[硕士论文精品]茶多酚对麻醉大鼠血流动力学的影响

茶多酚对麻醉大鼠血流动力学的影响硕士研究生指导教师专业名称汪华君李淑媛教授药理学搐要目的茶多酚TEAPOLYPHENOLS，TP是扶天然攘物茶叶中分离提纯出来豹多酚类化合物的复合体，大量的研究表明TP具有消除自由基、抗氧化等生物活性，在抑菌、抗病毒、防瘸抗癌、防治心血管疾瘸等方厩具有良好功效。本研究室在前期的研究中发现TP静脉给药对脑缺血有保护季乍霜，本文旨在疆究TP在多方面心血管系统乍雳的同时对血流动力学的影响，为TP的进一步深入研究与开发提供实验依据。方法40只大鼠随机分成4缎NS组TP25MGKG，TP50MGKG和TPL00MGKG缀，蠲臻熬大鼠在体心脏法测定敷滤动力学参数，采用从袁颈总动脉馓左心室插管，测定左心室内压力LVSP，LVEDP，DPDT，右股动脉摘管测定血愿BP、心率HR，分离左颈总动脉套上电磁流量探头测定左颈总动脉的血流量代表心输出爨CO，连接相应的学联测定I导ECG，观察不同剂量的TP静赫绘药时大鬣各琰盘流动力学参数的影响。所有结果均以；S表示，采用SPSSLO0统计软件对用药前后各参数进行配对T检验。结莱1对BP和HR的影响不同剂量的TP对BP的作用是剂量依赖性。与给药前比较，NS对照组BP和HR无明照变化；TP25衲G，KG组BP和HR也无明显影响；TP50MG，KG和TPL00MGKG组均于给药后约LMING|超血压下降PO05；TPLOOMG，KG缝DP，DT。；持续下降越过60MIN，最大降幅达1480PO05。4。对CO的影响与给药前比较，NS对照组CO无明显变化TP25MGKG能够增加CO，最高达1073P005；TPL00MGKGALSOSIGNIFICANTLYDECREASED士DPDTMAX尸0054EFFECTSOFTPONC0OFANESTHETIZEDRATBEFOREANDAFTERADMINISTRATION，NSGROUPHADNOOBVIOUSLYCHANGE；TP25MGKGSIGNIFICANTLYINCFEASEDCOP98，实验时用生理盐水配成所需浓度；肝素，北京类博生物技术责侄有隈公司，援号200珀513氨基甲酸乙酯乌拉坦，中国医药集团上海化学试剂公司产品。3仪器BL一4LE生物极麓实验系统戒毒器泰疆丰墨技有袋公霞，徽型电子诗算机带WINDOWS98操作系统，YH一4B型生理雁力传感器北京航天医学工程研究所，MFV一2100电磁流最计日本NIHONKOHDEN公司，直径LM的电磁流量探头翻本NIHONKOHDEN公司，聚乙烯管。实验方法1动物分组及给药SD健康6大鼠40只，体重2503009，随机分为4组等容量NS组，TP25MGKG，TP50MGKG和TPLOOMGKG组，每组LO只。以O。2ML1009体熏等容量股静脉给药，在2MIN内壤速注射。2实验方法21SD大鼠，称熏，用25乌拉坦O4M11009体重腹腔注射瘫释，仰位固定，自主呼吸，浍颈部正中线切开皮获，分离两铡颈总动脉。22参照文献方法，经右颈总动脉做左心意插管，捅入与压力传感器相连并且管内充满O4肝素生理盐水的心导管，导管依次经过右颈憩动脉一无名动脉一主动躲弓一手主动脓一主动脉瓣一左心察，当显示屏上血压波形的波幅突然增大，且舒张末期的压力接近于0时，说明导管已通过主动脉瓣进入左心室腔内见FIG2，心导管通过YH一4B型生理压力传感器连于BL一4LO生物机能实验系统2通道，测定左心室收缩压LVSP，左心室舒张宋期歪埘EDP，同时4透遂显示2逶道左心室蠹压微分，即左心室压力的最大变化速率士DPDT。见FIG2。23沿股动脉走淘切开大鼠右霜肢内侧皮肤，分离右股动脉，插入与压力传感器相连并最管内充满O。4肝素生理盐东的动脉插管，搔管遴过YH一4B型生理压力传感器连于BL一4LO生物机能实验系统，显示屏3逶道遮泵出疯压BP，心率珏R。2。4将心电图寻联线的红，黑，白三个针形电极分别插入大鼠的右前肢，右后胺，左后肢的皮下，显示群1通道记录II导联心电图IIECG。以上指标通过BL一4】0生物机能实验系统同步记录于电艟处理系统。25将左颈总动脉套上电磁流量计探头，逑于MFV一2LOO型电磁流爨计，测定左颈总动脉的斑流最代袭心输出量CO。术后稳定30MIN，股静脉给药。记录给药前和给药后1，3，5，10，L5，30，60MIN时的各项指标。逊八鲣VF7墨T心帛265次胁芷臻盼40MN攀L一收缩艇1159MMHG蠹簸分。237MI；100D。M好张联640MMHG毒平钰蕊7350MMH垡咎T辇L螽大瘫38750。OW最小值2，98平均值0倒FIG21WAVEOFBP2WAVEOFLVSP3WAVEOF土DPDTMAX3统计学分毒厅所有结果以；占表示，采用SPSSLOO统计软件对用药前后各参数进行配对T梭验。缀栗1对转P和HR豹彩响。不同裁量的TP难BP的作用效采不圊，成粼量菝赖性。与绘莼翦比较，NS对照组BP和HR无明显变化；TP25试GKG组BP和HR也无明龆影响；TP50MG堰G帮TPLOOMGKG组均于绘药质约LMIN弓起盘压下降P005；TPL00MGKG组DP，DTMA。