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赖氨酸
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赖氨酸颗粒药物制药工艺设计,赖氨酸,颗粒,药物,制药,工艺,设计
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赖氨酸颗粒药物制药工艺设计引言颗粒剂颗粒剂是将原料药和特定成分的辅料通过合理的工艺流程制成的干燥颗粒状制剂。颗粒剂既可以直接口服，又可悬浮或溶解在温水中口服。颗粒剂的特点颗粒剂有下列特点：剂型分散性、颗粒聚集性、颗粒附着性、药品吸湿性均有不同程度的减小。患者服用方便，辅料中适量添加合适的添加剂可制成色、香、味都比较完美的剂型，使患者依从性好。有需要的情况下可以制成包衣剂型或缓释剂型。由于颗粒的粒径粗细不统一，实际生产中多种密度不一、粒径不同的颗粒相混合时可能会发生分层现象，从而导致容量法测定分剂量时有一定的误差。颗粒剂的分类根据颗粒剂在溶剂中的溶解方式和溶解程度，一般可分为可溶颗粒、肠溶颗粒、泡腾颗粒、混悬颗粒、缓释颗粒、控释颗粒等。颗粒剂的生产与贮存 颗粒剂的工艺流程与贮存条件要严格按照有关规范进行。 1.颗粒剂应干燥贮存，粒径均匀，形状规则，色泽统一，无结块、潮解溶化等现象。 2.药物的原辅料成分应均匀混合，遇光易分解的药物应在遮光条件下贮存，易挥发药物或受热易分解的药物的生产过程与贮存条件应注意控制温湿度。 3.根据药物的生产工艺需要可加入不同种类的矫味剂、分散剂、芳香剂、着色剂和防腐剂等添加剂，以掩盖药物的不愉快气味，改变药物性质，提高患者依从性。 4.颗粒剂的释放度、溶解度、粒径均匀度、微生物限度检查等参数应符合GMP要求。 5.颗粒剂的包装一般分为单剂量包装和多剂量包装两种类型，单剂量包装的颗粒剂药物在说明书上要标明每袋中有效成分的种类和含量；多剂量包装的颗粒剂药物应该按照药典收录的分剂量方法，而且在说明书上也要标明颗粒中有效成分的种类及含量。颗粒剂常用辅料辅料类型常用品种填充剂淀粉、乳糖、糊精、糖粉、硫酸钙、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、葡萄糖粘合剂天然粘合剂淀粉浆、预胶化淀粉、糊精合成粘合剂聚维酮、乙基纤维素、羟丙基纤维素润湿剂蒸馏水、乙醇崩解剂淀粉、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代-羟丙基纤维素、枸橼酸、聚山梨酯80润滑剂疏水性润滑剂硬脂酸、硬脂酸钙和硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油水溶性润滑剂聚乙二醇、十二烷基硫酸钠助流剂微粉硅胶、滑石粉其他常用润滑剂氢氧化铝凝胶、氧化镁、石蜡、白油、甘油、甘氨酸复方赖氨酸颗粒简介 中文名称：复方赖氨酸颗粒 汉语拼音：FufangLaiansuanKeli 英文名称：CompoundLysineGranules 有效成分：L-赖氨酸 系统命名：L-2，6-二氨基已酸 化学式： 分子式： 结构式： 本品为维生素及矿物质类非处方药药品，每包3克，含盐酸赖氨酸2700毫克、葡萄糖酸钙150毫克、维生素10.5毫克、维生素6毫克。常见为白色或类白色颗粒，气芳香，适用于缓解赖氨酸缺乏导致的脑部发育和记忆力减退，防治赖氨酸缺乏引起的小儿食欲不振、营养不良和补充赖氨酸、维生素与钙元素。使用方法是口服，一次3克，一日3次，儿童酌减，用温开水或菜汤、果汁冲服，饭后服用。常见的不良反应有嗳气、腹痛腹胀，肠胃不适、便秘等，过量服用可能出现头痛、烦躁、注意力不集中，精力不振、食欲缺乏等症状。使用时需要注意的事项有以下几点：1.婴幼儿服用本品的用法用量请咨询专业医师。2.对盐酸赖氨酸及本品其他辅料过敏者禁用，具有过敏体质者慎用。3.本品受潮或性状明显变化时禁止使用。4.本品的贮存应防止儿童接触。5.儿童必须在成人监护下使用。6.正在服用其他药品的同时需要使用本品，应咨询专业医师了解用法用量后再服用。7.长期服用本品应定期做肝肾功能检查3。复方赖氨酸的药理作用，赖氨酸作为为人体八大必需氨基酸之一，具有促进儿童生长发育，修复受损神经细胞的作用，辅料中的维生素和能够参与体内辅酶的形成，促进细胞的新陈代谢。实验证明，赖氨酸还可以改善神经细胞的活力和一定的镇痛作用，同时可以增强记忆力，显著减少因脑动脉闭塞导致组织坏死的面积，减轻由于脑损伤严重所导致的磷酸肌酸含量的增加，从而降低乳酸水平4。第一章 设计指导思想和设计原则1.1 指导思想年产6000万盒复方赖氨酸颗粒的工艺设计是来源于工业生产的实际需要，其原辅料来源广，成本低，生产工艺简单合理，经济效益高，适合各型企业生产。通过本次工艺设计，了解医药企业工艺设计的标准程序，掌握一定的设计方法，对化工设备进行更深层的了解，较为深刻的体会到实际工艺生产和理论工艺设计计算的区别，重点要了解复方赖氨酸颗粒的市场前景以及整体生产工艺流程；知道目前市场上复方赖氨酸颗粒的原辅料的配方比是多少；了解赖氨酸的临床用途和工艺条件；在实际生产过程中必须考虑到在物料消耗与能量耗损方面，本设计中的计算结果相对于实际生产是存在一定误差的，所以要进行修正和调整。