2010版慢性乙型肝炎防治指南更新要点解读

1、2010版慢性乙型肝炎防治指南更新要点解读北京大学第一医院 陆海英 一、 慢乙肝抗病毒治疗历史回顾 1992年干扰素首先被批准用于慢乙肝的治疗，因为当时的认识限制，干扰素治疗乙肝的疗程一般只有36个月。即便有了干扰素，那时的抗病毒治疗也是很短疗程，疗效不满意。 一直到1998年LVD的问世，使乙肝的长期治疗得到实现，因为LVD是一个口服的抗病毒药，每天一次，使用方便，依从性很好，病人可以坚持长疗程的治疗。但随着时间的推移， LVD的副作用逐渐显现出来，比如耐药的问题，它可以引起病毒的反跳与治疗的失败。 2003年ADV的出现，在一定的程度上弥补了LVD的缺陷，因为它们作用的位点不一样。如果LV

2、D耐药，可以加用或改用ADV能起到很好的抗病毒疗效。ADV是2003年上市的。ETV是2005年上市，ETV抗病毒的疗效优于前两药，而且耐药性很低。2005年长效的干扰素被批准用于慢乙肝的治疗。 2007年LDT问世，2008年TDF的问世。这些药陆续的上市，使慢乙肝的药物治疗有了更多的选择，使很多病人受益。长期的抗病毒过程中，我们对乙肝的治疗有了更进一步的认识。很多研究表明，病毒的载量与肝硬化、肝细胞癌的关系是十分密切的，而且抗病毒疗法能减缓慢乙肝肝炎的病情进展。 二、 治疗指南不断更新 由于新药的不断问世，对乙肝的治疗积累了很多的经验，也正因为这些临床的实践，使乙肝的指南不断地更新。亚太的

3、肝病指南是2000年制定的，欧洲的是2001年制定的，美国的是2004年出现的，中国第一个抗病毒指南是2005年制定，美国又制定了2008年的指南，欧洲制定了2009的指南，不断的在更新。我国对2005年指南进行了一个修正。 在2008年美国的指南里提到了ETV是最为强效的抗病毒药物，它的耐药率很低，几乎没有。可是LVD的耐药率很高。在选择抗病毒治疗之前，首先要考虑的因素是选择耐药低的药物。 但2009年欧洲指南建议， ETV 和 TDF 可作为一线用药 。而对于肝硬化的病人推荐应用强效低耐药的药物开始治疗，比如ETV和TDF。总的来说，2008年的美国指南和2009年的欧洲指南都把ETV放在

4、一线的用药。 三、 2010 版慢性乙型肝炎防治指南的内容 2010版慢性乙型肝炎防治指南的内容主要分以下几个方面：第一是病原学，第二是流行病学，第三是乙肝感染自然史，第四是乙肝感染的预防，第五是乙肝感染的诊断，第六是治疗。在这六个方面里病原学、预防、诊断与2005年版相比，没有太多的修改，只是在流行病学、自然史，特别是慢性乙型肝炎的治疗这三个方面上有了很多的更新内容。 （一）流行病学 我国1992年流调的结果，总人群的表面抗原的阳性率是9.75%，小于5岁的人群表面抗原的阳性率是9.67%。2006年，由于预防工作的开展、普及，以及坚持抗病毒治疗，流行病学调查的结果有了很大的改变，人群的表面

5、抗原阳性携带率是7.18%。5岁以下的人群表面抗原阳性率它已经下降到0.96%。 基于以上的感染率，推算我国现在慢性HBV感染者是9300万人，慢乙肝病人有两千多万，所以不论是感染者还是慢乙肝患者的数量都是明显的下降。 （二）乙肝感染自然史 2005版指南提到肝癌的高危因素有：HBeAg阳性和/或HBV DNA10 5 拷贝/ml。在2010版指南里同样认为HBeAg是显著高危因素，但是把HBV DNA 10 4 拷贝/ml作为高危因素，等于HBV DNA的拷贝数要比2005版的低了10倍。 肝癌的高危因素，2010版指南里认为肝硬化患者中每年有3%6%发生肝癌，把肝硬化提到了一个比较重要的位

6、置，意识到肝硬化的病人发展肝癌的年发生率较高。所以在2010版指南里对肝硬化的研究做了较多的阐述，认为肝硬化的高危因素有以下几个方面：第一，肝硬化的累积发生率与持续的高病毒载量呈正相关，HBV DNA是独立HBeAg和ALT以外的能够独立预测肝硬化发生的危险因素。第二，肝硬化的显著危险因素是HBeAg阳性和/或HBV DNA10 4 拷贝/ml。 （三）治疗 治疗方面是2010版指南中更新最多、最值得注意的地方。指南中需要关注的问题包括有治疗的目标是什么？什么时候开始治疗？还要何时停药？现有的治疗药物有哪些？对于优化治疗、对于初治联合和特殊人群的抗病毒治疗也有了新的建议。 1. 治疗总体目标

7、2005版指南治疗总体目标是最大限度的抑制或消除乙肝病毒，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病的进展，减少和防治肝硬化失代偿，还有丙肝及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。 2010版版指南治疗总体目标是 最大限度的长期抑制 HBV ，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、 HCC 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。 可以看到 新版指南中把一些词比如消除HBV、阻断疾病的进展、防止肝硬化的发生等词语删掉了。新版指南更务实，把以前说的比较绝对的词去掉，更现实。因为需要消除乙肝病毒，阻止病情的进展，防治肝硬化、肝癌的发生是很难做到的。 2.