持续下降超过60MIN，鼗大降福达1480PO05，见TAB7，FIG9。15TAB7INFLUENCEOFTPONLEFTVENTRICULARENDDIASTOIICPRESSURELVEDPINANETHETICRATS；士S，N9乙VED联嫂鸪GUPNSTP25M鲫锯TP50M鲫GTPLOOM眺GO254士0993、59士O67350士0792531201273O。47420士O931699318土O869。14265士L斟4743263士。7L398圭O951086328士O74一6293，07土2721345255O63396士0951031354O651142_811491107TLME102|38士0853648O28356土O99171236士14L一672152，53士1，12349圭O27F。27937L土O，886。2，37士130632MINL30246士052360士O520283784571231】2187060281110391士O6489133蚴70314209士1130_1739_一_L_N_。_一_。_。_。一尸O。05、十4|PO01VSITSELFFIG91NFLUENCE。FTPONLEFTVENTTICULAFENDDIASTONCPFESSUFELVEDPINA“E5HETI。RATS；圭S，N9PO05，4PO01VSITSEIF毒对CO豹影响与给药翦比较，NS对照缀C0无明显变化；TP25MGKG能够增加C0，最高达1073JPO01；而TP50MGKG则降低CO，最大降幅达855POOS；TPLOOMG，KG能够显著降低C0，最大降幅达2421户O01，16见TAB_8，F唔LO。1AB8HLFLUENCEOFTPONCARDIACO娃TP钍TCOLNANESTHELICRATS；圭S，N9COML，MINGROUPNSTP25MG豫哟TP50M眺GTPLOOM幽惭一一一一一一“。一O2，7砌593。17蝴蹦3860673。47O70L2856348主O9P7趵353蜘57855263圭O60”24213282土O5635LO89”1073377士O87233301士06313265273舳。59338土068662380士084155302士0631326M”102，72出。64，318士O72381083L，303。7土O701153MM152鑫9士O7。325圭O87252407主O835443，17圭O79_86S30292O80334O87536408土O74569334士105_37560285士O91328士O9L347356如53777323O74巧92_一_。_一_。_。I_。_一。_。_。_。P0。05十POO1V5ITSELFFLGLOINFLUENCEOFTPONCARDIACOUTPUTC0INANESTHETICRATSX土S，”9十PO05、PO01VSITSELF5。瓣心电图的影响对TP50MGKG和TPLOOMGLG缎大鼠的LI导ECG观察表明，给药瑶有短暂的T波改变，最分别于5MIN稔LOMIN恢复正常。强FIG，LL。17TP5OMGKGGROUPTIME0TPLOOTIME1MINFIG1】LEADSIIECGOFTP183MIN讨论1血流动力学方法和指标的测定动脉撬管测定矗压和左心窒篮接插管测定心窒腔压力变化，楚反映血压郓心功裁变化急牲动物实验砑究中常用的方法，该方法经典、糇确、可靠，但精有剑性。评价血流动力学的常用指标有动脉血压BP、心率HR、左心室收缩压LVSP、左心室舒张末期压LVEDP、发心摩压力的最大变化速率士DP，DT。、心输出量CO等。实验搡作的关键部分是左心举插管，操作难度较大。本实验中采用基制约直径约LMM的抗凝的聚乙烯管制成的心母管，经右颈总动脉插管送入左心窒，成功率较高。理论上，经左颈惑动躲捶管也能够进入左心窒，毽从解割结构上来纛，从主动脉弓到升主动脉处，血管弯度大，导管不易进入升主动脉，难度非常大，与本方法相比成功率较低。2TP对BP的影响影响赢压主要的因素是心输出量和外周阻力，而心输出燕又受心率、每搏薰、心肌收缩性能和血容量等因素影响。与给药前比较，TP25MG，KG静脉给药对麻醉大鼠SAP、DAP无明显影响，TP50MG段G和TPLOOMGKG给莓后SAP、DAP均下海，愿曼TPLOOMG，LG组SAP、DAP下降的程度明显予TP50MG，如缝，提示TPSOMG厂KG和TPLOOMG隍G黪躲给药对麻酞大鼠有荆量依赖性的降压作用。实验中发观TP50MG像G和TPLOOMGKG降低DAP比SAP蹩为明显，有文献报道1、P熊够通过络合ACE的金属辅基镑离子，从而抑制ACE的滔性而达到降压目的”，还可以通过促进内皮依赖性阑子的形成，松弛血管平滑鼷舔发挥撬寄血压的作怒”1。本实验提示TP可能鼢张盘管，簿低步周疆力的作用更为明黧。3TP对R的影卿与给药前比较，TP25MGKG静脉给药对麻醉大鼠HR无明显影虮弼TP50MGKG和TPLOOMGKG均可使心率明显减慢见TAB3，FIG5。在整体情况下，血压下降的同时应反射性引起HR加快，两本实验结粱显示HR减慢，提示TP50MGKG和TPL00MG，KG对心脏可能商抑制作用，而且这静捧镶作蠲也参与了酶_匮。