复方赖氨酸颗粒的生产工艺比较成熟先进，产品加工和精制阶段工艺流程都是典型的医药工业药物制剂工艺，对于制药工程专业的毕业生工程设计能力进行了培养和锻炼，为将来从事本行业有重要意义。1.2 设计原则本设计生产复方赖氨酸颗粒，确定工艺流程后，根据工艺流程来选择工艺设备，在生产准备时要严格按照国家药典中对于颗粒剂的生产工艺要求，才能建成符合GMP标准要求的生产车间，生产出合格的颗粒剂产品。1.2.1 厂址选择医药企业厂址的选择时要遵照有关方针政策认真执行，遵守相关法规要求。由于厂址的选择对制药企业的生产环境有决定性的影响，厂址应该选择在工业区的上风口位置，厂址的周围应有较为干净的卫生条件，无有害气体、有害粉尘微利的污染源，同时，厂址的选择也要尽量远离居民区、商业区、车站码头等人流、物流相对集中的地方。厂址的选择应选在交通运输比较便捷的地方，地质条件应符合建筑施工的基本要求，避免选择在地质灾害多发的区域。1.2.2 总平面设计厂址确定后，根据工艺生产的产品类型，年产量和有关工艺技术要求，完成厂区内部建筑物、结构物、运输路线网、管道工程网在平面和立面上的相对位置布局，同时也要完成行政管理、生活区及绿化设施的布置，不断调整工厂的总体平面布置一直到完成最合理最完美的布置图。药厂一般由下列车间组成：主要生产车间，包括制剂生产车间、原辅料加工车间；辅助生产车间，包括机械维修车间、仪表设备控制车间等；仓库，包括原辅料、中间体、终产品、包装材料等；动力设施，包括空调净化系统、压缩空气站、配电房等；公用辅助配套工程，包括自来水塔、冷却降温塔、压缩泵房、消防安全设施等；辅助环保设施，包括三废处理、绿化带等；厂区整体行政管理机构和辅助生活设施，包括办公大楼、行政大楼、质检室、小试研究所、计量站、员工宿舍、食堂等。1.2.3 工艺流程设计工艺流程设计是完整工业设计全部设计项目中最基础的设计步骤，并且随着车间布置设计的不断深入进行，对工艺流程设计也要做进一步的修改和完善。车间设计的最终是为了生产产品而服务的，产品质量的好坏、整体经济效益的高低，都由整体工艺流程的简洁、合理和完整来决定。工艺流程设计是用图表的方式将所使用的设备、原辅料和热量传递时发生的变化及流向、管线走向、仪表位置呈现出来，让施工人员一目了然。在前期设计阶段中，完成带控制点的工艺流程图，以工艺流程图作出物料衡算、能量衡算，并标出设备仪表安装位置等；在施工图设计阶段中，完成管道走向和仪表安装图，并以此作出工艺管道安装图、辅助工艺管道安装图、仪表安装流程图等。1.2.4 制剂车间的布置在制剂生产车间的布置设计中，要依照我国GMP规范，制剂生产车间的设计应遵循以下要求：(1)车间内部应该按照工艺流程设计图合理布局，既要有利于人员操作，又能保证车间内空间的最大化利用，而且还要有利于对生产过程进行高效管理。(2)车间内部的整体布局既要阻止人流、物流的交叉混杂，同时也要阻止原辅料、半成品之间的交叉混杂，同时车间布局也要做到人流、物流通道之间互不影响，使工艺流程协调合理。(3)车间内部应设有相应的中贮区和辅助生产车间。(4)车间内部应安排有足够的生产面积和生产空间。(5)车间内部应有良好的通风采光条件，增设空调系统进行局部通风，控制温湿度。第二章 工艺路线的设计2.1 处方的选择 复方赖氨酸颗粒的处方及配料比： 以每袋3g计，见表2.1表2.1 复方赖氨酸颗粒的处方及配料比成分含量（mg）配料比（%）盐酸赖氨酸2700.090葡萄糖酸钙150.05维生素10.50.35维生素6.00.2羧甲基纤维素钠4.50.15香精1.50.05淀粉127.54.25总计30001002.2 工艺设计参数 (1) 生产计划：年生产6000万盒复方赖氨酸颗粒(2) 产品名称：复方赖氨酸颗粒(3) 工作时间：300天/年，24小时/天（三班）(4) 主药：盐酸赖氨酸 (5) 辅料：葡萄糖酸钙，维生素，维生素，羧甲基纤维素钠，香精，淀粉(6) 包装方案：本设计采用的包装方案为：3g10袋/盒，500盒/箱。包装材质：复合膜，纸盒，纸箱 复方赖氨酸颗粒的制备工艺，原辅料粉碎过120目筛，称重，混合均匀（三维混合机混合40分钟），用纯化水（蒸馏水）制成合适的软材，18目筛网制粒，置于60以下干燥（或真空冷凝器干燥），然后用12目筛网整粒，包装即得。2.3 工艺流程的确定2.3.1 概述工艺流程设计是完整工业设计全部设计项目中最重要、最核心也是最基础的设计步骤，并且随着车间布置设计的不断深入进行，对工艺流程设计也要做进一步的修改和完善。车间设计的最终是为了生产产品而服务的，产品质量的好坏、整体经济效益的高低，都由整体工艺流程的简洁、合理和完整来决定。工艺流程的设计一般包括以下几个步骤：a.确定整体工艺流程的组成；b.确定流程中的工序划分及每段工序对环境卫生的不同要求；c.确定载能介质的规格要求及流动方向；d.确定生产控制方法；e.确定安全技术措施；f.编写工艺操作规程。2.3.2 制剂工程设计的基本要求1. 