8、治疗人群 （1） 一般适应证 在2005版和2010版都是一样的，包括 HBV DNA 10 5 拷贝 /m l (HBeAg 阴性者为 10 4 拷贝 /ml) ； (2) ALT 2 ULN ；如用干扰素治疗， ALT 应 10 ULN ，血总胆红素水平应 2 ULN ； (3) 如 ALT 2000IU/ml，建议增加一种没有交叉耐药的药物或换另一种更强效的药物，并且每3个月监测。通过早期的病毒应答情况来预测长期疗效，并调整抗病毒治疗的方案，优化治疗路线图是新版指南更新点。 新版指南抗病毒治疗推荐的意见是，在耐药的预防和治疗中，除避免单药的序贯外，特别强调要密切监测，如果出现问题要及时联

9、合治疗，出现耐药时要进行方案的调整，进行耐药的救援。 密切的监测及及时联合治疗指的是， 定期检测 HBV DNA ，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并 HIV 感染、肝硬化及高病毒载量及 早期应答不佳者 ，宜 尽早 采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物 联合治疗 。 一旦发现耐药，应该及早给予救援治疗， 对于接受 拉米夫定 治疗的患者，一旦检出基因型耐药或 HBV DNA 开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗，抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好。 新版指南里明确了尽早加药、不换药。在2005版指南里，拉米夫定治疗 治疗 1 年时仍可检测到 HBV DNA ，或 HBV DNA 下降

10、 2 log 10 者，应改用其他抗病毒药治疗 ( 可先重叠用药 1 3 个月 ) 。在 新版指南里更 更加强调耐药的预防而非挽救， 对于早期应答不佳更倾向于采用无交叉耐药的联合治疗方案 ; 对于耐药也应将节点应前移至基因耐药或病毒学突破。 初始联合治疗 2005版指南 不推荐干扰素联合拉米夫定治疗 HBeAg 阳性或阴性慢性乙型肝炎 ，也 不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者 。认为 干扰素或拉米夫定与其他药物 ( 包括中草药 ) 联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实。 对初始联合治疗，不论是核苷酸类药物之间的联合，还是干扰素与核苷类药物的联合，

11、2005版都是不提倡的。 新版指南对于初始联合治疗有了新的看法，虽然没有把联合治疗放在很重要的位置，可是它已经不反对。但也提到了要避免替比夫定和长效干扰素的联合应用，因为这种联合应用可以导致周围神经肌肉的病变。总之，在新版指南里，更加注重优化治疗，对于联合治疗也从不支持到不反对。 （四）特殊人群的抗病毒治疗 2005版里提到有三类特殊人群，第一类是应用联合化疗和免疫抑制剂治疗的病人，第二类是肝移植病人，第三类是儿童患者。在新版指南里，除了这三类病人外，还增加了其他的一些特殊人群抗病毒治疗的指导意见。比如乙肝合并丙肝、乙肝合并艾滋病、乙肝导致肝衰竭、乙肝导致肝癌，以及妊娠相关情况的处理。 1.

12、乙肝合并丙肝感染的病人 对于乙肝合并丙肝感染的病人，新版指南要根据病毒优势来确定治疗方案，比如乙肝DNA大于 10 4 但丙肝RNA阴性的病人，首先治疗乙肝。对于乙肝DNA阳性，丙肝RNA阳性的病人，建议用长效干扰素加利巴韦林治疗3个月。如果3个月以后DNA无应答或升高，可以加用核苷类药物，比如拉米夫定、恩替卡韦或阿德福韦。 2. 肝移植的病人 对于肝移植的病人，新版指南建议术前13个月开始用拉米夫定，术中要使用拉米夫定加免疫球蛋白，术后要长期使用拉米夫定加免疫球蛋白。但对于疗程也不是很确定。对于拉米夫定耐药要进行肝移植的乙肝病人可以选用其他批准的能治疗耐药变异的核苷类药物。复发 低危者 （ 肝移植术前 HBVDNA 阴性，移植后 2 年 HBV 未复发 ）建议用拉米夫定加阿德福韦治疗。 3. 肝癌及肝衰竭的病人 对于肝癌以及肝衰竭的病人，新版指南指导意见如下：乙肝导致肝衰竭的病人，只要DNA阳性就可以用核苷类药物抗病毒治疗；对于乙肝导致肝癌的病人，DNA阳性的非终末期的肝癌病人建议使用核苷酸类药物抗病毒治疗。 4. 妊娠相关情况处理 对妊娠相关处理分三种情况： （1）育龄期妇女 有抗病毒指征的病人要使用干扰素或核苷类药物抗病毒治疗。同时要进行有效的避孕措施。 （2） 治疗中妊娠者 对于治疗中怀孕的病人要充分告知使用抗病毒治疗的不良反应、对胎儿的影响，要签署知情同