4TP对LVSP和士DP，DT。的影翻发心室压力最大变化速率圭，DT。奁定程度上反映心室劈张力的最大变化速率，其中十DPDT。为心室收缩时室内压最大上升速率，是评价心肌收缩性能最常用的指标，一般认为其变化与心率、前后负蒋呈正楣关，当心率、翦后受荷不变或降低时，DPDT。上升或不变，表示心肌收缩力增强。一DPDT。指心室舒张时室内压最大下降速率，反映心肌舒张功能豹重簧糖标，如动泳压不变或降低，则一DP，DT。增加表示左室舒张功能的改善。本实验结果显示与给药前比较，TP25MG，KG羚嫁绘势能够明显增加麻醉大鼠LVSP的同时，DPDT。也相应的增加，提示TP25MGKG能增强心胍收缩力，显示出一定的正一陡肌力作用。TP50MG，KG和TPLOOMGKG在LVSP下降的同时，DPDTMAX电相应的降低见FIG7，FIG8，而薹TPLOOMG，KG豹变化明髓于TP50MGKG，提示TP50MG依G和TPLOOMGKG对心脏有剂嶷依赖性的抑制作用，与BP、HR的变化一致。本实验中TP25MG依G静脉绘药对麻醉大鼠心功能要示蠢一定的正性腿力作用，磁TP50MGKG和TPLOOMG鹰G对心功能有麴剖作用，显示出负性肌力作用。TP是一种天然的抗氧化剂，其抗心脑血L管瘸的药效与抗氧化性密切螺关，TP结构中有多个酚羟基能够提供质予藤使自由基灭活，具有抗氧化作埔，TP强大的自由基清除活性构成了它多种药理作用的基础。它利用自身的氧化，从而保护体内易氧化物不被氧化，使细胞活动正常进行，假随着使用剂量的增加，下P的生物举活性可由抗氧化作用为主转交为助裁化作嗣为主，静脉注射不同裁量豹TP可以对心功能具有不隧瓣影响，窿浓度时彳P的助氧化作嗣增强，遴两损害心肌细臌的膜稳结构和代谢等，其清除自由基的能力逐渐减弱，助氧化作用反而加强“”1。本蜜验结果表明TP在小翔量时TP25MG艨G其有正性腮力炸雳，可能与抗氧化作用有关，随着浓度的增加可能由抗氧化作用转变为助氧化作朋，损害心飘细胞的膜榻结构和代谢等，出现负性舰力作粥。有文献报道，TP可能通过必奋A受体，A受体与CA2偶联，CA”通道开放，从而CA2内流增加，发挥孤性肌力作用“。本实验中TP25MGKG低裁量组静熬给药对麻醉大鼠有正性飘力作用，是吞与其兴套旺受体有关，有待进一步研究。5。下P对LVEDP的影响与绘药蘑魄较，TP25MG缓G、麻醉大鼠LVEDP均无明娩影响，心盎量甜能炙明显影响。6。TP对CO的影响量P50MGKG都TPLOOMG，KG静脉给药对提示TP备剂擞静脉给药对麻醉大鼠回与给药前吃较，TP25MGKG静脉给药能明显增加麻酹大鼠的CO，这可能是TP25MGKG增强心肌牧缩力的结果，且与LVSP粒DP，DTMAX的变纯楣敬。TP瘸予黄蘩类衍生物，天然豹黄酮类化合物在一定豹荆量范困内有增强心瓤|殳缩力，扩张照脉、改善心肌斑液循环瓣作用”“。蕊TP50MGKG和TPL00MGKG能明显的抑制心脏丽使CO晦低，见T曲8，FIG10，也与BP、HR、LVSP和DP，DTMAX的变化一致。7对TP50MG，KG和TPL00MGKG组太鼠的II导ECG观察表明，给药羼有短暂的T波改变见FIG11，且分别于5MIN和10MIN后恢复正常，可能与BP的下簿有关，有德进一步的研究。TP是释资添丰富、戎本低廉的天然药物，有蔷十分广溪的开发蓠景，但蟊前仍处于实验室研究输段，关予TP的血流动力学磷究国内文献尚未见报遒，本文探讨了TP的多个血流动力学参数，将为茶多酚的进一步开发研究提吐实验依据。结论1TP25MGKG静脉给药对麻醉大鼠动脉血压无明显影响，而TP50MGKG和1_P100MGKG可以明显降低盘压，且存在量效关系，这种降压作用主要是TP对心脏和血管共同作用的结果。2TP25MGKG静脉给药可以提高麻酪大鼠的LVSP，士DPDT。，CO，具鸯正性腻力作潮，两TP50MGKG和TP100MG；G可瞬鼹酶低HR，LVSP，士DP，DTMA。，CO，具有负性肌力作用，TP对麻醉大鼠心功能的影晌逛存在明援貔鐾效关系。3TP50MGKG和TPL00MG，地组大鼠的II导EEG有短暂的T波改变，可能与BP的下降有关，有待进一步的研究。4TP的血流动力学研究国内文献尚未见报道，本文探讨了TP对麻醉大鼠血流确力学的影响，英结果将为繁多酚的进一步开发磷究提供实验依攥。参考文献1褚敏，梁魁平，朱彩莲茶多酚、鞣酸抗细诸生K、粘附能力的研究【J实J_J】腑医学杂，占，2001，1521271282TYANGGY，LIAOJ，KIMK，E8Z。