严格执行国家GMP的有关规范和要求，制剂的生产以及厂房与设备的工艺布局等方面均需符合GMP要求；2. 环境保护、消防安全、卫生条件、绿色化学、节能设计应与车间工程设计同步进行，同时也需要严格执行国家相关法令法规；3. 对总体规划实行统一调控，既要最大化利用工程用地，也要考虑化工生产的行业特点，可以对厂房进行一次设计，分期建设；4. 工艺设备选型应该首选用智能先进、稳定、自动化程度较高的设备；5. 辅助生活区的公用工程配套设施均以满足操作人员的生产需要为最低要求，同时也要考虑到预备设施和未来规划的升级；6. 各车间的水、电、汽、制冷量单独计算以减轻生产车间成本核算和日常管理的压力，仓库设备，公用工程设施，备料中贮区以及操作人员生活区域统筹规划，尽量方便人员的集中管理。2.3.3 工艺流程设计的基本步骤首先对选定的工艺流程进行分析和处理，然后绘制工艺流程图和物料流程图。分析处理的同时要遵循基本的协调原则，即人流物流走向的协调、工艺流程的全面协调、洁净级别的统筹协调，合理划分各生产区域的洁净级别，做到不缺乏不浪费，工艺路线按整体工艺流程全面协调布置，尽量减少和避免生产中不必要的迂回、往返以及人流和物流交叉污染等。2.4 工艺流程图工艺流程图一般包括三种，工艺流程示意图，物料流程框图和带控制点的工艺流程图。在本设计中，完成主要物料流程图和生产工艺流程示意图后，需要开始物料衡算，然后将衡算的结果标注在物料流程图中，用来呈现车间内各工段的物料组成、流向和物理化学变化。复方赖氨酸颗粒的工艺流程图如下。300000级区外包装入库包装材料纯化水包装复合膜分装整粒过筛过筛干燥湿法制粒混合粉碎精筛粗筛原辅料图2.2 复方赖氨酸颗粒的工艺流程图第三章 物料衡算3.1 概述物料衡算是使用数学的手段来计算单位时间内各种原辅料的消耗量，一般以年或批为单位，其结果直接影响到后续工艺设计与设备选型，确定原辅料单位时间内的消耗量，以及作为管道路线等各项设计的基本依据。因此，物料衡算得到的结果直接影响到工艺流程设计的完善程度。本设计中取复方赖氨酸颗粒剂每袋重量为3克。3.2 衡算依据根据质量守恒原则，对生产流程整体系统作物料衡算，如下：GI=GO+GA+GR式中：输入系统的总物料量输出系统的总物料量物料在系统内部的总损失量物料在系统内部的总累积量复方赖氨酸颗粒的生产工艺属于平衡过程，由于物料在工艺流程系统内没有累积消耗，所以进入系统的总物料量近似等于离开系统的总物料量，再加上系统整体损失的物料量，从而达到总质量守衡。3.3 衡算过程3.3.1 衡算前提1. 生产计划：年产6000万盒复方赖氨酸颗粒2. 工作时间：每年300天，每天三班，生产24小时，共30024=7200小时3. 衡算基准：每小时的生产能力复方赖氨酸颗粒：60000000107200=83333袋/小时=250kg/小时4. 物料的处方（纯组分）及配料比：复方赖氨酸颗粒处方见表2.1，根据处方表2.1，计算出生产复方赖氨酸颗粒每年和每小时所用物料理论值，可得表3.1，表3.1生产6000万盒复方赖氨酸颗粒所需理论值成分每年（t）每小时（g）盐酸赖氨酸1620225000葡萄糖酸钙9012500维生素6.3875维生素3.6500羧甲基纤维素钠2.7375香精0.9125淀粉76.510625总计18002500003.3.2 物料在工艺流程中的损失在药物的生产过程中，输入一个体系内部的总物料量等于离开体系的总物料量，再加上体系内物料的损失量和物料在体系内的粘附积累量，即=+根据物料在各步单元操作损失，粉碎 0.5% 筛分 0.5% 混合 1.0% 制粒 1.0% 干燥 0.5% 整粒 0.5%按照物料损失百分比计算出生产复方赖氨酸颗粒每年和每小时所用物料实际值，可得表3.2表3.2生产6000万盒复方赖氨酸颗粒所需实际值成分每年（t）每小时（g）盐酸赖氨酸1686.45234229葡萄糖酸钙93.6913013维生素6.56911维生素3.75520羧甲基纤维素钠2.81390香精0.94130淀粉79.6411061总计1873.842602543.3.3 包装材料的衡算复方赖氨酸颗粒的包装材料选用复合膜包装，损耗百分比见表3.3表3.3 包装材料损耗程度表材料损耗率复合膜0.1%说明书0.1%纸盒0.1%大纸箱0.1%本品包装规格为：复合膜内包装，纸盒外包装，3/袋，10袋/盒，60盒/箱。复合膜包装袋的规格：6cm12cm则由表3.3计算可得各包装材料的年使用量如下：复合膜：4324324m2，纸盒：60060060个说明书：60060060张，大纸箱：1001000个列出物料衡算表，见表3.4表3.4 年产6000万盒复方赖氨酸颗粒的物料衡算表输 入物料种类质量t原料1686.45辅料187.39总计1873.84输 出物料种类质量t组成纯品量t复方赖氨酸颗粒1800主料901620辅料10180损失原料66.46损失辅料7.38年产6000万盒复方赖氨酸颗粒的物料流程框图如下 纯化水制粒1818231kg复合膜包装1800000kg混合1836597kg粉碎1864471kg原辅料1873840kg粗筛精筛1855148kg整粒1800094kg干燥1809140kg过筛1800000kg分装1800000kg外包装6000万盒包装材料入库6000万盒图3.5复方赖氨酸颗粒物料流程框图第四章 设备选型查阅相关文献可知，复方赖氨酸颗粒的工艺流程包括粉碎、筛分、混合、制粒、干燥、整粒六个步骤，其中每步的详细工艺流程及所选设备如下：4.1 粉碎4.1.1 概述粉碎顾名思义是指将粒径较大的块状物料通过物理方法挤压、剪切、使物料破碎成粒径较小的颗粒的操作过程，粉碎的主要目的是为了减小粒径，增大颗粒物料的比表面积，当物料的粒径减少到原来的十分之一时，物料的总表面积可增大十倍以上，从而改善物料的理化性质。