药物洗脱支架评价指南

药物洗脱支架评价指南 奚廷斐 中国药品生物制品检定所 北京大学前沿交叉学科研究院 医疗器械产业现状 世界药品和医疗器械消费比例为 10： 7，发达国家为 1： 1 药品和医疗器械是高利润和高附加值产品 世界医疗器械年增长在 5美国约为 5%（同期经济增长为 欧共体约为 6%（同期经济增长约为 3%） 日本约为 8%（同期经济增长约为 中国 13同期经济增长约为 9%） 国际医疗器械产值变化图51075075012001700210025000500100015002000250030001990 1995 2000 2005亿美元美国医疗器械产值国际医疗器械产值世界药品产值 8018040060060070002004006008001990 1995 2000 2007国内医疗器械产值变化图亿人民币国内医疗器械产值国内药品产值2332 1800 4500 截止到 2007年底，全国有12,601家医疗器械生产企业，其中一类生产企业3,245家，二类生产企业7,233家，三类生产企业2,123家。 截止到 2007年底，全国共有48,725个医疗器械注册证，其中境内一类产品注册证 13,407个，境内二类产品注册证 18,202个，境内三类产品注册证 6,300个，港澳台医疗器械注册证 260个，进口医疗器械注册证 10,556个。 心脑血管介入器械与材料 表 2 部分介入心脑血管器械 2003 2008年全球市场估算 （ 单位：百万美元 ） 2003 2004 2005 2006 2007 2008 04 08 年的 平均增长率 全球市场销售额 6,663 8,750 9,585 10,140 10,673 11,051 6% 冠脉 (药物 )支架 3,370 5,150 5,628 5,732 5,847 5,817 3% 1,896 2,022 2,124 2,177 2,194 2,211 2% 外周血管支架 516 593 678 760 848 932 12% 颈动脉支架 23 61 154 303 455 588 76% 远端保护器械 80 97 106 152 215 280 30% 冠心病介入治疗 图 1 中国心脏冠脉介入手术例数随时间增加情况 05 0 , 0 0 01 0 0 , 0 0 01 5 0 , 0 0 02 0 0 , 0 0 02 5 0 , 0 0 01998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008我国介入器械发展概况（冠脉支架） 97年： 04万例； 00年： 02年： 2万例 04年： 8万例； 05年： 10万例； 08年： 18万例 05年销售额： 23亿元人民币（ 3亿美元） 08年销售额： 40亿元人民币（ 上海微创、北京乐普、山东吉威、大连垠艺已上市 ,深圳先健、苏州唯科、北京安泰、北京美中双和、深圳业聚、北京易生科技、天津百畅、上海赢生、北京万瑞飞鸿、北京、珠海普林斯顿、深圳信立泰 技术革命带来了冠心病治疗的全 时代 外科搭桥 手术时代 单纯球囊 扩张时代 (1977金属裸支架时代 (1994- ) 手术要求高 费用昂贵 病人创伤大 并发症多 恢复时间长 创伤小 操作简单 并发症多 病人恢复迅速 创伤小 操作简单 并发症少 病人恢复迅速 高达 50%的血管再次狭窄率 20%30%再狭窄率 5%的再狭窄率 药物支架时代！ (2002- ) 990 000 00% ? 0%20%40%60%80%100%34567 / I C J a p a n U S 抗体涂覆支架促进内皮化 内皮化效果明显，在一定条件下有抗再狭窄效果 1： 2：行业标准：动脉支架的专用要求（ 2008） 3 ：国家食品药品监督管理局发布的“含药医疗器械产品技术审评指导原则”（征求意见稿） 4：我们多年的检测经验 （二） 结构组成 支架（带药物涂层及载体） 球囊导管（即支架的输送系统） 注册产品标准的一般要求 一、产品的详细描述： 1、产品组成：包装中的全部组件。 2、物理结构：输送系统以及支架本体的详细结构和焊点、标记点的位置等内容。建议附有产品的设计图或可表达足够信息的结构示意图。 3、参数：支架公称直径、长度、壁厚、药物含量、公称压力、额定爆破压力、配合使用的导丝、导引导管尺寸、递送系统有效长度等。 注册产品标准的一般要求 4、材料： 产品各部件的名称及制造材料的准确化学名称、金属牌号及常用名； 预期植入人体的金属材料需给出具体化学成分及显微结构。 