急性早幼粒细胞白血病的治疗(综述)

1、急性早幼粒细胞白血病的治疗（综述）原创2016-05-03dengziyu血液时间急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是急性髓细胞白血病（AML）的一种类型，该病分子生物学异常为 17 号染色体上的 RAR 与 15 号染色体上的 PML 相互易位，形成融合基因，临床特征常伴有严重的凝血异常及出血风险。APL 的治疗药物包括蒽环类药物、全反式维甲酸（ATRA）及三氧化二砷（ATO），但尚缺乏共识指导应用。意大利罗马第二大学的 Lo-Coco 教授近期在 British Journal of Haematology 发表了关于APL 治疗的综述

2、。APL 是一种内科急症，由于确诊和及时就治水平的差异， 其早期死亡率依然较高。常出现的弥散性血管内凝血（DIC）或原发性纤维蛋白溶解导致严重出血是的早期死亡率高的原因，同样也是治疗的障碍所在。因此建议在早期临床症状或形态学表现不典型时，及时应用 ATRA 以及新鲜冰冻血小板或冷沉淀预防严重的出血，有随机对照研究表明 ATRA+ATO 在对凝血异常的治疗效果优于联合化疗药物。APL 患者基因检测染色体异常 t（15；17）（q22；q21）是应用 ATRA+ATO 继续治疗的基础。输血支持治疗上需保持纤维蛋白原和血小板数值分别为 1.5 g/L 及 3050109/L 以上。并且建议在治疗早期

3、的 10 天内需要每隔 6 小时检测血凝及血小板观察有无异常，尤其是要注意高白细胞血症和恶性消耗性凝血疾病引起的出血风险。同样建议要预防性使用糖皮质激素防范出血及分化综合征（DS），但不推荐使用抗纤溶药物及肝素治疗。肝素可在有巨大血栓形成倾向的情况下使用，但其是否增加 APL 的临床获益一直存在争议。在 2004 年一项关于 ATRA 治疗的随机对照研究发现，基于伊达比星的方案加入 ATRA 治疗中高危 APL 患者可显著减低 3 年复发的累积发病率，并且提高患者的无病生存（EFS）及总生存率（OS）。在巩固治疗过程 ATRA 剂量调整的研究指出，针对中低危患者，增加 ATRA 的剂量并未显著

4、提升总生存率，但可降低血液毒性及平均住院日期。最早在 APL 治疗中应用 ATO 起始于 1990 年。ATO 在治疗 ATRA 联合化疗后复发的 APL 患者中表现出抗白血病疗效而被推荐为一线用药，ATO 可以单独应用或者联合 ATRA 及化疗药物。在多个国家的多中心临床协作研究发现，ATO 联合 ATRA 较两者任一单药应用可以取得较快的缓解率，并且显著降低 PML/RARA 基因转录水平及复发率，但也会带来较强的骨髓抑制及 QT 间期延长等方面问题。2013 年由英国、德国和意大利主导的两项 ATRA+ ATO 对比 ATRA+化疗（AIDA）的随机对照研究发现，ATRA+ ATO 组整

5、体在OS 和 EFS 优于 AIDA 组，尽管肝酶学异常及 QT 间期延长发生率高，但在血液毒性方面较低。当前 ATO 针对低危 APL 患者治疗的效果确切，NCCN 及加拿大专家小组推荐其为一线用药。目前主要讨论的问题是静脉应用 ATO 改为口服砷剂，尽管我国初步证据表明口服砷剂与静脉应用 ATO+ATRA 在低危组治疗相比疗效同样安全有效，但仍需要更多大型的随机对照研究验证。对于高危组的治疗，澳大利亚科学家建议 ATO、ATRA 及蒽环类药物联合应用。对于 ATO 引起的 QT 间期延长，推荐 QT 间期为 500ms 为暂停使用 ATO，而不是之前的 460470ms。单纯应用 ATO+

6、ATRA 治疗出现高白细胞血症，可应用羟基脲控制。该药的药理动力学显示约 1/3 的 ATO 可透过血脑屏障，这表明这些剂量的药物足以预防中枢性白血病的出现。多个国家的数据表明，APL 的早期死亡原因主要是出凝血异常以及诊疗不及时引起，早期死亡率仍然是 APL 治疗的挑战。因此增强临床工作的重视及继续教育的学习，对提高该病的早期诊断和及时转诊专业医院救治，是降低早期死亡率行之有效的方法。早期 APL 治疗的主要方案为 ATRA 联合化疗药物，而且治疗后复发的问题已经有成熟的应对方案。三项研究表明通过分子学检测识别 APL 复发，可增加临床早期干预及治疗的获益。尤其是在诱导和巩固治疗后的 24

7、周对骨髓液进行 PCR 定量检测。欧洲血液病学协助组根据以往文献报道建议对复发 APL 的治疗，最佳选择是至少 2 周期的 ATO+ATRA 方案。在患者达到第二次的分子学缓解时需要选择自体造血干细胞移植或者延长 ATO+ATRA 疗程，这两项治疗选择暂无随机对照研究结果支持孰优孰劣，需要依据患者年龄、自身状况及第一次缓解时间。异基因造血干细胞移植一般在 2 周期的 ATO 治疗未取得分子学缓解或者第一次缓解后 1 年内复发者中推荐应用。2015 年的 NCCN 指南建议针对复发的治疗方案须包括 ATO，无论是早期复发还是晚期复发，也无论之前是否应用过 ATO 治疗。对于 ATO 治疗 2 周

8、期后 PCR 检测依然阳性，且不能进行异基因造血干细胞移植的患者则推荐加入试验组进行研究。在针对 ATO 治疗后复发的患者建议年龄小于 60 岁可进行自体或异基因造血干细胞移植，也有研究表明持续 56 周期的 ATO+ATRA 方案应用而不进行造血干细胞移植也可能治愈，但在具体方案制定上仍无相关共识。有研究显示口服砷剂在复发和初发 APL 是有效的，并且安全性与静脉应用药物并无差异。他米巴罗汀（Tamibarotene）应用于复发/难治性 APL 治疗，体外实验中该药显示出较大的视黄酸受体结合容量，细胞视黄酸结合蛋白 1 低亲和力和增加潜在分化诱导。主要副作用为甘油三酯和胆固醇增高。APL 在过去的二十年里，随着 ATRA 和 ATO 的应用其治疗效果发生了巨大改变。ATRA 和蒽环类为基础的化疗方案仍然是 APL 治疗广泛使用的策略， ATO 在