INHRBITLONOFGROW协ANDINDUCTLONOFAPOPTOSISIBHUMANCANCERCEIL1NESBYTEAP01YPHEN01【J】CARCJNOGENESIS，1998，196L13夏燕萍，俞茂华茶多酚抑制人甲状腺乳头状癌细胞生氏J中华内分泌代谢杂志，2005，2143663684，CHANMM，FONGD，SOPRANOKJ，ETA1曲BITIONOFGWTHANDSENSLTZATIONTOCISPLATIN“MEDIATEDKILLINGOFOVARIANCANCERCELISBYPOLYPHENOIICCHEMOPREVENTIVEAGENTSJCELLPHYSIOL，2003，19463705张仲萤，耿宝琴，雍定辫茶多翳对阿摊素心脏毒憔的保护作翔及其机制瓣研究【JJ中国药学杂志，1998，3374054096邵翔，杨浩，俞国华茶提取物在心血管疾病中的应用【J】现代中两医结合杂志，2005，1414191719197徐毅云，卞鲡濂，轹修主编药理实验方法学【M】，第3舨北京人沁趸生出舨社，2002986W10418林宏茶多酚对心血管系统的药理作用J】天津药学，1999，LL21L9朱自明，赵振东，茶叶提取镑萘多辩防治动脉粥样硬纯雏研究进展【J牦徕鍪苯，1996，1194164L810沈生荣，杨贤强，赵保路婶茶多酚体外助氧化作用的自由基机理【J】茶叶科学，1992，12214011彭幸平，囱普茶多酚对家兔左心功能的影响【琅中国疗养医学，1998，7143。4412陶厚权，赵振东茶多酚对蟾蜍心脏的收缩作用【U皖南医学院报，1995，14146L3，鏊华迸，惫蛄，辛蕊婊，荼多酚对鼠的强心与抗疲劳侮耀【J】中华航空医学杂志199454218221综述抗高血压药物研究进展汪华君综述牵淑媛审校高血压是疑常见的心瓶管疾病之，严重威胁羞人类的健康，又是冠心痛、脑卒中、心肾功能衰竭的主要病因，而且与糖脂代谢紊乱有密切关系。虽然高血压的致病凶子及其发病机制尚未十分清楚，但已知体内许多系统与直压的调节有密切关系，包话中枢审经系统、肾上膝索隧享率经、肾索一血管紧张索醛固酮系统RAAS、M管舒张肽一激肽前列腺素系统、血管内皮松弛因子一收缩因子系统等等。由于机体内参与血压调节的系统或绠织广泛，因此作1幂于一匕述系统的抗高矗压药物秘类报多。随着对高血压发病机话研究的不断深入，生物技术的发展，在高血压瘸因学、病理生理学和治疗学等方面都取得了令人瞩目的成就，在合理使用传统的几大类抗高斑压药物的基础上，研究人员针对务个血压调节系统或环节开发的新蘩抗高血压药，试用于临床或处在积极的临床翦研究，取得了一定成效。新药的开发研究使得降压药物朝着高效、长效、高度心血管选择性、多器官保护作用、能纠正高血压所并发的各种代谢紊魏，以及低酗乍月方自发展，大大改善了离盘压患者的远期颈后。本文就目前抗高血压新药研究及应用进展进行综述。1ACE2肾素一直簿紧张素RAS对正常的心血管系统发育，电解质体液平衡，血压调节，以及病理状态下心血管系统结构与功能重塑中起重要作用“1。血管紧张素转化酶ACE是肾索血管紧张豢系统的一重要调节酶。2000年，人ACE的同类物疯管紧张素转化酶2ACE2首先从人心力衰竭互补瓣氧孩糖核酸CDNA文瘁”3和入潦巴癯CDNA文库”1中克隆出来，困其对肾素一血管紧张素系统的作用，成为心血管研究新的一个方向。与ACE相比。ACE2的分布较局限，襁人体，ACE2主要分布于心脏、肾脏、睾丸”一”、内皮细胞，立篱平滑臃中分布较少。猩警脏，ACE2分布于近端弩小管上皮细胞，最近发现ACE2也分布于胃肠道、脑和脯“1，ACE2作为种单羧基肽酶，不能被ACEI抑制，在体外研究发现，ACE2催化血管紧张素II的效率是催化血管紧张素I的400储”1，表明ACB2的主要作用是使血管紧张素II转亿为ANGL一7。作为心燕鹾保护肽的ANGL一7有血管扩张作用，抗生长，抗增殖秘健进凋亡的乍翅”一“。在对岛发性高血压大鼠SR豹研变中发瑷，其褥脏AEE2东平吃疆常照压的WISTARKYOTOWKY大鼠低”1，并虽鸾人证实SHR肾脏ACE2翔RNA表达低于WKY”1，提示ACE2的降低与商血压病有关。YAGIL等1通过基因克隆转染的方法研究ACE2与高血压的关系发现ACE2MRNA积蛋白表达水平在以色列高血压抵抗大鼠S8NY比以色列高血压易感大鼠SBHY高2040，当给与赫负荷后，在正常血压SBNY，ACE2水平没有变化，傻在高盘压的SBY明显降低。他们认为1AEE2通道负平衡ACE豹活性调节血管张力。在SBHY，AEE2表达的减少，ANG卜7这种血管舒张肽减少，就尊致血管紧张索LI起主要作用使盘管强力溪藤，在赫负荷时矗舔升高。2在SBNY，增高的ACE2的表达傻ANGL一7增加，使血管紧张索】I水乎降低，这样就防止了盐负荷对盘压的增高，产生了维持正常血压的血管保护L乍用。因此认为ACE2抑制可能有利予防治低妞藤，ACE2增强将有利予防治高血压L”3。有研究发现可能有多肽物质调节ACE2基因敲除小鼠的赢压，从两接抗ANGII的升压作用，在ACE2鏊函敲除小鬣中，AEE2的底物如去糟氨酸缓激获、APELINL3和鬻片样物质等水平明显增高，也有酶瓤压豹作用1。然丽，最近基因敲除小鼠的磷究发现，ACE2基因敲除并没蠢改变血压”1，可戆憩一方霭缺失ACE2基因可发震成嵩矗压，另一方瓣，长期缺失ACE2基圾出于影蛹了心脏收缩功能从丽又使舰压下降1。HUANG等磺究发现给清醒的大鼠静脉注射ACE2抑制剂DX512观察到降压效廒，表明ACE2抑制剂可能有抗高瘟骶作用“”。翔静，ACE2对斑压的精确调节述不十分清楚，但是它参与了ANGI、ANGL等多晕牵瓶管活性肽的代谢，将为统治心血管疾病开发新的心血管药物提供蔽的思路和方囱。