再生障碍性贫血

1、再生障碍性贫血,病例,男性，35岁。患者10年前无明显诱因反复牙龈出血，未重视，2003年6月出现皮肤瘀斑，于当地医院就诊，血常规示“WBC 3.5109/L, RBC 2.91012/L，Hb 112g/L，PLT 18109/L”，行骨穿(报告未见)，诊断为“特发性血小板减少性紫瘫”，予拨尼松每次60mg，每日I次，口服，共服药1个月余，自行停药。复查血常规:WBC 4.3109/L, RBC1.181012/L，Hb 112g/L，PLT 18109/L。患者无明显不适，每年查血常规均提示血小板减少(报告未见)，未作任何治疗。2009年1月患者出现轻度体力活动后心悸，2月查血常规：WBC

2、 1.7109/L, N 44.9%,L47.0%，RBC,1.181012/L，Hb 45g/L，PLT 10109/L，MCV24fl，MCHC308g/L”，遂就诊于某三级医院，行骨穿示:粒红比例倒置，粒系增生尚活跃，红系增生明显活跃，巨核系全片未见。骨髓活检:髓腔内仅见脂肪细胞和个别造血细胞，骨髓培养生长不良。予泼尼松35mg，每日2次，口服，共2周，停药2周后再服泼尼松30mg，每日2次，并予安雄4omg，每日3次，口服。3月16日复查血常规:WBC3.8x 109/L，N 52.5%，L47.0%，Hb 63 gIL, PLT10109/L。患者有多年电离辐射接触史，染发史10年。

3、,病例,体格检查:T37.2。P 90次/分，R20次/分，BP120/80/mmHg，贫血貌，抬入急诊室。全身皮肤及睑结膜苍白，皮肤、巩膜无黄染，左侧下腹部可见多处色素沉着，双侧足底部有出血点，口腔可见陈旧性血泡，浅表淋巴结未触及肿大。两肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音。心尖区可闻及3/6级柔和收缩期杂音，叩诊心界向左扩大。腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。,提问：,1.该患者的主诉是？ 反复牙龈出血10年，发现全血细胞减少6年，活动后气急2个月,问诊思路,本病例的临床特点： 1.患者男性，35岁，工人。 2.反复牙龈出血10年，发现全血细胞减少6年，活动后气急2个月。患者有多

4、年电离辐射扮接触史，染发史10年。 3.全身皮肤及睑结膜苍白，双侧足底部有出血点，口腔可见陈旧性血泡。浅表殊巴结无肿大，肋下肝脾未触及 4.全血细胞减少。2009年2月血常规：WBC 1.7109/L, N 44.9%,L47.0%，RBC,1.181012/L，Hb 45g/L，PLT 10109/L 5.外院骨穿示:粒红比例倒置，粒系增生尚活跃，红系增生明显活跃，巨核系全片未见。骨髓活检:髓腔内仅见脂肪细胞和个别造血细胞，骨髓培养生长不良,思路,患者病史及血象提示患者全血细胞减少，骨髓增生低下，考虑？ 再生障碍性贫血,概 念,再障（AA）是由于多种原因引起骨髓造血功能衰竭，以骨髓造血组织被

5、脂肪组织替换，外周血全血细胞减少为特征的疾病。临床特点为进行性贫血、出血和继发感染。,在欧美发病率为0.471.37/10万 日本1.472.4/10万 我国为0.74/10万 可发生于各年龄组，青壮年居多 男性多于女性,流行病学,从病因上AA可分为先天性和获得性 先天性： （1）Fanconi贫血 （2）家族性增生低下性贫血 （3）胰腺功能不全性再障 获得性： （1）原发性：不明原因 （2）继发性,分 类,约50%75%病例病因不明为特发性 而继发性主要与下列有关： 1.化学因素 化学毒物：苯及衍生物对BM具有毒性作用。可抑制细胞RNA及DNA的合成，导致染色体异常。 药物：主要有氯霉素、烷

6、化剂及抗肿瘤抗代谢、解热镇痛药等。可引起可逆性BM抑制及不可逆性BM抑制破坏。可与剂量有关，也可与剂量无关（个体敏感性）。,病 因,2.生物因素 主要为病毒感染。肝炎病毒及微小病毒B19等 肝炎病毒相关性再障（HAAA）在再障病例中可达20%，主要 为丙肝，少数为乙肝。 机制：对造血干细胞的直接抑制作用、病毒介的自身免疫异常或产生抗干细胞抗体、病毒损伤BM微环境及肝脏解毒功能减退等,病 因,3.物理因素 具有剂量依赖性并与组织特异的敏感性有关 可影响DNA的合成、抑制或延缓细胞增殖、损伤造血微环境及造血干细胞，从而导致造血衰竭 核泄漏时AA发病率明显增高 4.其他因素 自身免疫病与再障 妊娠与