工业生产中一般把物料粉碎前的粒径D与粉碎后的粒径d之比称为物料的粉碎度（n）。4.1.2 粉碎的机理和意义由于固体物质依靠物质内部的分子间作用力结合成一定形状的块状物，所以粉碎是借助机械装置产生的剪切力的作用破坏物质分子间作用力来使物料碎裂成小颗粒的过程。粉碎的意义主要有四条：(1)改善固体药物在体内的溶解程度和吸收速度，有效提高药物的口服生物利用度；(2)有利于药物各原辅料成分的混合程度；(3)有助于提高固体药物在溶剂中的溶解性和分散程度，从而改善药物的治疗效果；(4)有利于从天然原材料中提取和收集药物的有效成分。4.1.3 粉碎设备选型 根据复方赖氨酸颗粒的工艺要求，考虑到实际生产中所需粉碎能力，选用GFSJ-8A型高效粉碎机。本机属高速旋转机械，可根据等待粉碎的物料不同选用各种形状及合适尺寸的切割刀片，粉碎产品的粒径大小由网孔大小和旋转粉碎速度控制。该机结构简单，拆卸方便，清洗容易，耐酸碱、耐氧化、耐腐蚀，从而使被处理后的物料严格符合生产卫生要求。主要技术参数见表4.1。表4.1 GFSJ-8A型高效粉碎机主要技术参数技术参数数值电机功率/kW3生产能力/kg/次10100可调转速/rmin-123504360成品细度/Me12120外形尺寸（长宽高）/mm10506001600质量/kg1504.2 筛分4.2.1 概述筛分是指将物料颗粒按粒径大小，密度比重等物理参数的差异进行分离的操作过程。最常用的方法是利用筛网孔径不同将物料颗粒进行筛选分离，这种操作过程方便快捷，分离效率高，通过控制筛网的孔径参数可以达到很高的分级精度。4.2.2 筛分的意义筛分的作用是为了得到有较统一粒径大小的物料颗粒，它对药品质量的优劣和工艺生产能否顺利进行都有重要影响。在药典中，颗粒剂、片剂、分散剂等剂型都有严格的粒度要求，通过筛分可以使物料的粒度达到药典要求。在药物制剂的各项单元操作中，筛分操作对物料成分的混合程度、颗粒流动性、颗粒填充性、颗粒的重量差异、颗粒的机械强度等都有着显著影响。表4.2 中国药典标准筛规格药筛编号筛孔内径/m粗细程度药粉等级规格 1号200070最粗粉1号100%,3号20%2号85029粗粉2号100%,4号40%3号355134号2509.9中粉4号100%,5号95 %6号1506.6最细粉6号100%,7号95%7号1255.88号904.6极细粉8号100%,9号95%9号754.14.2.3 影响筛分的因素在一般车间生产工艺流程中，筛分操作的影响因素主要有以下几点：(1)合适的粒径大小：物料通过筛分操作得到的粒径越小，物料粉末表面静电等因素有可能导致颗粒凝聚成颗粒状结构，从而堵塞筛网的筛孔，造成不能继续进行筛分操作，所以常用筛分粒径应大于75m；(2)物料的含水量：物料粉末含水量增加，导致粉末的粘黏性增强，从而造成堵塞筛孔，不能继续操作；(3)颗粒的形状：颗粒的形状不规则也会导致物料过筛效率低下；(4)筛分设备的操作参数：筛面与工作台的相对倾斜度，筛体振动形式，筛体振动速度，颗粒的堆积厚度，过筛操作时间等操作参数的变化，可以使物料与筛网充分接触，从而使粒径较小的的物料颗粒尽快通过筛孔，减少筛分操作时间，提高物料的过筛效率。对于复方赖氨酸颗粒，根据其生产工艺，要求得到最细粉，选用7号筛进行操作，为下一步的制粒操作做准备。4.2.4 常用的筛分设备1.振荡筛 系指利用偏心轮、弹簧等机械设备或电磁铁等电磁设备使筛网产生来回振荡，从而将物料颗粒进行筛选分离的设备。振荡筛具有分离效果好，设备体积小，设备重量较轻等优点。2.微细分级机 系指使用增压风扇产生离心气流形成分离装置的筛分设备。微细分级机的特点:(1)分级范围广。成品粒度可在5150之间任意选择。(2)分级精度高。通过微细分级操作可明显提高物料颗粒的质量纯度。(3)原理简单，维修方便，操作简洁。(4)可以与各种粉碎机配套使用。4.2.5筛分的设备选型在本设计中，根据复方赖氨酸颗粒剂的工艺流程，平均每小时需要处理250kg的原辅料，选择ZS-350型旋涡振荡筛。该机由进料口、振荡筛体、传动装置和电动机四部分组成，工作方式是通过控制偏心重锤的转速，产生足够的振荡力，从而调整物料颗粒在振荡筛内的运动状态，呈旋涡状旋转，粒度较大的颗粒沉降下来，粒度较小的物料颗粒通过筛孔甩出，从而将不同粒度的物料分离出来。该机结构简单，占地面积小，不产生扬尘微粒，噪音不影响人员的正常操作，设备的维护检修方便快捷。其主要技术参数见表4.3。