ACE2霹以作为一个新蛉药物作用靶点，姆来从蛋自水平甚至繁因水平调控ACE2可熊成为一稚新豹治疗心舰管疾病的方法，同时，针对RAS的缺蹈绒过渡作用，可以台理的配伍一些药物来弥牵基因的缺陷，从而使治疗更加直接、有效。2，肾上豫素能受体激动剂B。受体与8，量。受俸同属于G蛋白偶联受体，在心瓤管系统，8。受体通过几茶酚胺刺激，介导心脏的正性肌力作用、F性变力、JF性变时效应。考磅究表明，心驻、盛管均有，受体功能睦表达，介导心腿受性变力效应及斑管平滑胍舒张作翔”5。在离体的颞动脉组织，选铎性8。受钵激渤剂8RL一37344弓L起盎管籍张效应而且不被0，0Z受体受体阻滞剂普萘洛尔阻断，在同样的组织上，有研究证实了在普萘洛尔存在的情况下，两种选择性0，受体激动剂BRL一37344和ZD一2079介导血管舒张作用“，虽然B。受体兴奋介导血管舒张在离体组织得到证实，但是由于活体动物实验模型更能较真实的反应生物学效应，在清醒的狗、鼠、猴的0。受体对心血管效应研究中表明，选择性B；受体激动剂CL一316243、BRL一37344均可使狗的平均动脉压和外周阻力下降，而对灵长类动物则无此作用，表明选择性0。受体激动剂具有种属依赖性，可能的解释是目前缺乏灵长类D。受体激动剂”“。另一项研究表明BRL一37344对清醒的狗可引起周围血管舒张主要对皮肤和脂肪组织。DONCKIER”等对正常和高血压狗的研究表明，选择性B。受体激动剂SR一58611可引起剂量依赖性的平均动脉压下降，且对高血压狗的降压效果更明显。在B，0。受体基因敲除的小鼠的研究表明，其基本的心血管生理功能没有发生变化，但是对选择性B。受体激动剂CL一316243引起的低血压反应明显增加，可能是B。受体上调引起，由于双重0，B。受体缺乏，B。受体密度和信号代偿性的增加”。目前，B；受体介导的血管舒张被广泛接受，为抗高血压药物的研究提供了新的亮点。但有研究表明0，受体兴奋时可偶联G。蛋白，激活一氧化氮NO途径，继而激活可溶的鸟苷酸环化酶，增加细胞内CGMP浓度，介导负性肌力反应，特别在心衰时，0，受体表达增加，可使心功能进一步恶化”2，因而限制了目前B。受体激动剂的应用。但是目前B。受体介导的血管舒张被广泛接受，为抗高血压药物的研究提供了新的亮点。3牛磺酸牛磺酸是一种含硫的0一氨基酸，在心脏含量较为丰富，约占心脏全部游离氨基酸的一半以上，如果体内缺乏牛磺酸，可导致多种疾病的发生在心血管功能异常状态下，补充牛磺酸可改变疾病的发生、发展，起到预防和治疗疾病的作用。牛磺酸对正常人体心脏显示轻微的负性肌力作用，能增加心肌收缩期钙离子的利用，预防钙超载引起的心肌损伤，并能显著改善瓣膜性缺血性心肌病的血流动力学。细胞钙代I身紊乱、细胞内钙超载与膜脂质过氧化损伤关系密切，是高血压发病的机制之一。血管平滑肌细胞VSMC异常增殖、动脉M管壁肥厚能促进高血压的形成与发展。溶血磷脂酸LPA能促使培养的大鼠VSMC增殖和膜脂质过氧化，并呈现剂量依赖性。VSMC增殖与细胞内信号传导丝裂素活化蛋白激酶MAPK途径有关。牛磺酸可有效地拮抗LPA诱导的VSMC增殖、MAPK激活和膜脂质过氧化损伤，发挥心血管细胞保护效应”，延缓简血压的形成与发展。在肾性高血压大鼠，牛磺酸可使大鼠循环及心肌局瓤驽素一血管紧张素一醛圈酮系统RAAS活性降低，抑制，B肌缨胞肥大及胶原增生，有效防治左摩肥厚“11。提示牛磺酸可能通过调节体内的血管舒缩物质水平，并且在这些物质的某魈作用环节上起到有效的作用而降低血压。AB曲毡W”等蕊察了牛磺酸对大鼠主动脉反应性|勺影响，结柒证实牛磺酸能非特异性地降低血管的收缩，并认为此作用部分由血管内皮来调节的。在原发性高血压EH患蠢、大鼠腹主动脉狭窄和高盐摄入引起豹高血压模型上，观察到薯服牛磺羧4餍后均明显酶低平均动脉压积渡缩压，422的患者血压恢复正常，并能抑制EH患者和高血压大鼠血浆内皮素ET和血管紧张索II水平的升高，增加高缸压大鼠血浆降钙素基因相关胩CGRP和主动脉缀织中的牛磺酸含量，此续果表明牛磺酸在降压乍用同时传缩盘管物质的降低和舒斑管物质的增加，为牛磺酸抗高盘艉用药提供依据”李氏”等研究表明，牛磺酸对自发性高威压大鼠有降压作用弗有抗脂质过氧化作月。李氏等“”复割大惑阉凝缺氯4周摸篓，采羽透射电镜、放射免疫和生化技术，发现牛磺酸可抑制缺瓴大鼠内皮索1ET一1和血管紧张素转换酶ACE分泌，增加一氧化氮NO和超氧化物歧化酶SOD水平，降低肺动脓压力；透射电镳双察，牛磺酸能减轻缺辍大鼠的心脯组织损伤。表明牛磺酸通过减轻缺飘掰致的细胞损伤，调节斑管舒缩物质的平衡，对缺氧性肺高压有一定的防治作用。另外，牛磺酸对离_I衄压造成的靶器官脂质过氧化损伤也有一定的保护乍用”“，予文杰等瞳”探讨了牛磺羧对高盘压胰岛素抵抗控患者巍歪和胰岛素敏感指数的影响，发现牛磺酸治疗4周后，高血压组和高血压伴胰岛素抵抗组的收缩滕和舒张压均照著降低PO01，高血压伴胰岛索抵_捩缝空黢胰岛素水平、空羧胰岛素空腹血糖比值显著降低PO05，胰岛素敏感指数提高尸O。01，C肽降低，C黻胰岛素比值升高，提示高血压患者中有部分患者发生了胰岛素抵抗性牛磺酸治疗可以有效降低血压、改蒋胰岛素抵抗性。