如产品中含有涂层，还应明确涂层的预期功能。 药物应明确其通用名称（中、英文）、结构式及预期用途。 1. 支架部分的外观要求 2, 支架尺寸要求，包括支架扩张后的外径、长度等基本尺寸及误差范围。记忆合金材料的支架应给出其形变温度和形变恢复尺寸要求（注意检测方法，记忆合金材料在检测时应在模拟人体体内温度的条件下进行） 3. 金属类支架应对其耐腐蚀性能进行要求 4. 球囊类支架扩张后的径向回缩率，径向回缩率 =（充气后直径 *100% 充气后直径：球囊完全充气后支架的外部直径 最终直径：球囊放弃后支架在稳定条件时的外部直径 容性，评价 项目包括磁场对支架在力学和温度方面的影响 ; 至少 6个支架施加等同于生理载荷的持续性压力 相当于 10年 ) 特殊力学性能测试 抗压强度测试 支架疲劳测试仪 模拟人体环境，在 37生理盐水测试环境中 支架表面或药物涂层情况观测 输 送 系 统 可降解型载体 药物涂层部分 酸碱度、还原物质、重金属、紫外吸光度、蒸发残渣 1. 膜材与支架的附着强度 2. 膜材强度，包括轴向抗拉强度、破 裂强度等机械、力学性能 3. 水渗透量 4. 膜厚 1：涂层牢固度 2：涂层溶剂残留量要求 3：可降解涂层的降解实验 体内降解 方便评价潜在的分解产物以及降解过程中形成的分解产物、药物和 /其他相关化合物的机制描述。由于讲解中可能会出现原材料或加工试剂，不包括的特定组分，这些组分也应该评价。 1：药物的定性、定量要求 2：药物释放速率的要求 3：药物溶剂残留量要求 参考中国药典或国外 药典中该药物项下的检验方法，检验方法 中样品制备、样品取量如果不适用该药医 疗器械的检验时，会采用其他检验方法。 采用的新方法的应经过验证。 药物鉴别 标准规定 产品中药物的保留时间应为对照品保留时间的 100% 5%。 2药物含量（药物载量）：参考中国药 典或国外药典中该药物项下所创建的新方法要 进行验证实验，验证内容一般包线性范围，精 密度，准确度等（药物支架例外），如果采用 成熟的方法（包括国外国家的标准，国际标准 方法的），方法引进者（标准起草单位）本身 即为验证者，可不另行验证，如果操作步骤、 仪器条件、样品条件等有改动，仍按创建新方 法对待。 含药量 标准规定 支架上的药物含量应为：标示含量 允差 单位： g/ g/架长度 支架表面积 物体外释 放度检验方法，适用于具备药物缓释功能 的含药器械，必须具备一个能够反映体内 基本情况的体外释放度实验方法，以控制 含药器械的质量，保证其安全性和有效 性。 1.）仪器装置，除另有规定外，采用体外释放实验的仪器可参考以下仪器进行 器结构分为，动力柄、支架定位装置，溶出杯等，动力柄运动方向与溶出杯液面垂直 ,运动振幅 2率为 30次分，支架定位装置由直径为 1 2出杯体积为 1出杯温度范围控制在 32 。溶出杯应可以密闭，易于取样和添加溶出介质。 考以上仪器要求，采用不同的样品定位装置进行。 摇 床 将被测样品置于一定量的溶出介质中，置于具塞、密封瓶中，于 37恒温振荡空气浴或水浴中振荡，从而使样品中有效成份溶出。 溶出度仪 被测样品固定在支架杆上，将一定体积的溶出介质置于容器中，一同放入37 的恒温水浴中，使轴连同样品一起在溶出介质中作垂直往复的相对运动。 依据美国药典：振幅为 2 率为 30次 /分，从而使样品有效成份溶出。 2) 溶出介质，按标准规定的介质进行。一 般以新鲜纯水为宜，或根据药物植入部位，溶 解特性等设计释放介质，易溶药物采用磷酸盐 缓冲液（ 难溶药 物可加入少量表面活性剂（十二烷基磺酸 钠），必要时加入 叠氮钠为防腐剂， 溶出介质的体积应不得少于该药物饱和溶液体 积的 3倍量。 3) 体外释放度试验时间点的确定 : 按照具有统计意义的累计释放百分率时间的释药曲线图选定 5个时间点进行考察，所有时间点的选择应包括：药物释放的初始阶段（ ,中间阶段和最后阶段，初始阶段和中间阶段表现出药物释放的活跃期，包括至少 3个取样点，最后阶段表现药物释放的稳定期，至少包括 2个取样点，选定取样点，设计测试程序后进入测试阶段。 体外释放率 1. 释放介质 4%1） 2. 溶出度仪 振幅为 2 率为 30次 /37 体外释放率 3. 将支架用专用扩张器扩张到额定压力后，将其置于溶出度仪的支架杆上。连同一定体积的释放介质置于容器中，一同放入 37 的恒温水浴中。 使支架在释放介质中作垂直往复的相对运动。 