7、再障,病 因,根据发病机制分类： （1）造血干（祖）细胞缺陷 （2）造血微环境异常 （3）免疫机制异常 近来有学者认为：T细胞功能异常亢进通过细胞毒性T细胞直接杀伤或/和淋巴因子介导的造血干细胞过度凋亡引起的骨髓衰竭是AA的主要发病机制。 再生障碍性贫血发病机理假说，有人将多能干细胞，造血微环境和免疫反应之间的关系，比喻为“种子”（seed）、“土壤”（soil）和“虫子”（worm）之间的关系，可能还要加“肥料”（Fertilizer），这几种成份中，可能任一成分缺陷都会导致再障的发生。,分 类,1造血干细胞缺陷（种子学说） 包括量与质的异常。BM中CD34+细胞数量下降，减少程度与病情的严

8、重程度呈正相关。 2造血微环境异常（土壤学说） 造血微环境包括基质细胞及其分泌的细胞因子。起支持造血细胞增殖及促进各种造血细胞生长发育的作用 目前发现AA的BM中基质细胞体外培养生长情况差，基质细胞产生的集落剌激因子活性减低；基质细胞萎缩、骨髓脂肪化改变，静脉窦壁瓣水肿、出血、坏死。该类AA其BMT不易成功,发病机制,3免疫功能异常（病虫害） AA与T淋巴细胞有密切相关。TC被激活可抑制自身及异体祖细胞集落形成 淋巴细胞比例增加， TC亚群失衡：Th1型、 CD8+T抑制细胞、CD25+T细胞和TCR+T细胞比例增高 T细胞能分泌的造血负调控因子（IL-2、-IFN、TNF）明显增高。髓系细胞

9、凋亡亢进。该类患者免疫治疗有效 但免疫治疗不能完全治疗全部病例，说明再障并非经典的自身免疫性疾病，异常免疫只是病因主要因素之一,发病机制,4遗传倾向 AA常有HLA-DR2抗原连锁倾向，儿童再障HLA-DRW3抗原显著增高，可见于家族性再障，对其它化学物质及感染的易感性可能亦与遗传有关,发病机制,重型再障 非重型再障 急、快、重 缓、慢、轻 1.贫血 多进行性加重；症状明显 呈慢性过程，可短时改善 2.感染 多有急性发热，呈高热， 高热少见，常为上感， 迅速形成败血症， 重症及败血症少见 呼吸、消化、皮肤感染 3.出血 重，早期，皮肤黏膜， 皮肤黏膜为主， 可见内脏出血， 内脏出血少见， 严重

10、时颅内出血 极个别亦可颅内出血,临床表现,Purpura,Face Pallor,Petechia Ecchymosis,Hematoma,常见就诊原因,贫血和出血是最常见的就诊原因，如面色苍白，乏力，心悸，皮肤瘀点、瘀斑，鼻出血，牙龈出血，血尿和月经过多等，严重者可发生颅内出血，部分患者因发热就诊,问诊要点,1.起病急缓和时间，病毒感染史等；面色苍白、疲乏、头晕、心悸、气促等贫血相关症状；皮肤紫癜、瘀点、瘀斑及口腔、鼻黏膜等出血情况，女性月经过多表现，胃肠道急颅内等重要脏器出血表现；发热、咳嗽等感染表现；病情演变及诊治经过、一般情况 2.病毒感染、肝炎、结核、结缔组织病、自身免疫性疾病等病史

11、；职业，药物（氯霉素、磺胺类等），毒物（苯、二甲苯、杀虫剂等）及放射线接触史；妊娠生育史；家族史,本例问诊要点,1.有无药物，毒物或放射线接触史？ 患者的工作为检测铸件的质量，工作中多年接触X线电离辐射，接触的剂量不明。近10年经常将白发染黑，染发剂的成分不明。 2.有无视物模糊? 无。 3.有无体重下降? 无。 4.有无肝炎? 无。 5.是否经常使用抗生素? 否。,本例问诊要点,6.是否有皮肤、巩膜黄染? 无。 7.是否有尿色加深、甚至呈酱油色? 无。 8.是否有气急、胸闷等现象?活动后是否加重? 患者6年来偶有胸闷不适。体力活动不受限。但近半年来体力活动后心悸加重，常感胸闷、气急。,本例病

12、史特点,病史资料的提示:患者反复牙龈出血l0年，发现全血细胞减少6年，加重2个月。有多年x线接触史，经常使用染发剂。血常规示外周全血减少。2009年2月外院骨穿示:粒红比例倒置，粒系增生尚活跃，红系增生明显活跃，巨核系全片未见。骨健活检:髓腔内仅见脂肪细胞。个别造血细胞，骨髓培养生长不良。应考虑再生障碍性贫血引起的全血细胞减少。患者无肝炎和使用抗生素类药物史。病情从血小板减少向全血细胞减少发展，电离辐射和染发是可疑的诱因。,查体要点,1.贫血特征，皮肤出血点、紫癜、瘀斑，鼻、牙龈、口腔黏膜出血灶，严重者可有脏器出血的体征 2.一般无肝、脾、淋巴结肿大 3.感染部位的相应体征 4.病毒性肝炎、自

