急性髓系白血病规范化治疗(非M3)

1、急性髓系白血病规范化治疗,NCCN治疗指南,初始评估,包括有无毒物暴露或MDS病史、细胞遗传学和分子标志，这些对化疗疗效和复发风险产生影响的因素是治疗选择的依据。 对患者的身体状况，包括是否合并其他疾病进行评估，以判断其对化疗的耐受能力。,初始评估,FAB分类分型系统（1976年），采用细胞化学染色。AML细分为8个亚型。将30原始细胞作为MDS与AML之间的界线。 WHO分类系统（1999年），将预后因素如分子学标志、染色体易位和骨髓增生异常的证据均包括进来，根据形态学和上述预后特征确定AML类型，使患者能从具有针对性的治疗决策中获益。该分类确定了至少17个AML亚型。将原始细胞20作为诊断

2、AML的标准 WHO还将具有异常造血与特征性克隆结构的细胞遗传学异常包括t（15；17）、t（8；21）、inv（16）或t（16；16）确诊为AML，而不论其骨髓原始细胞百分比的多寡。,初始评估,常规组织化学染色能将75的急性白血病患者分为淋巴和髓系。 免疫分型对于部分患者还是必须的，特别是具未分化形态原始细胞的患者，免疫分型的结果比组织化学出来更快，这样有助于更早开始治疗。 细胞遗传学：核型分析是最重要的独立预后因子，能够预测缓解率、复发和整体生存。 CALGB(The Cancer and Leukemia Group B)临床研究中，1213例AML患者的5年生存率在低危、中危和高危核

3、型改变者中分别是55、24和5。,初始评估,将c-KIT, FLT3, CEBPA 和NPM-1纳入新的遗传学风险范畴。 当癌症和白血病B组（CALGB）试验组由细胞遗传学研究的数据，常规剂量阿糖胞苷巩固治疗在总的inv(16) 或 t(8, 21)病人无复发生存率50-60%，累计治疗相关死亡率8-10%，随后的数据重新进行分析复发率和结果，包括对这些20-30%低危病人出现的c - kit的突变，在野生型c-kit的inv16复发率29%增加到突变型的56%，2年的总生存率也有下降，在t(8:21)病人复发风险由30%增加到70%，2年的总生存率减少到42%。,急性白血病 或绿色瘤,H&P

4、 血RT和分类，生化， PT、 PTT、纤维蛋白原 骨穿、染色体 免疫分型或细胞化学染色 基因突变检测（c-KIT、 FLT3-ITD 、NPM） 腰穿 心脏扫描：有心脏病史或用过蒽环类者，怀疑心脏病者 选择性中心静脉插管 HLA 组织配型 无关供者配型：治疗相关性 AML, 前驱血液病史、不良核型且无同胞供者,2 个髓系标志 (+)且 2个淋系标志(+) 髓过氧化物酶 (+) 非特异性酯酶 (+) 丁酸酯酶 (+),2个淋系标志(+)且2 个髓系标志 (+) TdT (+),APL AML ALL,AML的诊断分型流程,危险分层根据细胞遗传学和分子突变,急性髓性白血病治疗指南（除APL）,急

5、性白血病的治疗分为诱导化疗和缓解后治疗（巩固治疗）。诱导化疗的目的是降低白 血病负荷，恢复正常造血。 指南中把60岁作为实施诱导化疗的分界线，因为60岁以上患者存在不良核型以及前驱骨髓增生异常综合征的较多，多药耐药的发生几率也相对较高，而且常合并其他疾病而影响到患者对强化治疗的耐受性。,诱导化疗（60以下年轻患者）,标准方案诱导化疗以阿糖胞苷和蒽环类（或蒽醌类）药物为基础，这在过去25年间几乎没有改变。 柔红霉素是最常用的蒽环类药物（45-60 mg/m2）。伊达比星在细胞内停留时间更长（12.mg/ m2 x 3 days），也得到了广泛应用。大多数应用阿糖胞苷和蒽环类的协作组试验，50岁或