体外释放率 4. 取样 采用残余药量洗脱方法，每个时间点取 3支支架进行测试，设定时间点为 1d、 3d、 7d、 14d、 28d。 体外释放率 5. 样品处理 将取下的支架用滤纸小心蘸干表面水分，置于 容器中，准确加入 适量的有机溶剂 ， 超声 30 用 测 。 同时用对照品配制 标准系列溶液 ， 采用 行检测 。 色谱条件（ 色谱柱：规格、型号、（品牌） 250 5m 检测波长 流动相：（如有缓冲盐，请详细写明溶液制备 方法） 流速： 1 mL/ 1.2 mL/ 柱温 进样量： 20L 系统适用性 精密度：连续进 5针一定浓度的对照品溶液， 其峰面积 2%。 分离度（ R）：应 理论塔板数（ N） 拖尾因子（对称因子）： 外释放率 雷帕霉素 主峰 异构峰 体外释放率 6. 计算： 外标法 y = g/体外释放率 支架的药物释放量 (g)原始含药量残留药量 体外释放率（ %）药物释放量 /原始含药量 *100% 体外释放率 体外释放曲线 随着含药器械的不断创新，新的质控方法正在研究之中，带有可降解载体、物理嵌入、靶向药物的器械的质控方法，还需要不断的研究和完善。 工艺稳定性与均一性试验 取同批 6只样品，取溶出介质进行平行测 试，以考察药物释放的均一性。释放结果可采 用一级方程或 合时以相关 系数最大和均方误差最小的为拟合结果最好。 工艺稳定性与均一性试验 结果判定 6支样品，初、复试释放率的算术平均值均应在标准规定的释放率限度之内。 初试：如果 2支样品不符合规定，且只有 1支样品在规 定释放量范围 10%20%之内的可以复试（另 1支在 10%以内）。 复试：取 6支样品，复试结果中样品低于释放量范围 10%的样品不得超过 1支。 药物体内释放试验 参照中华人民共和国药典二部附录，参考药物缓释、控释和迟释制剂指导原则进行。药物支架采用猪作动物试验，检测 1、 2、 4、 8、 12周药物释放量。 体内 定义 体内 的是由制剂产生的生 物学性质或由生物学性质衍生的参数（如 ,与同一制剂的物理化学性质（如 体外释放行为）之间，建立了合理的定量关系。 体内 意义 缓控释制剂要求进行体内外相关性的试验，它应反映整个体外释放曲线与血药浓度 只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。 稳定性试验 目的 考察原料药或药物制剂在 温度、湿度、光线 的影响下随时间变化的规律，为生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 6. 稳定性试验 影响因素试验 加速试验（ 6个月） 长期试验 稳定性试验 考察指标 药物鉴别 含药量 体外释放率（缓释含药器械） 1：细胞毒性试验 2：致敏试验 3：皮内反应试验 4：热原试验 5：全身毒性试验 6：全身亚慢毒性试验 7：溶血试验 8：补体激活试验 9：肌肉植入试验 10：血管植入试验 11：体内致血栓试验 12：遗传毒性试验 注：使用浸提液，应用极性和非极性溶剂浸提 注册产品标准的一般要求 合理的周期检验及逐批检验规则； 包装标识、说明书的要求； 产品灭菌方式； 包装材料； 储运条件； 产品货架有效期限； 详细的标准编制说明。 物模型 至少评价 25个支架 ,最少观察 6个月 而减少动物与粪便的接触（应该规定清洁的频率） 清纤维蛋白原、进行一般检查 请注意，跛行或溃疡应该记录在动物记录中。因健康状况变化而实施的治疗计划应该考虑到实验偏离，并需要像 而减少处理应激（如 体病变的培养以及器械区域的培养将有用。如果只能以物理分割器械所在区域的方法到达该区域，那么左心室血培养就可用于评估心脏组织种的感染。 黄色葡萄球菌感染表明动物来源的感染：表皮葡萄球菌感染表明人类来源的感染 用聚烯吡酮磺洗消液之后使用酒精优于仅使用洗必泰。不要浸入相同的湿纱布容器。（洗必泰洗消液偶尔会受到此方法的污染） 用镇静、麻醉以及终止过程，从而可以减少血栓，清洁地收集血液和尿液。 录手术中由于引入混杂组织中的污染物或微生物而影响研究的任何器械操作。 该明确说明保存条件和组织固定方法。 4155、 号令 完成产品注册检验和动物试验 医院道德委员会批准 知情同意书 临床试验方案 (1) (2)2个月 , 追溯随访期 48个月 (颈动脉 号令支架追溯随访期 24个月 ) 临床试验合同（包括伦理委员会意见） 在具有相关药物临床研究基地进行试验 出具临床试验报告