牛醭酸对心血管系统具有广泛的生理和药理作翻，侄霾前研究较多的仍是实验研究，临床应用尚不广泛，由于牛磺酸是体内捱常的氨慕酸，其毒性小，价格低，应加强其临床应用的研究，给心血管疾病的药物开发渗疗开辟叛的前景。4肾素抑制剂27肾索是一种蛋白水解酶，由340个氨基酸组成，在体内的作用是促进血管紧张素原转化为血管紧张索I，抑制瞥素活性可通过阻断RAS的起始环节恧达到降压娶的。以蘸多是通过模拟盘管紧张素原的片断或借鉴天冬酰蛋白酶抑制剂的结构特点，合成了许多肽类肾素抑制剂，但其生物剥壤度低，日服无效，蟾应的不良反应也较多，应蠲受限裁，如依郡克林ENALKIREN是一种二肽化合物，是第一个进行抗高衄压II期临床研究的肾素摔制荆，日雒无效。箍床研究发现”3，在限钠的健康志愿嚣身上，静注该药后，血浆悸素活力PRA和ANGII水平下降，且呈剂爨依赖性，但血浆总肾素水平呈剂量依赖性上升，似乎提示依那克林抑制血浆肾素活力两与盘浆总瞥素水平无关。在原发性裹血压患者身静注不同劐量的ENALKIREN，也发现PRA被显著抑制，与健康志愿者身上的试验相似，只有裁量超过OLMGKG。时，才可弓起血疆下降，且在降压的闻时不传商反射性心动过速。另一个肽类肾素抑制剂雷米克林RE【LIKIREN。，动物实验表明本品静脉应用1MGKG或日服后10MGKG可使动脉压明最下降，L临床研究表明本品口服质血浆肾素活性和血管紧张素II含薰下降，作用可维持24H。REMIKIREN不同于早期的肽类肾紊抑制剂，口服、静注均有效，然面口服生物利用度不赢。最近开发的非肽类弩素抑制翔，如A一74273”“，C1992”等，动物试验中显示出显著的降压作用，它们的降臌作用与对PRA的蓊1铺相平行，盈克服了肽类驽素抑青L剂口报无效或生物利用度低、消除快等缺点，这一类肾索抑制剂有薰成为治疗高血压的理想药物。5中性内肽酶一血管紧张索转化酶NEPACE双鲎抑制到心房钠腺肽ANP是由心房肌细胞合成和释放的一类多肽，具有利钠、和漾、舒张平滑飘、降低，心输赉量、降低蛊压的作嗣，也可搀制弩素醵固酮的产生。”3。ANP主要通过定位于肾小管涮疆缘的中性内肽酶NEP作用而降解。有研究表明，在RAS系统中，通过抑制ACE来达到降压时，但是机体可代偿性的使ANP的产生减少。抑制NEP活性可抑制使用ACEI引起的循环ANP水平的代偿性降低，NEPI和ACEI联合应用，可协同降压。目翦已开发的NEPACE双重攘刮封有EGS30440、B弑S186716等。动物试验表明，CGS30440是口服有效的潜在的长效降压剂，降低平均动脉压呈量效关系，清醒自发性高血压大鼠SLR目服30MGCGS30440，血魇下降最大可达40MMHG，ACE和NEP的活力被抑制，分别达60和90以上，并可改善SHR大鼠的左室肥厚”“。BMSL86716是一个进入临床试验的NEPACE双重抑制剂“，实验中也显示出其抑制ACE和NEP的作用。奥马帕曲拉OMAPATILAT是最叛开发出的血管肽酶揶割剂，为单分予物质，能商效、高选择性地同时抑制NEP和ACE。在动物实验中，TRIPPODO。”1等罔不同肾索水平的大藏齑盘压模型，研究发琥爽马帕曲季立具有显著的降压作用，而且降压作用不依赖血浆肾素水平，具有更广泛的降压疗效。DONG等”。研究发现，奥马泊曲拉对自发性商J瓤压大鼠的降压、改善心肌肥厚和心功能的作用曼蔫优予ACEI福辛酱刮。在胰岛素抵抗高血压大鼠，与ACEI比较，奥马帕曲拉具有更强的降压作用，这与其能增加胰岛素敏感性鸯关。在瞄庶礤筑中，瞧显示良好的降压效聚。从其作用机制看，此类药物有望成为较理想的降压药。6肉瘦素受钵拮抗赉J内皮素ENDOTHELIN，ET是一类作用非常强大的内源性的血管收缩因子和压力肷，它由3种相关的获组成，即ET，ET。和ET。，它们均是由21个氨基酸AA维成的多肽，其中ET。的血管收缝作用最强1。ET有薅种受体，即ET。和ET。，目前出现的ET拮抗剂大致可分为三类ET。受体拮抗剂、ET。受体拮抗裁和E羊。E。拮J壳刹。现在已有各种ET受体搐抗剂出现，肽类ET拮抗剂BQL23“剀和8MSL82874“”等，农动物试验中显示出降血压效应菲肽类的ET。ET。双重拈抗荆R04720203和SB一209670，在健康志愿者身上也显示出良好的降压效应。最近有报道长期使用BQ一123可阻止脑卒中易感型自发性高血压大鼠SHR脑卒中和弩功能异常的发展“。BMSL82874是种口服有效的特异性ET。受体拮抗剂，对多种高血压动物模型均产生莛好豹洚压作用”“。BOSENTANRO4720203奚L是一群非肽类的混合型拮抗剂，能拮抗所有的已知内皮豢受体，药瑕研究表明，BOSENTAN是种有效的慢性降压药物，其有心血管靶器官保护作厢，能减弱儿茶酚胺介导的致心肌肥厚作用”“。内皮索受体拮抗荆在心血管领域尤其是高J瓤压的治疗中显示良好前景。7。作用予5一羟色胺5一HYDROXYTRYPT锄INE，5一LT受体的药物5一羟色胺5一HT受体广泛分布于胃肠道、脾脏、血管和中枢神经系统等组织，根据受体功熊、与特异髅配墓豹亲和力、第二信使和跨膜转导机制，主要分为4类“5一HT，5一HT，5一HT。5一HT|受体。目前认为，5一HT。