表4.3 ZS-350型旋涡振荡筛的主要技术参数技术参数数值生产能力kg/h60-500过筛目数12-200电机功率kw0.55主轴转速r/min1380外形尺寸（长宽高）mm5405401060 净重kg1004.3 混合混合系指两种及以上的物料的均匀混合的操作过程，包括固固混合，固液混合，液液混合三种混合类型，在常见的制剂生产过程中，将不同固体物料的相互混合称为混合；将大量固体和少量液体的相互混合称为捏合；将大量液体和少量不溶固体的相互混合称为匀化；将互溶的液体的相互混合称为溶解；将不互溶的液体的相互混合称为乳化。混合的目的是为了使原辅料各组分在产品颗粒中的含量均匀统一，本设计中用到的是多种原辅料固体颗粒的混合，考虑到复方赖氨酸颗粒的实际生产，选择将混合与制粒两步操作结合在一起，它是本次工艺流程设计中的核心步骤之一。4.4 制粒4.4.1 概述制粒是指把粒径较小的细粉末，使用特定的机械设备加工处理制成具有一定结构形状和粒径大小的固体制剂的操作过程，其结果是使粒径较小的物料聚集压缩成为较大粒度的产品，固体制剂的生产流程都不可缺少制粒操作。制粒得到的成品颗粒一般具有较好的流动性和一定的耐压性，还具有一定的结构强度，能使成品颗粒经受住接下来的操作过程而不会碎裂。4.4.2 制粒的目的 制粒操作既能改善颗粒剂的流动性，又能改善颗粒剂生产中压力的均匀传递，通过控制物料圆整堆密度，改善其在水中的溶解性和分散性，既能减少粉尘微粒进入空气和设备器壁的粘附，也可以防止各种原辅料成分的离析，从而方便服用，提高患者依从性。4.4.3 制粒的方法在医药工业生产中，制粒方法一般分为三大类：湿法制粒，干法制粒，喷雾制粒。1. 湿法制粒 此法是在药物粉末中加入黏合剂，靠黏合剂的架桥或黏结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。挤压制粒，转动制粒，流化制粒和搅拌制粒等属于湿法制粒。由于湿法制粒制成的颗粒经过表面润湿，其表面改性较好，具有外形美观，耐磨性较强，压缩成形性好等优点，在医药工业中应用最为广泛。2. 干法制粒 此法是在药物粉末直接压缩成较大片剂或片状物后，重新粉碎成所需大小的颗粒的方法。该法不加入任何液体，靠压缩力的作用使粒子间产生结合力。干法制粒有压片法和滚压法。干法制粒常用于热敏性物料，遇水易分解的药物以及容易压缩成形的药物的制粒，方法简单，省工省时。但采用干法制粒时，应注意由于压缩引起的晶型转变及活性降低等。3.喷雾制粒 此法是将药物溶液或混悬液用雾化器喷雾于干燥室内的热气流中，使水分迅速蒸发以直接制成球状干燥细颗粒的方法。该法在数秒钟内完成料液的浓缩，干燥，制粒过程，原料液含水量可达7080以上。以干燥为目的的过程称喷雾干燥；以制粒为目的的过程称喷雾制粒。 本设计用的是湿法制粒法。4.4.4 湿法制粒机理湿法制粒是先加入纯化水将物料粉末表面润湿，粉末之间会产生一定的粘合力，然后经过外加机械力的作用粘合成具有一定形状和粒径大小的颗粒，然后经干燥处理使粘合剂蒸发得到干燥的颗粒状固体。4.4.5 混合制粒机的选择考虑到本设计所需处理的物料量，选择GHL250型的湿法混合制粒机。该设备整体采用优质不锈钢制造，工作原理是机器的搅拌浆与剪切刀产生相向运动，从而使物料粉末充分混合，制粒过程得以稳定进行，生产出来的颗粒形状完整，大小统一，粒度均匀，硬度、崩解度、分散性均优于生产要求。该机实行封闭作业，操作简单，生产效率高，节约能源，洁净安全。其主要技术参数见表4.4。表4.4 GHL250型湿法混合制粒机的主要技术参数技术参数数值产量/kg/次100混合速度r/min180-270混合功率kw9-11切割速度r/min1500-3000切割功率kw4.5-5.5外形尺寸（长宽高）mm14508502050出料口高度mm1100整机重量（kg）10004.5 干燥4.5.1 概述干燥是指通过一定设备手段，利用热能将物料颗粒中的水分蒸发，然后通过气流相对运动或抽真空带走汽化水分，得到含水量很低的较为干燥产品的操作过程。大部分干燥操作目的是为了除去物料中多余的水分或其他溶剂，一般使用干空气带走蒸发的水分。用于物料干燥的加热方式有：热传导、热对流、热辐射等，其中对流加热是制药工艺流程中最常用的干燥方式，称为对流干燥。干燥是制剂生产工艺中最重要的单元操作之一，不仅广泛用于原辅料的处理，也常用于最终产品的处理。经过干燥的物料便于加工处理、包装运输，既保证了药品质量不变，又提高药物疗效的稳定性，适合长时间贮存而不用担心变质潮解。虽然优点很多，但干燥操作也并非含水量越低越好，生产时应该考虑实际情况，适当控制干燥产品的含水量不要太低，防止由于过分干燥导致物料颗粒容易产生静电，给后续生产操作带来不必要的麻烦。4.5.2 干燥原理物料的干燥是一个传热和传质同时进行的过程，具体工作原理是被加热的空气在管道内快速流动，湿物料进入管道后被高速热气流带动，向管道出口方向运行；在这个过程中由于对流传热传质的作用，使物料颗粒中的水分被加热蒸发，然后在管道出口处使用分离设备对气体中混合的物料颗粒进行分离收集，从而达到干燥的目的。在一定的操作条件下，干燥速率由空气主体与物料表面的温差，空气传递的热能等参数决定，空气与物料的温差越大，空气传递的热能越多，越有利于干燥操作的进行。