《电荷密度分布》PPT课件.ppt

1、第六节 电荷密度分布,6.1 正电中心与负电中心,-,带有氨基(如多巴胺)或胍基(如西咪替丁)可与质子结合而成阳离子，可与受体或酶蛋白中的谷氨酸，天冬氨酸的羧基产生静电结合,血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦,安定药氯氮卓(chlordiazepoxide),正电中心,正电中心 ：药物分子中某一原子如与几个拉电子基团相连，其电荷密度势将有较大降低，可视其为药物的正电中心。如CCl3、CF3、NO2、CN、COR、COOR、SO2R、OR、SR.,正电中心与受体的负电部位有较强吸引力，表现较强药理作用：,多巴胺受体激动剂,降血压药拉贝洛尔,6.2 共轭效应,儿茶酚胺的代谢途径之一为第3位羟基甲基化， 由

2、儿茶酚-氧位-甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase, COMT) (COMT)所催化，如多巴、肾上腺素的代谢。,5氟去甲肾上腺素,甲基化速率 5-F/5-H 14倍,5-氟多巴代谢甲基化速率为多巴的10倍，5-氟多巴胺为多巴胺的20倍,儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂作为新一代抗帕金森病（PD）药物，近年来用于临床的包括在脑内及周围血中起作用的托卡朋（tolcapone）、在血中起作用的恩他卡朋（entacapone）等。这类药物通过抑制COMT酶阻止左旋多巴转变为3-o-甲基多巴和抑制多巴胺的降解，增加其可利用度而达到治疗目的。托卡朋和恩他卡朋作为

3、抗PD药物于1998年通过美国FDA。,6氟去甲肾上腺素,6.3 氢 键,底物(血管紧张素I片段),治疗高血压的血管紧张素转化酶抑制剂:,抑制剂(替普罗肽片段),抑制剂(卡托普利),卡托普利的类似物:,去铁吡酮(desferriprone, CP20),6.4 电荷转移复合,舒必利 氟哌啶醇,抗精神病药物,吗茚酮 匹莫齐特,6.5 电荷密度的计算,分子的第9位氮的电荷密度对化合物的生物作用有很大影响，因为这位置是与核糖结合的部位。 天然嘌呤碱的N9的电荷密度在1.571.59， 有抗癌作用化合物的N9在1.571.60, 与天然嘌呤碱相近。反之，与天然嘌呤碱差异较大的化合物没有抗癌作用。,腺嘌

4、呤 鸟嘌呤 6-羟嘌呤,抑菌作用随着N的部分正电荷而增加,1919年 Langmuir提出电子等排概念 1925年 Grimm提出氢化物取代的概念,即C, N, O等每结合一个H,即与下一列原子或基团形成电子等排组 1951年, Friedman将此概念从纯化学引进药物化学,6.6 电 子 等 排 体,电子等排体(isostere) :外层电子数目相同的原子或基团 。原子如O、S、Se以及F、Cl、Br 。有些原子或基团如F、OH、NH2、CH3等，组成各原子的外层电子总和相等，也属电子等排体。 生物电子等排体(Bioisosteric groups)：具有相似理化性质并产生相似或者相反生理效

5、应的基团或分子. 电性与立体性质相仿的基团如COO 和SO2NH ；SO2和Cl；环内的CHCH和S等。,头孢噻吩(cefalothin) 卡孢噻吩(carbocefalothin ）,和头孢克洛(cefaclor) 洛伐卡贝(loracarbef),经典生物电子等排:,普鲁卡因胺 电子等排类似物,下列两化合物的抗心律失常治疗指数相近 ：,毛果芸香碱 电子等排体 胆碱神经M受体激动剂 局部给药：可将青光眼患者的眼压降低 作用时间3小时 更长,腺嘌呤 次黄嘌呤 6-巯基嘌呤（抗癌）,丙嗪 （安定） 普罗替林（抗抑郁）,环等价,一价原子等价,X=N 萘啶 X=C 喹啉,三价原子等价,非经典生物电子

6、等排:,1.可交换基团 氯沙坦: 四氮唑钾与羧基 H与-Si(CH3)3, -F 等 2. 环与非环的替代,Gabapentin: 治疗癫痫和神经病理性疼痛,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16 (2006) 23332336,6.7 软 硬 酸 碱,硬酸的原子半径较小，原子核的有效电荷较高，不易极化，外层电子不易激发，电子与原子核的结合较紧密，但也有空轨道可资利用。它们与碱结合时，碱的电子可跃迁在其空轨道上。H、Na+、K+、Ca2+、Mg2+等符合硬酸。 软酸的原子半径较大，原子核的正电荷值较低，外层电子较易激发，价电子易于变形。RS+、B

7、r2等可列作软酸。 原子的氧化态愈高，酸性就愈硬。RSO2+是硬酸，RS+为软酸，而RSO+的酸性居中 。,胺，醇，醚，CH3COO-等列为硬碱 硫醇，硫醚等都是软碱。 原子量愈高，电负性也愈低，碱性因也愈软，例如R3P比R3N的碱性软，I-比Br- 软，Br-比Cl-、F- 软。在同周期中，族序愈低愈软。软碱至硬碱的程序为CH3-、NH-2、OH-、F-。在这意义下，CO、CH2=CH2、C6H6等都是软碱。,硬酸和硬碱可生成稳定的复合物，常以离子键结合； 软酸与软碱也可生成稳定的复合物，常为共价键结合； 软酸与硬碱或硬酸与软碱间的结合却不稳固。,胆碱酯酶的活性部位包括有丝氨酸的羟基，后者是典型的硬碱。乙酸的硬度较低，与羟基的结合不牢，因而乙酰胆碱经胆碱酯酶作用而水解后，乙酸迅即脱离酶的活性表面。反之，磷酸比乙酸更硬，与羟基结合更为稳定，磷酸基脱离羟基的速率比乙酸慢105106倍，有机磷酸酯因而是强效胆碱酯酶抑制剂。,对硫磷parathion,1.为什么有机膦农药能使人中毒?,2.为什么重金属离子能使人中毒?,机体许多酶蛋白带有SH基，在生命活动中起有重要作用。SH是