基于酶促反应原理的药物设计.ppt

1、药物设计学(Drug Design),第四章 基于酶促反应原理的药物设计,酶的定义,酶 是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。 酶抑制剂 通过选择性抑制一个酶或一组酶的活性，减少酶催化反应产物的浓度，或增加底物的浓度，可达到干扰或阻断特定代谢途径的目的。,酶促反应动力学特征,底物浓度对反应速度的影响 米氏方程： 1）在底物浓度很低的条件下v与S呈线性关系； 2）当底物浓度接近饱和时， v与S无关并且趋于最大反应速度。,底物浓度对酶促反应速度的影响,酶促反应动力学特征,形成酶-抑制剂复合物的作用力 底物或抑制剂与靶酶的亲和力是各种作用力的综合结果（静电作用、氢键、范德华力、疏水

2、作用等） 抑制常数Ki = E I / E.I Ki值越小，抑制作用越强,酶的激活与抑制,酶的激活作用 酶原的激活 即酶原向酶的转化过程，是酶的活性中心形成或暴露的过程。 酶的变构激活 其它物质对酶引起的变构效应，使酶对底物的亲和力增加，从而加快反应速度，则为变构激活效应。 酶的共价修饰激活 与某种化学基团发生可逆的共价修饰（如磷酸化和脱磷酸化），从而改变酶的活性，这一过程称为酶的共价修饰或化学修饰。,酶的抑制作用,不可逆性抑制剂：通常以共价键与酶活性中心上的必需基团结合，使之失活。 可逆性抑制剂：通常以非共价键与酶或酶-底物复合物可逆结合，使之活性降低或消失。,可逆性抑制剂,快速可逆抑制剂：

3、与酶的活性位点进行快速可逆的结合，结果是活性位点被抑制剂占据，阻断底物与酶的结合 缓慢结合抑制剂：指以缓慢的作用过程完成抑制剂与酶的结合 紧密结合抑制剂：以高亲和力与靶酶结合，酶-抑制剂复合物的形成使游离抑制剂分子被显著消耗 缓慢-紧密结合抑制剂：指以缓慢的作用过程完成抑制剂与酶的紧密结合,可逆性抑制剂类型,快速可逆抑制剂,竞争性抑制剂：多与酶的底物结构相似，可与底物竞争酶的活性中心，从而阻碍酶与底物的结合。 非竞争性抑制剂：可与酶活性中心以外的必需基团结合，不影响酶与底物的结合，但酶-底物-抑制剂复合物不能进一步释放出底物。 反竞争性抑制剂：仅与酶-底物复合物结合，减少从复合物转化为产物的量

4、。,酶抑制剂的分类,控制感染性疾病的酶抑制剂类药物 -内酰胺酶抑制剂、粘肽转肽酶抑制剂、DNA聚合酶抑制剂等 抗肿瘤的酶抑制剂类药物：抗增殖药 调节代谢类疾病的酶抑制剂类药物,酶抑制剂的设计原理,合理酶抑制剂设计：将有关靶酶催化机理和结构的相关知识用于指导药物的设计与发现 酶抑制剂的特点：对靶酶抑制活性高；特异性高；对拟干扰或阻断代谢途径的选择性；良好的药代动力学性质。 根据酶抑制剂与靶酶活性位点的作用力，分为： 1）非共价结合的酶抑制剂 2）共价结合的酶抑制剂,基于非共价结合的酶抑制剂的合理设计,基态类似物抑制剂 多底物类似物抑制剂 过渡态类似物抑制剂,基态类似物抑制剂,酶催化反应的基态由底

5、物和产物组成，基态类似物模拟底物或产物的化学结构，包括底物类似物和产物类似物。,多底物类似物抑制剂,模拟同时结合在酶的活性位点的两个或多个底物的结构，通过共价键把两个或多个底物或底物类似物结合在一起。与靶酶结合力大大增强，并且特异性更高。,过渡态类似物抑制剂,酶与过渡态之间的亲和力高于酶同底物或产物的亲和力，酶可以降低这种能量壁垒，使反应速率可提高10101015倍。过渡态类似物抑制剂是一类特异的竞争性抑制剂，其结构类似于反应中不稳定过渡态的底物部分。,基于共价结合的酶抑制剂的合理设计,基于机理抑制剂 亲和标记抑制剂 伪不可逆抑制剂,基于机理抑制剂,也称为自杀性底物 特点： 同正常底物的化学结