受体介导的主蕞是血压升高反应，血聪降低由以下4毒申不同的机制介导”1激活中枢的5一HT；。受体，降交感享审经的活性，提高迷走神经的活性。2激活抑制交感神经节的5一LH一，。35一HTIN受体介导的瓤管平滑肌松弛。4激活内皮纲脆上的某些受体菜些盘管上存在5一HT。“受体，导致舒血管因子可能是N0的释放。静脉注射五羟龟歉后对盘压的反应跫一个三相避程，蓄先跫裙始翦短时纛压过低由心动过缓引起的然后蹙血压升高最后是持续较长时闽的血压降低。也就是立刻产生的短期重度降压相紧接着出现中度升压相墩后出现一个长时间的降压相。酮舍捧1ETANSERIN是高度选择性的5一HT。受体搪抗潮，兼有较弱的A受体阻滞作用，能干扰5一HT的缩血管作用，降低外周血管阻力，器寓血流增多，血压下降，海能阻断5一HT导致的疵管平滑肌细胞增殖”，还能降低清醒自发拄离血压大鼠SLR的盘透波动，使敷压稳定“。乌拉地尔URAPID订可阻断外周突触后膜A受体，兼有兴奋中枢5一HTI受体，抑制外周交感神缀张力而降压”，该药能使血压明显下降，降低外属阻力，减轻心脏负稳，对心率影H由极小，不降低心输出置，不干扰癜糖、血脂代谢，不影响心、脑、瞥的血液供应，不引起水、钠潴留。8钾邋道开放剂钾通J鬯广泛分布于神经细胞、心肌、血管、气道、膀胱平滑肌及腺体等缀织，在调节貘宅位和兴奁蕊方箍起羞重要作月。K浓度在细稳内远高于细胞外，当钾通道阻滞，K不能外流，膜电位负值变小，膜去极化，动作电位时程和有效不成期延长，细胞兴奋性增高，细胞内CA2增加，导致血管收缩；当钾通道开放时，K夕卜流增加，膜怒极化，缩短动作电位时程，使膜上K、CA”等电压门控性离子通道开放受抑制，细胞对CA2的储存和释放受抑制，这些作用使细胞内游离CA”浓度降低，导致平滑肌舒张，机体血压下降。镡逶遂开放剂可分成两大类口鹌ATP敏懑的镩透道KATP开放剂，其作用能被选择性K_ATP拮抗剂格列本脲所拮抗混合开放荆，即既能开放KATP，又能激活鸟营酸环化酶依赖的K通道。一般情况下，这嚣类K通遂开放裁均能弓L起舒张艇下降和反射懂心动速。钾通道开放剂主簧有毗那地尔、色满卡林、尼可地尔等第一代K通道开放剂二氮嗪，米诺地尔，BPDZ79等二氮嗪衍生物及3一吡啶衍生物KRN4884等。KRN48843和3PDZ79拍23都是一ATP开放剂，均能使KEL预L殳缩的去内皮韵离体大鼠主动脉扩张，扩张效应与剂量成正相关，且能被K_ATP黻断剂格列苯脲所拮抗。在清醒自发性高血压大鼠中进行的试验表明，KRN4884具蠢剂量一效疲糯关方式扩张血管平滑腿及长效抗高血压特点。Y27152拍31是经过一期临床试验的长效K通道开放剂，在体内产生活性代30谢物，E|I磊予翦体药物，在试验中表现出了良好的耐受披，PCOS在鹣庆。L二的疗效也得到了证实，具有良好的前景。9黪钙素基蹰相关黻CGRP秘P物质降钙索基因相关肽CGRP是一种具有多种生理功能的舒血管活性多肽，由37个氨基酸残纂编码的多肽，EGRP主要分布在神经系统和脑斑管系统，和P物质共同存在于中枢和外周感觉神经以及支配骨髓肌的神经未梢中，一起释放。EGRP有强大的扩庙L管和正性肌力作用，目前认为CGRP的作用机制考完全肉皮依赖性和非肉皮依赖谯，EGRP的扩盘管作用W熊依羧于内皮源豹一氧化氮NO的释放，遴遘NO两起乍用，还鸯可能与绥艇内CA鹾P水平升豢、ATPK通道的开放有关，脊研究表明循环煎中EGRP含量的不足与高血压的发病有关，在多种商戚压动物模型中，CGRP起潜代偿性扩张血管的作用”“。实验证明，绘大鼠静脉注射EGRP，可使冠脉血簿扩张，血压下降，心率加快，但心脑供呶量并不减少“。P物质SUBSTANCEP，P广泛分布在中枢和外周神经细胞中，它有三种受体聂型NK，、NK。、NK。，其中XK对P物质的选择性最舞”4。掰究表明SP在体内参与包瑟心矗管疾病在内豹许多疾瘸过程。有报道”61P物质的撼抗镧E卜96345对犬鼠；0立管巽鸯调节作用，能抑制SP激动裁GR一73632引起的血压升高，也能明显抑制由SP神经激肽A引起的中枢增压反应，对基础血鹰和心率均没有影响。OSW8LDKOHLMANN等人贝8报道CP一96345对不同模型的赢血压大鼠的血压的作用不同，撼歪可以使血压明显升高，但对心率均没有影响”。随着对CGRP和P物质的纂因分子生物学水平的深入研究，肖希望在将来能开发出有广泛作用的强有力的心斑管药物。IO。穿奉经敖Y受体捂抗赉畸神经歉YNPY是一种含有36个氨基酸残基的多歉，它的三种受体溉型Y；、Y。、Y。在中枢拂经系统鸯丰寥的分毒，目前认为Y；和YZ受体在脑中分别奔导降血压、升囊压的作用，它FJ之闰相互制约、相互协调翅调节着敷压的变化拍“，翔制脑中Y。受体从蕊达到降巅压的目的。NPY受体亚型在降压药物开发中展示了良好的前景。目前开发出来的药物有肽类和肽类似物、非肽类小分子NPY受体接抗剂、反义寡聚孩营酸片段AO三大类物质。LO1融类或肽类似物LEU“PRO“一NPY是鑫懿开发出来的一秘港性较强的黢类Y。受体摈抗剂它可以通过YI葶B。受体之越的相互作用揶制Y。受体的信息健导，起到部分接获Y。受体的乍蠲，在麻醉或非麻醉动物的藏室内注射LEU“PRO”一KPY均可产生降低血压、减慢心率的作用“。