6、更年轻的病人CR率在60-70%之间,诱导化疗（60以下年轻患者）,最近ECOG研究报告，在60岁病人用柔红霉素90 mg/m2 x 3 天对45 mg/m2 x 3 天CR率（71% versus 57%）总生存率显着增加。 获得生存率好处仅限于低、中等危险度细胞遗传学病人并且年龄小于50岁。 在欧洲试验中，他们用去甲氧柔红霉素12mg/m2 x3或4天对柔红霉素80mg/m2 3天年龄在50-70岁病人中，显示CR率83%对70%(p = 0.024)。 在所有组中复发率、EFS和OS没有区别。,诱导化疗（60以下年轻患者）,注射用阿糖胞苷7天联合 去甲氧柔红霉素或升级柔红霉素。 NCCN

7、 AML专家组1类推荐。 对于心脏功能受损的病人其他方案联合非蒽环类（如福达拉滨或拓扑替康）与阿糖胞苷联合已经推出。,近期两项大型协作临床研究对诱导化疗中提高阿糖胞苷剂量进行了观察。 澳大利亚白血病研究组 西南肿瘤协作组（SWOG）,澳大利亚白血病研究组,方法：301例60岁以下患者随机分为两组，分别接受大剂量阿糖胞苷（在第1，3，5，7天，每12小时给药3g/m2，总量24 g/m2）或标准剂量阿糖胞苷（第1-7天，100mg/m2/天连续输注）。诱导期间两组均接受柔红霉素（第1-3天，50 mg/m2）和依托泊苷（第1-7天，75 mg/m2）。 结果：两组的完全缓解率基本相同，分别为71

8、和74，但大剂量阿糖胞苷组的治疗相关致残和致死率更高。两组患者都接受2个疗程标准剂量的阿糖胞苷、柔红霉素和依托泊苷作为巩固治疗，大剂量阿糖胞苷组的中位缓解期达到45月，而标准剂量组为12个月。,西南肿瘤协作组（SWOG）,方法：患者随机分为两组，分别接受大剂量阿糖胞苷（在第1-6天，每12小时给药2g/m2，总量24 g/m2）或标准剂量阿糖胞苷（第1-7天，200mg/m2/天）；所有患者同时接受柔红霉素（第1-3天，45 mg/m2/天）。大剂量阿糖胞苷组患者再行一次大剂量阿糖胞苷作为巩固治疗，而标准剂量组随机接受2个疗程的标准剂量阿糖胞苷或一个疗程的大剂量阿糖胞苷加柔红霉素作为巩固治疗。

9、,西南肿瘤协作组（SWOG）,结果：两组的完全缓解率仍非常接近：50岁以下患者中，大剂量阿糖胞苷组CR率为55，标准剂量组为58；50-56岁患者中，HDAC组CR率为45，标准剂量组为53。HDAC组患者的治疗相关死亡率和神经毒性发生率相对较高，HDAC组死亡率为12，标准剂量组死亡率仅为5。,西南肿瘤协作组（SWOG）,大剂量阿糖胞苷作为诱导和巩固治疗，4年生存率为52，无病生存率为34。接受标准剂量阿糖胞苷4年生存率为34，无病生存率为24。 大剂量组中达到完全缓解，却未能完成巩固治疗者的比例是标准剂量组的两倍。神经毒性和肾功能不全的风险明显增加，此类患者均需严密监测肾功能和神经系统改变

10、。,癌症和白血病B组（CALGB）,在癌症和白血病B组研究中，接受标准剂量阿糖胞苷柔红霉素诱导治疗和3-4程大剂量阿糖胞苷巩固治疗的患者，其4年无病生存率达到44，神经毒性发生率和治疗相关死亡率同上述研究结果相似。,结论,由于HDAC和标准剂量组缓解率基本相似，想减少HDAC巩固治疗或早期进行自体造血干细胞移植，患者可选用HDAC作为诱导治疗；如果采用标准剂量阿糖胞苷作为诱导方案，需进行3-4疗程的HDAC巩固治疗。 小于或等于50岁的患者接受大剂量治疗可提高无病生存率。 没有使用超过60毫克的柔红霉素或12毫克去甲氧柔红霉素加高剂量阿糖胞苷数据。 本指南中大剂量阿糖胞苷作为诱导方案属于2B类

