多重耐药铜绿假单胞菌感染的联合治疗.ppt

1、多重耐药铜绿假单胞菌感染的联合治疗,现状,单药抗铜绿力不从心,联合用药,应对,铜绿高耐药率,铜绿高致死率,清除耐药菌,预防耐药,铜绿是最常见的病原菌之一,2007年中国CHINET细菌耐药性监测,检出率,临床常用的抗铜绿药物,1，氟喹诺酮类：左氧氟沙星、环丙沙星； 2，氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素； 3，抗假单胞菌-内酰胺类： A，头孢三、四代：头孢吡肟,头孢他啶； B，-内酰胺抗生素+-内酰胺酶抑制剂：头孢哌酮-舒巴坦；哌拉西林-他唑巴坦 C，碳青霉烯类：亚胺培南、帕尼培南、美罗培南；,铜绿单药耐药率高,2007年中国CHINET细菌耐药性监测,耐药率（%）,氟喹诺酮,氨基糖苷,头孢三代,

2、加-内酰胺酶抑制剂,头孢四代,碳青霉烯,多重耐药（MDR）铜绿逐年增加,Stable Antimicrobial Susceptibility Rates for Clinical Isolates of Pseudomonas aeruginosa from the 2001-2003 Tracking Resistance in the United States Today Surveillance Sudies Clinical Infectious Diseases 2005; 40:S8998,本次试验中MDR：对3类（内酰胺类、喹诺酮类和氨基糖苷类）及3类以上抗生素同时耐药的菌株

3、。,角膜炎,医院获得性泌尿系感染 12%,烧伤感染死亡率达60%,VAP 死亡率达38%-60%,肺炎 16%,铜绿感染的高死亡率,血流感染 10%,Cell-to-Cell Signaling and Pseudomonas aeruginosa Infections Emerging Infectious Diseases Vol. 4, No. 4, October.December 1998,手术伤口感染 8%,免疫抑制 死亡总数30%,AIDS死亡总数 50%,Tapper,Hilf,Mendelson,Igra,Kuikka,多药联合治疗降低铜绿感染死亡率,Does combina

4、tion antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia A meta-analysis Lancet Infect Dis 2004; 4: 51927,临床疗效优于单药,Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia Crit Care Med 2008 Vol.36,No.3,联合治疗比单药疗效好,1，治愈率

5、高； 2，细菌清除率高； 3，死亡率降低； 4，住院时间缩短住院费用降低；,权威指南推荐联合抗绿脓,ATS指南 医院获得性肺炎(HAP)、呼吸机相关性肺炎(VAP)以及卫生保健相关性肺炎或有多重耐药菌危险的和所有重症感染的起始经验治疗,Am J Respir Crit Care Med Vol 171.pp 388-416,2005,联合用药的比较,Pseudomonas aeruginosa Serious Infections: Mono or Combination Antimicrobial Therapy? Current Medicinal Chemistry, 2008, 15,

6、 517-522,加,或,强强联合,联合用药大大增强杀菌作用,杀菌活性增强，MIC值大大降低；,作用机制：里应外合,克倍宁,可乐必妥,克倍宁阻止细胞壁合成，可乐必妥阻碍DNA复制及转录！,杀菌活性增强,MIC值大大降低,Concentration,Time,t1/2,Cmax,tmax,PK/PD：单药V.S.联合,单药,联合用药,联合用药预防耐药,1，联合用药预防耐药菌产生； 2，联合用药能够清除已产生耐药性的菌株；,铜绿假单胞菌耐药机制,利用已知的所有耐药机制获得耐药性,Pseudomonas aeruginosa a phenomenon of bacterial resistance

7、Journal of Medical Microbiology (2009), 58, 11331148,头孢菌素酶AmpC (染色体编码) 头孢菌素耐药,-内酰胺酶 (质粒或整合子编码) 氨苄西林酶,ESBLs,碳青霉烯酶,孔道蛋白缺失 如OprD 碳青霉烯耐药,排出泵 美罗培南,喹诺酮,青霉素,头孢菌素等耐药（或交叉耐药）,氨基糖苷酶 如乙酰转移酶 氨基糖苷耐药,抗生素靶位点变异 如拓扑异构酶, 喹诺酮类耐药,抗耐药菌试验,使用亚胺培南联合左氧氟沙星对抗4株耐药机理明确的铜绿假单胞菌，观察杀菌效果及预防耐药的状况！,Levofloxacin/imipenem prevents the em

8、ergence of high-level resistance among Pseudomonas aeruginosa strains already lacking susceptibility to one or both drugs Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2006) 57, 9991003,喹诺酮类耐药株1,喹诺酮类耐药株2,诱导出碳青霉烯类耐药,铜绿被清除,铜绿被清除,喹诺酮类、碳青霉烯耐药株,碳青霉烯耐药株,诱导出喹诺酮类耐药,铜绿被清除,铜绿被抑制,小 结,1，碳青霉烯与氟喹诺酮联合用药能够预防铜绿假单胞菌耐药菌株的出现；

9、 2，碳青霉烯与氟喹诺酮联合用药能够有效杀灭铜绿假单胞耐药菌（包括耐碳青霉烯、耐喹诺酮或同时耐药菌株） ；,Levofloxacin/imipenem prevents the emergence of high-level resistance among Pseudomonas aeruginosa strains already lacking susceptibility to one or both drugs Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2006) 57, 9991003,联合用药的安全性保证,1，低内毒素血症； 2，中枢高安全性；

10、 3，肾脏高安全性；,毒力强大,Cell-to-Cell Signaling and Pseudomonas aeruginosa Infections Emerging Infectious Diseases Vol. 4, No. 4, October.December 1998,近程武器,远程武器,核武器,释放产物： 1.蛋白酶类 2.溶血素类 3.外毒素A 4.酶S 5.绿脓素,非菌毛黏附因子,藻酸盐生物膜,鞭毛,菌毛,内毒素,革兰氏阴性菌 溶菌/杀菌,内毒素 （脂多糖） 游离,刺激机体 免疫系统,诱导产生 TNF (肿瘤坏死因子) IL-1,IL-6,机体反应 发热 白细胞增多/减少

11、 休克,0,50,100,42.1,57.9,（）,恢复 （8例）,死亡 （11例）,0,50,100,100.0,0,（）,恢复 （10例）,死亡 （0例）,有内毒素血症,革兰氏阴性菌菌血症中内毒素血症与预后,内毒素血症：血中存在的内毒素超过标准范围上限（10pg/mL）的状态。,没有内毒素血症,大林民典：检查与技术25：369373,1997,克倍宁引起的内毒素释放水平低,细菌形态学改变和内毒素释放,碳青霉烯类関連药物情報P.84（CRB1P004）,中枢高安全性,与GABA受体的低亲和力，是帕尼培南高中枢安全性的重要保证！,GABA,亚胺培南,帕尼培南美罗培南,对中枢神经系统的副作用极低,使用克倍宁和亚胺培南/西司他丁发现异常脑电波时，在脑脊液中的PAPM、IPM浓度,栗原 厚等：J.Pharmacobio-Dyn15.325(1992) 杨帆.碳青霉烯类新药panipenem/betamipron.国外医药抗生素分册,1998,19:119-122.,抽搐发生率 0.03% (3/8682),可用于脑膜炎等中枢神经系统感染症,肾毒性低倍他米隆的特殊作用,倍他米隆在肾脏中的作用,Yukinori Kawahara: Chemotherapy and kidney, 183 (1992),剂量 , mg/kg (