原料药无氧动态真空干燥技术与设备-TG

1、原料药无氧动态真空干燥技术与设备原料药无氧动态真空干燥技术与设备 张诚 浙江仙琚制药股份有限公司，浙江仙居， 0 引言 应用无氧动态高真空干燥新技术，改进真空干燥设备及工艺, 建立低气压无氧条件， 向物料提供最高限度升华潜热，提高原料药品质。避免常规原料药干燥过程中出现的氧化、 晶形超出标准范围等质量不稳定性问题出现，以提高原料药的纯度。 部分国内生产原料药的纯度、含量低，晶形不稳定，在国际市场上只能属于二级产品， 不能满足客户的高品质要求。从工艺配方及流程的试验结果分析，由于原料药干燥工艺过 程中受到氧化、晶形变化、质量不稳定等原因，使最终制成的注射剂避免不了白点、白块 等不良异物结果的出现

2、。究其原因，便是传统干燥工艺是采用提高温度及降低真空度来传 递热量，其极易出现温度梯度、湿度梯度过高引起药物长晶条件，氧浓度与温度而氧化变 质。本文将探讨应用无氧动态高真空干燥新工艺，来避免常规干燥过程中出现的氧化、晶 形超出标准范围的等质量稳定性问题的出现，以提高注射剂原料药的纯度。 1 温度、压强与真空干燥的关系 温度和压强都能影响真空干燥的效率。压强越低，有利于水分在较低温度下汽化，但 真空度过高不利热传导，会影响物料加热效果。物料在一定的温度下，压力在 1000Pa 以下 时，蒸发和沸腾同时进行。水份升华速率取决于：提供给升华界面热量的多少、压强的高 低。物料的温度高、压强低，干燥速度

3、就快。 当压强在 100Pa 以下时，物料的水份升华带走大量的热量，物料温度因而降低，干燥 过程就会延长，能源消耗增加，达不到预期干燥指标要求。目前，一般做法通入空气降低 压强到 10000Pa20000 Pa，以空气为介质增加热量对流与传导，以期达到预期干燥目标， 但因含氧量使物料中的易氧化成分氧化变质，温度过高而分解，影响产品质量。 2 无氧动态真空干燥新技术的引入 原料药的稳定性对成品质量起到决定作用，原料药普遍具有热敏性强及易氧化特点， 在干燥的过程中的温度和压强控制不当，极容易出现氧化变性增加杂质、晶形超出标准范 围，制成的成品就会出现混浊与晶形异常不良现象。对原料药干燥过程的探讨则

4、显得尤其 重要，通过对真空、温度动态干燥的研究,避免干燥过程中物料出现的氧化、晶形超出标准 范围。 从真空干燥效率原理分析，压强低、物料温度高，干燥速度就快。但干燥器内压强降 到 100Pa 附近时，物料的水份、溶剂等升华带走大量的热量，温度不断降低。在高真空下， 物料失去从干燥器获得热量传递介质（水份、空气），干燥效率明显降低，达不到预期干 燥目标。 无氧动态真空干燥新技术就是在压强低的状况下、利用物料自身残留水份为热量传递 介质达到热量对流与传导，解决压强低时物料难以获得热量的难题，实现低温高效无氧动 态干燥。 3 无氧动态真空干燥新技术的设备 3.1 真空系统 由水环真空泵与罗茨真空泵组

5、成。 3.1.1 水环真空泵 泵腔内没有金属磨擦表面，无须对泵内进行润滑，而且磨损很小,转动件和固定件之间 的密封直接由水封来完成, 没有排气阀及摩擦表面，获得的极限真空为 16004000Pa，可 以抽易燃、易爆的物料气体及水份干燥。 3.1.2 罗茨真空泵 具有一对同步高速旋转的鞋底形转子的机械真空泵，不可以单独抽气，前级需配水环 真空泵直排大气。这种真空泵的转子与转子之间、转子与泵壳之间互不接触，间隙一般为 0.10.8mm，不需要用油润滑。极限真空为 1 Pa 以下。 3.1.3 真空管道系统 要防止：(1)停水、停电等异常情况出现；(2)物料箱体的真空产生倒吸现象；(3)水环 泵、罗

6、次泵系统内的水、气体倒流污染物料。以免引起不必要的损失，在箱体的真空主管 道上加自动止回阀加以阻碍。在水环真空泵排水、气管道接入主排放系统前，加旋风水气 分离器，气体直接排出，避免因初始抽出大量的气体，压力来不及泄放，总管内废物反冲， 引起相连接设备污染。 高附价值的原料药一般湿性强，直接采用直通大气进入空气到常压后出料，因空气含 水量及氧对稳定性都构成不良的影响。无氧动态真空干燥新技术采用惰性气体（如氮气）， 基本无水及无氧，经无菌过滤后进入箱体来平衡真空出料，保护物料不受外界因素影响而 变质。3.2 物料干燥设备 原料药真空干燥设备比较合适的容器为箱式（方、园形）真空干燥器、双锥回转真空

7、干燥机。 3.2.1 箱式真空干燥器 内部有平行多层搁板上表面通过料盘对物料传导加热，下表面对物料辐射加热。搁板 的材质、结构、表面平整度和粗糙度等方面将决定其温度、温度均匀性和辐射率，搁板内 层为迷宫形通入蒸汽或导热油提供热量介质，搁板层数多，热损失少，容易实现规模生产。 3.2.2 双锥回转真空干燥机 由双锥形回转筒体、真空抽气管路、左右回转轴、传动装置与机架等组成，筒体外层 通入蒸汽或导热油回路，提供热量介质。使用前确认机械轴封的完好性，以防蒸汽或导热 油漏入污染物料。 4 无氧动态真空干燥新技术的工艺与控制 控制采用 PLC 技术。无氧动态真空干燥因为控制压强、温度、时间工艺参数比较频

8、繁， 人工操作难免出错，采用 PLC 技术可以按不同物料进行设置压强、温度、时间工艺控制参 数，并进行干燥处理。现以真空干燥箱为例说明无氧动态真空干燥新技术的工艺。 5 结语 在干燥过程中，当真空降到 613.28Pa 的绝对压力时，水的沸点就变为 0，原料药中 水份及其溶剂的蒸发和沸腾同时进行，加快汽化速度。抽真空又快速抽出汽化的蒸汽，原 料药的内外层之间及表面与周围介质之间形成较大的湿度、温度梯度，加快了汽化速度， 达到快速干燥的目的。而汽化带走大量的热量，引起原料药温度降低，同时汽化量迅速降 低。气体流量明显并趋于 0，对流传递热量的效果相当差，物料难以干燥。目前，普遍做 法是增加空气量降低真空度（约-0.06MPa）来传热，但在这过程状态下物料容易出现氧化 变色、表面产生硬化现象。然而，应用无氧动态真空干燥新技术，即利物料自有的水份来 传递热量，实现无氧、低温动态干燥，达到晶形稳定、无氧化的效果，性质与原传统干燥 基本没有变化。 在国际