11、建议。,治疗,高危病例，接受常规诱导化疗后仅有40-50能达完全缓解，而且持续时间很短。 进入临床试验（采取化疗或低强度治疗） 同胞或无关供者的异基因移植是达到疾病长期控制的最佳选择，伴前驱骨髓增生异常综合征和治疗相关继发白血病的患者，如有现成同胞供者的可考虑不经诱导化疗而直接进行干细胞移植。,治疗,EBMT试验中，对高危骨髓增生异常患者或由骨髓增生异常演变而来的AML患者，移植前不化疗，直接给予了异基因移植治疗，3年无病生存率为25%。而移植前行化疗并获得完全缓解患者的3年无病生存率为45%，未能获得缓解的患者骨髓移植后3年无病生存率仅为10%。,诱导治疗后监测,诱导治疗结束后7-10天进行

12、骨髓检查，以便评价诱导治疗的疗效。 常规剂量阿糖胞苷诱导治疗的患者如仍有较多残留原始细胞，或显著细胞减少但还未到增生障碍程度，应考虑再行常规剂量阿糖胞苷联合蒽环或蒽醌类药物化疗。,诱导治疗后监测,对于这些残留较多原始细胞或诱导失败的患者，还可考虑大剂量阿糖胞苷单用或联合蒽环类化疗、相合的同胞或其他供者的异基因干细胞移植、参加临床试验或采用支持治疗。 骨髓为低增生性（定义为细胞比例在10-20，原始细胞比例5-10），应延迟至骨髓增生恢复能够对缓解状态进行评估后做出下一步治疗决定。,诱导治疗后监测,大剂量阿糖胞苷的患者，如完成化疗后仍有较多残留原始细胞，可以认为是诱导化疗失败。这些患者有相合的同

13、胞供者，进行异基因干细胞移植能够挽救25-30的患者。 考虑进入临床试验。 髓系、淋巴系双免疫表型的患者，如采用AML方案无效，有时采用针对急淋方案有效。,缓解后治疗,目前巩固治疗的策略有三种： 多疗程大剂量阿糖胞苷 一或多程大剂量阿糖胞苷继以自体干细胞移植 同胞或无关供者的异基因干细胞移植。,缓解后治疗,多疗程（34个疗程）HDAC化疗方案已成为60岁以下、细胞遗传学分型为低中风险患者的标准巩固治疗方案。 94年的CALGB试验，（没有根据细胞遗传学风险因素对患者进行分）比较了阿糖胞苷100mg/m2，400mg/m2和3g/m2剂量的治疗情况；3g/m2组的4年无病生存率为44%，治疗相关

14、性死亡率为5%，严重的神经毒性发生率为12%。,缓解后治疗,根据细胞遗传学风险因素对患者进行分组，在后继分析中发现不同细胞遗传学改变对接受HDAC巩固治疗患者的生存情况有很大影响：低风险组患者无病生存率为60%，中等风险组为30%，高风险组为12%。,缓解后治疗,自体还是异基因干细胞移植，主要取决于以下几点：1）常规化疗后的预期复发率，2）与移植过程有关的附加合并症和致死率，这些反过来主要受到患者个体化因素影响，3）挽救治疗选择。 病人的年龄、并发症、和诊断时的情况包括白细胞数（50,000/mcL)或获得缓解诱导循环数，需要2个疗程化疗获得缓解的病人是高危复发因素，只要有可能应当考虑临床试验

15、或异基因造血干细胞移植。,EORTC/GIMEMA研究,自体和异基因干细胞移植后结果进行了分析，低风险组t（8：21）或inv（16），自体干细胞移植患者的无病生存率是66，异基因是62；自体干细胞移植的治疗相关死亡率是6，而异基因组为17，异基因造血干细胞移植限定为拯救治疗或有c-kit突变的病人。 正常核型异基因干细胞移植4年的无病生存期为48.5%而自身干细胞移植为45% ，中剂量阿糖胞苷(1.5-2.0 gm/m2)，60岁AML患者正常核型5年DFS分别为中或高剂量阿糖胞苷四个周期（41），自体造血干细胞移植（45）。,专家建议,低危没有c-kit突变病人巩固治疗方案，3-4 循环大