4.5.3 干燥设备选型考虑到复方赖氨酸颗粒的工艺流程要求及单位时间处理量，选用LPG-25型高速干燥机来进行干燥操作。该机的工作原理是：经多层过滤的空气在加热器内受热变为洁净热空气，通过干燥室内部的增压风扇，均匀的分布在干燥室内，同时物料通过输送带进入到分散器内，使物料分散成粒径极小的微粒飘在空中，物料微粒和热空气充分接触，微粒所含水分迅速气化进入热空气中，几秒钟即可干燥成合格的产品，然后经分离器排出并收集。本设备的特点是干燥速度快，干燥效率高，产品粒度均匀，流动性、分散性优良，操作轻松，调控快捷。主要技术参数见表4.5。表4.5 LPG-25型高速干燥机主要技术参数技术参数数值干燥能力（水）/kgh-125电加热最大功率/kw48干粉回收/%95转速/rmin-118000入口温度/140300出口温度/7090外形尺寸（长宽高）/mm300027004260质量/kg15004.6 整粒4.6.1 概述整粒是指使用特殊筛孔的滤网，将干燥所的物料颗粒仔细过筛，去除粒径较大的块状颗粒，从而得到粒径分布均匀的颗粒产品的过程。4.6.2 整粒设备选型考虑到本设计中复方赖氨酸颗粒的工艺要求及单位时间处理量，选用ZL200型整粒机来进行整粒操作。预加工物料通过进料口进入整粒机内部，在旋转刀刃的带动下，形成旋转物料流，产生的离心力将物料颗粒甩向筛网面，与此同时高速旋转的回转刀片与筛网面的相对运动可以对物料颗粒产生强力的剪切作用，物料颗粒被剪切粉碎成细小颗粒，然后通过筛网排出并收集，未被粉碎的大块物料留在设备继续剪切粉碎。粉碎的粒径大小，由筛网的孔径大小、回转刀片与筛网之间的间距及转速差来调节。该机特点是生产效率高，产品粒度统一，流动性、分散性良好，自动化操作。其主要技术参数见表4.6。表4.6 ZL200型整粒机主要技术参数技术参数数值生产能力（kg）100-500电动机功率/kw1.5质量/kg200主轴转速/rmin-11200,2000,2840外形尺寸（长宽高）/mm107090014744.7 包装4.7.1颗粒剂包装的原理 颗粒类型自动袋包装机，首先自动将复合膜切割成所需要的大小，定量装入产品颗粒，然后将复合膜对折，加热复合膜的三条边，被加热部分融化，急剧受冷既粘接封口，从而达到包装目的。4.7.2包装机的选择考虑到本设计中复方赖氨酸颗粒的工艺要求及单位时间包装量，选择DXD-K50型自动袋包装机，该机器是用进口PLC智能控制机器的各功能状态，保证了各工序阶段的同步协调，先进的电磁制动系统，保证了停机时的步骤协调，人工控制主电机的转速，无极连续变速，是一款新型智能自动包装机。其主要技术参数见表4.7表4.7 DXD-K50型自动包装机主要技术参数技术参数数值袋长范围/mm30160袋宽范围/mm30160包装速度/袋/min200-400包装材料复合膜功率/kw4.8外形尺寸（长宽高）/mm170017002700质量/kg2004.8 工艺设备一览表工艺设备一览表见表4.8表4.8 工艺设备一览表设备编号名称设备型号主要技术参数数量1高效粉碎机GFSJ-8A电机功率kW ：3；生产能力kgh-1：10100；可调转速rmin-1：23504360；成品细度Me：12120；外形尺寸（长宽高）mm：10506001600；质量kg：15012漩涡振荡筛ZS-350生产能力 kg/h：60-500；过筛目数：12-200；电机功率 kw：0.55；主轴转速r/min：1380外形尺寸（长宽高）mm：5405401060；净重 kg ：10013湿法混合制粒机GHL250产量kg/次：100；混合速度r/min：180-270；混合功率kw：9-11；切割速度r/min：1500-3000；切割功率kw：4.5-5.5；外形尺寸（长宽高）mm：14508502050；出料口高度mm：1100；整机重量kg：100014高速干燥机LPG-25干燥能力（水）kgh-1： 25电加热最大功率kw：48；干粉回收%：95；转速rmin-1：18000；入口温度：140300；出口温度：7090；外形尺寸（长宽高）mm:300027004260质量kg：150015整粒机ZL200生产能力kg：100-500电动机功率kw：1.5质量kg：200主轴转速rmin-1：1200,2000,2840外形尺寸（长宽高）mm：1070900147416自动包装机DXD-K50袋长范围mm：30160；袋宽范围mm：30160；包装速度袋min：200-400；功率kw：4.8；外形尺寸（长宽高）mm：170017002700质量/kg：2004第五章 车间平面布置图设计车间平面布置设计是车间整体工艺设计的重要环节之一，规划不合理布置不协调的车间，厂房建设工程成本增加，设备仪表安装效率低下；车间投入生产后也会导致一系列生产方面的问题，容易造成人流和物流交叉污染，设备检修效率低下。因此，生产车间布置设计应遵照布局设计的基本原则，统筹兼顾，进行详细全面的设计。医药工业制剂车间的设计要求除了需要遵循车间设计常用的基本设计规范之外，还应当符合医药工业洁净厂房的设计规范标准，包括国家GMP标准及GMP实施指南，这也是医药工业比普通化工企业标准更高的原因。