激素类、抗肿瘤药类许可证必须单独注明 地址一致：生产地址与许可证载明地址 （三）申报资料中存在的其他问题 1、申报资料项目不全，如变更规格的临床使用情况报告或文献，缺少自检报告等。 2、药学研究资料不符合要求，没有按药品注册管理办法附件 1是提供质量标准和自检报告。 3、申报已有国家标准的药品注册品种时，需提供被仿标准。 4、 补充申请申报资料相关的问题 补充申请申报资料相关的问题 注册事项 5 ： 变更药品规格，应当符合以下要求： （ 1）所申请的规格一般应当与同品种上市规格一致。如果不一致，应当符合科学、合理、必要的原则。 （ 2）所申请的规格应当根据药品用法用量合理确定，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量。 补充申请申报资料相关的问题 注册事项 5 变更药品规格 不得改变药品原批准的用法用量或者适用人群，超出以上药品规格变更的范畴，可能需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作，变更规格应从方便临床用药、满足临床需求方面考虑，且变更的规格应为常规规格，如输液体积一般为 5000250500射液（小针）体积一般为 12510 变更的药品规格与原规格药品处方、制备工艺等方面的相似程度 补充申请申报资料相关的问题 注册事项 22 改变国内生产药品的有效期 这种变更是指药品生产工艺及生产质控方法、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件等方面情况没有发生任何变化，且稳定性试验是按照药品上市注册时批准的稳定性试验方案进行的。 有效期变更主要依据长期留样稳定性试验结果。一般需采用至少 3批生产规模产品按照产品上市注册时批准的稳定性试验方案进行考察，如果有充分的理由，也可采用中试规模产品进行稳定性试验。延长药品有效期应不超过稳定性长期留样试验已完成的时间。药品有效期最长不超过五年 。 稳定性资料审查要点 考察批次 样品批量