16、剂量阿糖胞苷(HiDAC) (1类推荐) 后维持治疗(2B推荐)或1-2循环常规剂量阿糖胞苷后自身干细胞移植（2B推荐)。 有c-kit突变病人，他们的预后更像中危组，应当考虑为分子学不正常，巩固治疗类似中危组，对于这些病人拯救的方案，同胞或无关供者造血干细胞移植应成为重要的组成部分。,德国一项大型试验已显示“正常”核型患者其他的分子学预后标记，一个独立突变NPM1存在能改善预后能与低风险遗传学的病人媲美。对于这部分病患，多个周期HiDAC是一种合理的选择，移植应保留至复发。 与此相反，正常核型患者有FLT3基因突变，与那些高危遗传学病人相似，应进行临床试验或早期异体移植。,NCCN专家成员强

17、烈推荐临床试验作为那些预后差的病人的标准治疗，其中包括正常核型有FLT-3异常，诊断时高白细胞(50,000/ul) 或诱导时需2个循环获得CR。 在EORTC/GIMEMA 试验中，预后差的核型病人做同胞异基因干细胞移植获得43%DSF，与国际骨髓移植登记处报道的无关供者移植的结果类似。自身干细胞移植结果和化疗相差无几，DSF为18%。,专家组一致认为具高危遗传学改变者、分子学异常、治疗相关AML以及前驱MDS患者都应该接受同胞或无关供者的异基因移植或临床试验作为巩固治疗。没有条件同种异体移植的情况下，高剂量使用阿糖胞苷，巩固治疗一到两次之后行自体造血干细胞移植（2类B推荐）。,诱导治疗（6

18、0岁）,75岁以上的患者，或者60-75岁之间有明显合并症或者ECOG体能状态评分大于2的患者，在这组中治疗相关死亡率常常超过预期 病人的体能状态，加上预后不良因素（如不良的核型、治疗相关的AML或者前驱的MDS）等综合因素来选治疗方案，而不是单独依靠年龄。 英国医学研究委员会AML14随机研究217例不适宜化疗的老年人，接受每天2次20mg阿糖胞苷皮下注射连续10天/月或用羟基脲。在低危、正常核型的必然获得18%CR率，生存期有改善。,老年人有良好的体能状态(ECOG 评分 0-2)较少的并发症，良好的核型或分子学突变忽视年龄，标准治疗可以获益。对这些患者的适当的治疗方案为7天连续输注标准剂

19、量阿糖胞苷（每天100-200 mg/m2）随着3天的蒽环类。 对于正常核型病人，用阿糖胞苷加去甲氧柔红霉素或柔红霉素或米托蒽醌缓解率有40-50%。 75岁以上患者明显合并症通常不会受益于常规化疗。然而少见的伴有良好或正常核型没有明显并发症的病人可以在常规化疗受益。,由Pautas等人2007年ASH会议摘要显示，去甲氧柔红霉素和大剂量80 mg/m2柔红霉素治疗相比，后者较高的完全缓解率。 Lwenberg等人的研究表明，60-65岁病人的CR率和2年的总生存率用柔红霉素90mg/m2与去甲氧柔红霉素（12mg/m2）的结果是可比的，只伴有CBF白血病的65岁的病人用高剂量的柔红霉素总生存