5.1 车间布局设计的任务1.确定建筑的防震级别和车间的火灾危险类别，遵照爆炸与火灾危险性场所等级卫生标准；2.确定厂房建筑的主体尺寸，并对车间内部的主要工艺生产区域，辅助生产区域及行政管理区域的位置作出相应的合理安排；3.确定全部工艺设备的空间位置。5.2 车间设计的一般原则颗粒剂厂房的车间设计与车间的整体布局，各生产车间的大小和车间内各工艺设备的排列方式、摆放位置、设备间距等因素有关。所以在进行车间厂房的整体布局时，应充分考虑工艺设备的排列方式，兼顾生产工艺的基本要求和安全卫生的基本原则等方面，需反复多次修改才可得到最协调最合理的车间设计图。5.3 颗粒剂生产工序的区域划分颗粒剂的生产工序跟上述的工艺流程相同，生产环境可划分为两大部分：一般生产区和生产控制区。生产控制区包括：原辅料的粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、整粒等；其它的为一般生产区。生产控制区的洁净级别为30万级。5.4 车间布置的总体要求1. 车间洁净级别应按一般生产区和生产控制区两种不同要求进行设计。2. 车间的平面布置应严格按照人流、物流分开，避免交叉污染，非生产人员和无关物料不得进入生产车间区。3. 车间的厂房、工艺设备、管线的布置及仪表的安装，原则上要防止产品的交叉污染，既要合理利用空间，也要便于清理打扫。4. 车间厂房的设计必须能够防潮、防虫、防鼠。5. 同一车间同一时段不能进行不同品种或同一品种、不同规格的生产操作。6. 不同的厂房不同的洁净级别，以及不同的生产车间不能直接连通，必须进行隔断，要防止原材料、中产物、产品和包装材料之间的混合交叉污染，同时也应该为每一道生产工序留有足够的操作面积进行单元生产。5.5 车间平面布置车间平面布置应基于生产工艺、厂房建筑布局、设备安装检修、安全卫生级别等基本规范要求，整体设计与布局要方便人员操作和设备的安装与检修，合理生产，降低成本，设备与设备之间必须预留一定的操作距离。车间设计的建筑布局特点是：(1)车间合理布局、流程协调安排；(2)人流、物流分开同行，生产操作人员和普通人员分开通行，防止不同车间不同物料的交叉污染；(3)车间外围布置参观走廊，便于观察操作，防止参观人员带入粉尘颗粒污染物，降低空调净化系统的能量损耗。进行车间的平面布置设计时应严格按照GMP标准的要求，确定每一个工段每一个车间的洁净级别。在本设计中把生产车间的洁净等级划为30万级和一般两个等级，其中大部分的人流、物流通道划分在一般生产区，防止洁净区域的交叉污染，核心生产车间在30万级洁净级别下进行。5.6 车间平面布置图根据本设计中复方赖氨酸颗粒的工艺要求，考虑到实际生产中工艺流程及洁净级别，作出复方赖氨酸颗粒生产的车间平面布置图（见附图）。第六章 生产车间空调净化系统的设计生产车间的空调净化系统，是为了通过空调系统提供充足的新鲜空气，同时通过多级过滤减少新鲜空气中的异物粉尘微粒，防止污染粉尘微粒及回风粉尘进入生产车间内部，提供足够的新鲜空气分配到每个管理区域以适应所需的温度和湿度。6.1 设计参数1. 厂房的洁净级别为300000级。2. 温度控制在2226，相对湿度控制在50%60%；3. 洁净室换气次数颗粒剂的核心生产工艺，必须在30万级的洁净级别下进行，原则上选用乱流通风形式。根据我国的GMP标准：洁净级别为300000级时，换气次数应不低于15次每小时。因此，本设计车间洁净度为300000级的换气次数按15次每小时计算，车间内部的断面风速取0.33m/s，水平层流的车间断面风速取0.5m/s。4.洁净室压力 为防止洁净车间外的未净化空气进入洁净车间，洁净车间必须维持一定的正压。根据GMP标准，洁净车间与相邻车间的压差不低于，洁净车间与车间外部的压差不低于，按照洁净级别等级的高低首尾连接，并且相邻洁净等级的车间压差不低于，如果压差偏小，无法防止强风通过时产生的缝隙渗透效应，也不能有效避免开关门时的压差变化；如果压差过大，会导致开关门比较困难，所以实际生产中最常用的办法是在保持合理压差的同时采用气闸室。6.2 空调净化系统设计6.2.1 空气过滤的机理空气过滤的机理一般可分为惯性作用、扩散作用、拦截作用、静电作用等四种类型。6.2.2空气过滤器常用的空气净化系统采用三级过滤，即粗效、中效和高效过滤器。它们所起的作用分别是：1. 粗效过滤器：用以滤除粒径10m以上大尘粒和异物；2. 中效过滤器：用以滤除粒径1-10m的悬浮尘粒；3. 高效过滤器：用以滤除粒径1m以下以控制送风系统含尘量。6.2.3 空调净化系统空调净化系统一般分为集中式空调净化系统和分散式空调净化系统两类。工业生产常用集中式空调净化系统，将空气的过滤、冷却、加热、加湿和风机等处理设备集中安装在空调机房内，通过管道将产生的新鲜冷风送至各个生产车间。根据复方赖氨酸生产工艺的设计要求，计算出车间总面积为1740，其中30万级洁净级别的区域面积为810，选择使用集中式空调系统。6.2.4 空调净化系统的设计方案标准空调净化系统包括空气处理机组、冷水机组、高效送风机三部分组成，其中，空气处理机组包括混合段、初效过滤段、表冷段、二次回风段、加热段、加湿段、中效过滤段等部分，冷水机组提供整个空调系统的冷源。