6、构相似，包括电性和立体两个因素 具有低反应性能的潜在基团或结构片段，在酶的催化阶段，经靶酶诱导激活，转化为反应性能强的活性基团或中间体 与酶的活性中心共价结合，使酶不可逆失活，特异性高，毒性低,氨己烯酸抑制GABA转氨酶,亲和标记抑制剂,也称为指向活性部位抑制剂和不可逆抑制剂，通常也是底物或产物的类似物。 具有两个结构特征： 1）识别基团：分子中与酶可逆结合的部分； 2）活性基团：在识别基团上连接或修饰有反应活性的化学基团或原子。,伪不可逆抑制剂,介于可逆抑制剂和不可逆抑制剂之间的一类抑制剂,几种酶抑制剂的设计与应用,前列腺素环氧化酶抑制剂,前列腺素：一类多不饱和脂肪酸的衍生物。 环氧化酶（C

7、OX）：花生四烯酸前列腺素 非甾体抗炎药：通过抑制COX的作用而抑制前列腺素的生物合成。 COX同工酶 COX-1：含599个氨基酸的多肽，分子量69054 kDa，促进生理性PGs的合成。 COX-2：含604个氨基酸的多肽，分子量69093 kDa，催化生成的PGs参与炎症、肿瘤等疾病过程。,COX-2选择性抑制剂的设计,COX-1和 COX-2三维结构的差异,COX-2抑制剂分子结构,HIV逆转录酶抑制剂,人类免疫缺陷病毒（ HIV ）分为HIV-1和HIV-2两种亚型 整合酶、逆转录酶和蛋白酶是病毒复制过程中关键的三个酶，任何一个酶的失活都将阻碍病毒的复制。,HIV逆转录酶抑制剂,核苷

8、类逆转录酶抑制剂 非核苷类逆转录酶抑制剂,HMG-CoA还原酶抑制剂,HMG-CoA还原酶结构示意图,神经氨酸酶抑制剂,神经氨酸酶（NA）的结构 又称唾液酸酶，是流感病毒表面一种蘑菇云状的包膜糖蛋白，含453-466个氨基酸。 作用：促进病毒在呼吸道的传播，阻止病毒灭活，促进病毒渗入呼吸道上皮细胞，促进病毒从受感染的宿主细胞中释放，引起或加重流感症状。,神经氨酸酶抑制剂,NA活性中心示意图,研究和开发中的NA抑制剂：唾液酸类似物（扎那米韦、奥塞米韦）、苯甲酸衍生物、环己烯衍生物、环戊烷衍生物、吡咯烷衍生物,第五章 基于核酸代谢原理的药物设计,以核酸为靶点的药物设计分类,基于核酸代谢机理的药物设

9、计 基于核酸序列结构的药物设计 基于DNA双链结构的药物设计 基于RNA三维结构的药物设计,第一节 核酸的生物合成,一、嘌呤核苷酸的合成 从头合成途径：肝 补救合成途径：脑、脊髓,从头合成中嘌呤骨架各原子的来源,-D-5-磷酸-核糖-1-焦磷酸（PRPP)的生物合成及其氨基化,次黄嘌呤核苷酸（IMP)的从头合成,从IMP转化成AMP（腺嘌呤核苷酸）和GMP（鸟嘌呤核苷酸）的生物合成途径,嘌呤核苷酸的反馈调控,IMP、AMP、GMP调控磷酸核糖焦磷酸激酶,嘌呤核苷酸的反馈调控,过量AMP抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性， 过量GMP抑制次黄嘌呤脱氢酶的活性 GTP和ATP的交叉调控,嘌呤核苷酸的补救

10、合成途径,二、嘧啶核苷酸的合成 从头合成中嘧啶骨架各原子的来源,嘧啶核苷酸的从头合成,嘧啶核苷酸的补救合成,三、核苷二磷酸、核苷三磷酸的生物合成,脱氧核糖核苷酸的生物合成,一、叶酸类抗代谢物 1、二氢叶酸还原酶抑制剂,第二节 代谢拮抗类抗肿瘤、抗病毒药物的设计,一、叶酸类抗代谢物,2、胸苷酸合成酶抑制剂,3、甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶抑制剂,一、叶酸类抗代谢物,二、嘌呤类抗代谢物,三、嘧啶类抗代谢物,第三节、核苷类抗病毒药物的设计,一、基于核苷糖环修饰的药物,二、基于核苷碱基修饰的药物,三、无环核苷,第四节 反义核酸药物,定义：反义核酸药物具有与靶标互补的寡核苷酸序列，通过与靶序列结合，阻断疾病相关基因的表达及蛋白质的合成，在疾病