20、率较高。,Burnett的等人所建立的低剂量阿糖胞苷作为不适合化疗的老年白血病病人标准化疗方案。这项研究表明，低剂量阿糖胞苷与治疗与羟基脲相比有较高的CR率（18与1）和较长总生存率。 由Fenaux等人的研究113例急性髓系白血病（原始细胞在20-30%），比较5氮胞苷与传统治疗相比最佳支持治疗或低剂量阿糖胞苷相比用5氮胞苷生存期有明显提高，超出前者9.5个月。 5氮胞苷比较标准诱导治疗有一个更好的总体存活率，但样本太小。,地西他滨（20mg/m2/天，5天）已被用来作为诱导缓解治疗的老年患者急性髓性白血病，CR率为29%(包括3/10预后差核型病人)。 另外最近注意到有可能治疗老年白血病的

21、药物是嘌呤核苷类似物氯法拉滨。 单剂氯法拉滨显示了CR / CRp为45%，30天的死亡率为10。在115例中位年龄71岁组，有效的中位总生存期为59周；无效的中位总生存期41周。,NCCN的专员小组推荐对60岁或以上的AML病人方案为包括皮下阿糖胞苷、5氮杂胞苷、地西他滨低强度的治疗方案和中等强度的氯法拉滨的治疗方案及最佳支持治疗。 新诊断AML的老年人，ECOG评分0-2之间有或无不良预后可用由下列选项之一：临床试验，静脉滴注标准阿糖胞苷和蒽环类，或低强度/中间强度治疗）。 ECOG评分大于2、明显的并发症或高危核型的患者，专家小组认为支持治疗临床试验研究新型制剂或低强度的治疗是合适的。,

22、缓解后治疗,老年患者化疗完成后7-10天进行骨髓检查以根据原始细胞和增生减低等情况来评估疗效。 达到完全缓解者可继续单独用阿糖胞苷或联合蒽环类治疗。具较好健康状况、肾功能正常、中或低危遗传学改变者还可考虑单用较高剂量阿糖胞苷（1-1.5g/m2/d共4-6次）。 非清髓异基因移植可作为60岁以上老年患者的选择之一，具体指征为：接受诱导治疗后达到CR者作为缓解后治疗，或作为诱导失败后治疗。,法国一项随机试验获得缓解后另加1疗程标准阿糖胞苷200 mg/m2 x 7 天加上蒽环类或者6个月1次1天蒽环类用上述剂量和阿糖胞苷60 mg/m2/q12h，每月5天在家皮下注射。病人接受门诊治疗比单纯强烈

23、的巩固治疗2年的DFS高（28%对17%）P = 0.03，总生存率、输血的需求、住院天数都倾向于门诊治疗。 CALGB 试验高剂量阿糖胞苷治疗老年病人没有显示整体效益，一部分有良好状态、正常肾功能和正常或低危核型病人可考虑用单一阿糖胞苷(1-1.5 g/m2/d x 4-6剂量 ) 不用蒽环类药。,低强度异体造血干细胞移植作为巩固治疗。缓解患者移植2年总生存率40-60，非复发死亡20。 Estey与其合作者进行了一项前瞻性研究，该研究中50岁以上具高危核型者都接受非清髓性异基因移植。入组的259例患者中，结果与接受常规剂量化疗的配对病例进行比较，结论认为非清髓异基因移植提高了无复发生存，有

24、进一步研究意义。,指南认为非清髓异基因移植可作为60岁以上老年患者的选择之一，具体指征为：(1)接受诱导治疗后达到CR者作为缓解后治疗，(2)作为诱导失败后低增生病人的治疗。,缓解后监测,每1-3月检查全血细胞计数（包括血小板计数），连续2年；每3-6个月检查一次，随访5年。一般不推荐定期行骨髓检查，除非发现血象异常或者是作为临床试验方案要求内容。,挽救治疗60岁以下,患者诱导治疗缓解后6月内复发，应考虑加入I期或II期临床试验。如复发时，肿瘤负荷较小或已经有同胞或无关供者，应首先考虑挽救治疗后进行异基因干细胞移植。 患者经历较长缓解期后（6个月以上），应采用达到缓解时原方案或进入临床试验接受新药治疗。再次达到缓解后，也应行异基因移植或自体移植（无相合供者）。,挽救治疗60岁以上,1）临床试验（NCCN专家组首选方案）； 2）匹配同胞或备用捐助造血干细胞移植的挽救性治疗； 3）对于