13、身免疫性疾病等原发病的体征,本例体格检查要点,1.贫血、出血、感染是骨髓增生低下的特征性表现，需注意皮肤、黏膜颜色，瘀点、瘀斑，体温等体征。如心界扩大、贫血程度较重而心率不快提示患者的贫血时间较长。身体已有一定的适应。 2.注意患者有无重要脏器出血的体征，如视物模糊和病理征等。 3.注意患者有无巩膜皮肤黄染、肝脾和淋巴结肿大，胸骨压痛等，以了解有无外周破坏或白血病浸润的临床提示。,体检结果,T 37.2，P 90次/分，R20次/分，BP 120/80mmHg ,神志清，精神可，贫血貌，发育正常，自主体位，抬入病房，查体合作，对答切题。全身皮肤及睑结膜苍白，皮肤、巩膜无黄染，口腔可见陈旧性血泡

14、。颈软，浅表淋巴结未触及肿大。心浊音界略向左扩大，两肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音，心率90次/分，律齐，心尖区可闻及3/6级柔和收缩期杂音。左侧下腹部可见多处色素沉着，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。克氏征和布氏征阴性，生理反射存在，病理反射未引出。,体检结果提示,1.患者有贫血、出血，无感染症状 2.未引出神经系统体征 3.患者无胸骨压痛和肝脾淋巴结肿大等提示白血病细胞浸润的体征。,实验室检查,1.血、尿、便常规，网织红细胞 2.骨髓细胞形态学检查、骨髓活检。 3.肝肾功能、血电解质检查。 4.肝炎两对半。 5.凝血功能检查。 6.染色体检查。,1血象 SAA呈重度全血减

15、少，为正细胞正色素性贫血 网织红常在0.5%以下，且绝对值15109/L。白细胞计数常2109/L，N0.5109/L，L明显增高。血小板20109/L NSAA减少程度弱于SAA,2BM SAA多部位穿刺增生重度低下，粒、红系及巨核细胞明显减少，且形态大致正常，淋巴细胞及非造血细胞明显增高，骨髓小粒缺如 NSAA多部位骨穿增生减低，可见较多脂肪滴，粒红及巨核细胞减少，淋巴、网状及浆细胞比例增高，骨髓小粒极少，骨髓活检呈造血细胞均匀减少,再障骨髓涂片,再障骨髓涂片,再生障碍性贫血,检查结果,1.血常规：WBC 1.47109/L,WBC 1.47109/L, Hb 50g/L，RBC 1.49

16、1012/L，血细胞比容 15.2%，MCH33.8pg，MCV102.7fl，MCHC329g/L，PLT 7109/L，淋巴细胞,55%，单核细胞5%，中性粒细胞40%，网织红细胞1.6% 2.尿常规：尿隐血（微量），尿糖(+)，余正常。 3.粪常规正常。 4.肝炎两对半：Anti-HBS(+)，Anti-HBc(+)，其余均(-)。 5.肝肾功能、血电解质无明显异常。 6.凝血功能PT10.3秒，APTT 16.8秒，FIB 4.392g/L，INR 0.892 7.骨髓象:有核细胞增生低下，粒红二系比例仍减少，片上淋巴细胞仍相对增高，均为成熟型，并可见少量异形淋巴细胞、网状巨噬细胞，造

17、骨细胞易见，全片未见巨核细胞，骨髓小粒都是淋巴细胞、浆细胞等非造血细胞，符合再生障碍性贫血。 8.骨髓染色体检查正常。,实验室检查结果意义,1.患者全血减少，有重度贫血。中性粒细胞为WBC 1.47109/Lx40%=0.588 x109/L，网织红细胞为RBC 1.491012/Lx1.6%=23.8 x109/L。三项指标中仅血小板值20 x109/L，达到重型再障的标准，中性粒细胞和网织红细胞均高于重型再障分型标准，外周血象提示为非重型再障。 2.骨髓检查有核细胞增生减低，淋巴细胞比例增高，造血细胞减少、非造血细胞比例增高，骨髓小粒空虚，提示再障。骨髓有核细胞增生低下，且无病态造血现象，

18、染色伙检查正常，可排除骨髓增生异常综合征。,1AA的诊断标准 （1）全血细胞减少，网织红1%，L比例增高 （2）一般无肝脾肿大 （3）BM中至少1个部位增生减低或重度减低（如增生活跃，须有巨核细胞明显减少及淋巴细胞相对增多），骨髓小粒非造血细胞增多（有条件者做骨髓活检，显示造血组织减少，脂肪组织增加） （4）除外引起全血减少的其他疾病，如PNH、急性造血功能停滞，MDS、AL等 （5）一般抗贫血治疗无效,2AA分型诊断标准 .SAA-型：又称AAA，发病急，贫血进行性加重，常伴严重感染和出血，血象符合下述中两项： 网织红1%，绝对值15109/L N0.5109/L Pt20109/L BM多部位（包括胸骨）增生减低，三系造血细胞明显减少