6.2.5 空调净化系统流程图 1、新回风混合段；2、初效过滤段；3、一次表冷段；4、二次表冷段；5、风机段； 6、加热段；7、加湿段；8、消音段；9、中间消毒段；10、中效过滤段；11、送风段；12、高效过滤段图6.1 空调净化系统的流程图6.3 净化方案根据复方赖氨酸颗粒的工艺要求，考虑到实际生产中的洁净级别，本设计的生产车间采用全室净化和局部净化相结合的处理方式。6.4 风量计算空调净化系统的能耗计算主要包括冷热负荷和风量计算两大部分，前者是确保车间内温湿度满足生产要求而产生的能耗负荷，而后者受换气次数、车间内部断面风速、内外静压差和新风量等因素的影响。风量是空调系统设计的核心，足够的送风量、高效空气过滤器以及规划合理的气流管道保证了符合要求的洁净级别，再加上完整空调净化系统提供的足够冷却量，才能达到工艺生产所需要的温湿度。洁净车间的送风量，按换气次数计算： G送=G1=KV 式中 V洁净室的容积，m3； K换气次数，次/h。送风量、回风量和新风量的关系为：G送= G回+ G新送风量为：G送=8104.515=54675m3/h新风量为：G新=8104.51530%=16402.5m3/h回风量为：G回= G送-G新=5467516402.5=38272.5m3/h根据复方赖氨酸颗粒的工艺要求，考虑到实际生产中的洁净级别和送风量，本设计选择PQ-1000型空调机组，其主要技术参数如下：型号风量m/h冷量kw热量kw水量kg/h水阻kpa电机功率kw噪音DB(A)PQ-1000500020000020.030.034445.00.4=60第七章 经济效益核算7.1生产班制定员根据复方赖氨酸颗粒的工艺要求，考虑到实际生产中的人员操作，本设计采用间歇式生产，每天三班，每班八小时，生产人员的配置参照国家相关企业劳动定员标准编制。公司定员200名，具体定员如下：行政岗位12人，配料工15人，筛分、制粒、干燥、整粒60人，包装车间45人，分析实验18人，三废处理18人，空调系统8人，配电房12人，设备维修8人，仓库管理12人。7.2投资估算根据复方赖氨酸颗粒的工艺生产要求，结合实际生产考虑，本项目预计投资1亿元，其中，设备、厂房及固定资产投资8000万，流动资金2000万；固定资产中的生产设备投资4200万，厂房土建2000万，电器仪表400万，照明通风200万，设备安装400万，不可预见费用800万。7.3经济效益分析(1)经过计算，复方赖氨酸颗粒的年生产成本为5240万元，年总成本为7540万元，详细支出见表7.1和表7.2。表7.1复方赖氨酸颗粒年生产成本(元)序号项 目单位单价消耗成本1盐酸赖氨酸吨250001686.45421612502葡萄糖酸钙吨2000093.6918738003维生素吨1800006.5611808004维生素吨4000003.7515000005羧甲基纤维素钠吨200002.81562006香精吨2000000.941880007淀粉吨800079.646371208电kw/h0.710800007560009工资720000010福利36000011制造费用5000012折旧费用2000013修理费用1200014其他费用1000015生产总成本万元5600表7.2复方赖氨酸颗粒年总成本费用表序号项目单位费用1年生产成本万元56002管理费用万元4003销售费用万元12004税金万元5005“三废”处理万元2006总成本费用万元7900(2) 销售收入=产量价格=60000005=300000000(元)复方赖氨酸颗粒出厂价5元/盒(3)利润总额=销售收入-总成本费用=30000-7900=22100(万元)所得税=利润总额25%=2210025%=5525(万元)年净利润=利润总额-所得税=22100-5525=16575(万元)所得税按利润总额的25%计(4)投资回收期=总投资/(年净利润-年折旧)=10000/16573=0.603年(即7个月)。新增固定资产16575万元，生产设备预计使用年限为20年，计算出平均折旧额为828.75万元。(5)利润率=除折旧的年净利润/总投资100%=(16575-828.75)/10000100%=157%所以，该项目具有很好的经济效益。 第八章 “三废”处理8.1 废气化学工业中大气污染物一般是指有毒物质，对环境或人类有威胁的粉尘微粒，或含有有强酸强碱强腐蚀性的化学物质，易燃易爆气态物等。由于本工艺生产过程中基本上不产生有毒有害废气，故不予考虑。8.2 废水化工废水是指化学工业生产中产生的废水，一般含有强酸强碱强氧化强腐蚀性化学物质，包括化工原料、中间体、终产品和工艺生产过程中产生的有害污染物。由于本工艺生产过程中基本上不产生有害废水，故不予考虑。8.3 废渣化学工业固体废弃物属工业固体废弃物的一种，主要指无机盐等工业废渣，本工艺过程主要用化学法来处理废渣。 结论复方赖氨酸颗粒是一个很有
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