102L肢类小分子NPY受体箍抗割BENEXTRAMINE”、LE9048L一种胍类衍生物”皆有阻断NPY受体的作用，存在着亲和力低、选择性麓等缺点，限制了临床应用。QTRINOSIT01PP56是目前开发的非肽类NPY受体按抗帮中最有前途的一个，蹩一种飘醇类似物“，通过抑制C82内流和细脆肉磷酸肌醇的形成，中断NPY受体的信息传递，起到抑制NPY的作用，研究发现PP56对Y。、Y。受体具高度的选择特异性，不影响其它神经肽的信息传导。有报道LSUDA等已将QTRINOSITOL应震予临床，结粜发现它可以使商盘压瘸人运动时血压上升的幅度明显减少，初步证实NPY受体拮抗剂的降血压作用580LO。3反义寡聚核萤酸片段AO随着克隧技术的发展，可用DNA合成仪或阐基因重维技术合成与Y。受体DNARNA互补的AO，通过AO与DNARNA靶序歹0的结合，实现阻断或抑制Y。受体的作用。AO多为序列与特定船RN互补的短DNA合成片段，进入纲胞磊对靶蕊RNA产生定向抑制，其作用枫制包括瓣揶翻译、促进RKASEH清除杂交的MRNA、抑制MRNA成熟和向胞浆转运“。近来对Y；受体MRNAAO的开发已获得了一定的功，ERLINGE等”将1M01L“AO在37预先温育_魁管条48H，结聚使NPY最大收缩能力大大降低，证实了AO作为受体菇抗刘的乍用。A0的意义在于它仅干扰靶基因的功能，对基因组的结构基因翻无彩响且方法简便，因此具脊广泛开发的前景。11抗哇巴因制剂内源毂瞳巴因NDOGENOUSOUAB8IN，EO是一耪广泛存在予入和噙乳动物组织和血浆中的生物活性物质，具有调节水、钠代谲J，血管舒缩等重要生理功能，在原发性高血压的发病机制中起着重要作用”“，流行瘸学研究表明，其中30一45的蹂发性离矗压患者虫囊浆中EO水平增高阳“。目前认为EO主要来源于肾上腺皮质，通过抑制细胞膜NA，KI幔仰酶钠泵活性，通过影响阻力M管活性功能，调节交感神经活性和肾脏NA转运等机制导致血压升高”。近年FERRARI等哺73观察到降低体内EO含量或阻断EO与受体的结合可经离矗压患者粕高血压动物模型豹血压明显下降。早期观察到用EO抗体对“一肾一夹”肾血管高血压和畦巴因一高血压大鼠模型有明显的降压作用，呈剂量依赖性。PST2238是从系列洋地黄类衍生物中筛选出柬的秘薪型瓣睦巴霸受体阻敝裁，1998年，FERRARI等证明PST2238具有与睫巴因竞争与钠泵结合的能力，起到降低血压、减少激素的分泌的作用。动物实验显示，给哇巴因一高血压大鼠口服PST2238穰低豹裁量1一10MGKG，连用4周届，霹镬唉巴因赢瞧压大鼠的收缩压明显下降，持续给药4周后各剂羹组的降压效果基本一致，各剂量对动物的心率未有任何影响，而且已升高的肾脏钠泵活性及MRNA水平均降瓢汇常。在服用最大剂量10难GKG治疗4天后达到最强的辫压效果“。还有研究证实，他可能对有ADDUCIN异常的遗传慌高盘压和其有低瞥素、赫敏感等特点的高血压亚群3040具有治疗作用”。因此PST2238被认为是一种其有潜力的新型抗高血压药物。但PST2238用于高血压患者的疗效如舞，瘸药期间有骤些鞠锢L乍溺等等许多润题尚待解决。12中荤药我国中革药资源丰富，其中有大量的抗高舡压药物，抗高血压中药具有多途径、多环节、多靶点作嗣，在治疗各趔高盘压中发挥7独劐疗效。如苦马兰黄酮肖限断颈上交感神经节作用，能降低狗、自发性高血压大鼠SHR、猫及正常大鼠血压，2MIN内降至最低水平，降压幅度1850”。益肾降压方可显著降低肾实质性高血压RPH大鼠的血压，搬浆胥素活性PAR，ANGL，升高血浆6一KETOPGF，。含量”“。大蒜可能逶过其钙拮抗作用来降压”等等。一些中药在抗高血压的同时，对血管内皮功能、心脏有保护作用，对胰岛素抵抗也有不同程度的改善作用”。但是鼙蘸中药晶种繁多，圈耱药不阉的产逢瑷堂也舂所不箍；大多数中药跫复方制荆，复方配伍后就会影响蕻药效，在机体内的代谢也有不闻，药物的稳定性也是一方面的问题等等，因此用现代科学技术，制定统一的质量标准，健传统中药临床应用霄效、安全、稳定，将会使传统中药降压药褥弱更大的发展。随着各种研究的深入，高血压的治疗途径越来越多，如高血压瑟因疗法，但大多数仍处于动物实验向临床应用的过渡阶段，距离广泛应用于临庆这一甄定蘸掭还很远。总之，抗高血压药物的研究正朝着长效化发展，这种长效不仅是通过剂型改变制成缓释或控释制剂，而且还要开发新的、更有效的和毒副作用更小的药物，使患者获得最佳的治疗效果，这些新的药物今后在治疗高斑压中的发挥重要的作用。246789参考文献TIANB，MENGQC，CHENYF，EFDBLOODPRESSURESANDCARDIOVASCULARHEMEOSTASJSINMLCEHAVINGREDUCEDOR8BSENTANGIOTENSINCONVERT；NGENZYMEGENOFUNCTION【JHYPERTENS1997；30128DONOGHUEM，LSLEHF，BARON8SE，PF。，ANOVELANGIOTENSINEONVERTINGENZYMEREIATEDEARB。XYPEPTIDASEACE2CONV