药剂学：第4章 药物制剂的稳定性

1、2020/12/7,1,药剂学,第四章 药物制剂的稳定性 201511,2020/12/7,2,第一节 概 述,研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂稳定性的研究范围 化学动力学概述,2020/12/7,3,药物制剂的基本要求应该是： 安全 有效 稳定,2020/12/7,4,稳定是指药物在体外的稳定性。,2020/12/7,5,稳定是指药物在体外的稳定性。 药物的分解变质，不仅可使疗效降低。有些药物甚至产生毒副作用，故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。因此，药物制剂稳定性是制剂研究、生产中的一个重点。,2020/12/7,6,稳定是指药物在体外的稳定性。 药物的分解变质，不仅可使疗效

2、降低。有些药物甚至产生毒副作用，故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。因此，药物制剂稳定性是制剂研究、生产中的一个重点。 注射剂的稳定性，具有重要意义。,2020/12/7,7,稳定是指药物在体外的稳定性。 药物的分解变质，不仅可使疗效降低。有些药物甚至产生毒副作用，故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。因此，药物制剂稳定性是制剂研究、生产中的一个重点。 注射剂的稳定性，具有重要意义。若将变质的注射液注入人体，则非常危险。药物产品在不断更新，一个新产品，从原料合成、剂型设计到制剂生产，稳定性研究是其中基本内容。,2020/12/7,8,第一节 概 述,研究药物制剂稳定性的意

3、义 药物制剂稳定性的研究范围 化学动力学概述,2020/12/7,9,药物制剂的稳定性如有变化，不仅破坏了药品的内在质量，而且影响制剂的外观。有时甚至增加产品的毒性，危害较大。 药物制剂稳定性一般包括 化学稳定性 物理稳定性 生物学稳定性,2020/12/7,10,化学稳定性,2020/12/7,11,化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。,2020/12/7,12,化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。 分解可能由药物与药物之间或药物与溶剂附加剂、容器、外界物质（空气、光线、水分等）、杂质（夹杂在药物

4、或附加剂等之中的金属离子、中间体、副产物等）之间产生化学反应而导致。,2020/12/7,13,物理稳定性,2020/12/7,14,物理稳定性主要是指制剂的物理性能发生变化，使药剂的原有质量变差甚至不合医药使用要求。,2020/12/7,15,物理稳定性主要是指制剂的物理性能发生变化，使药剂的原有质量变差甚至不合医药使用要求。 例如乳剂的乳析、分裂、混悬剂中颗粒的结块或粗化，某些散剂的共溶，芳香水剂中挥发性油挥发逸散，片剂在贮藏中崩解性能的改变，浸出制剂的挥发等。,2020/12/7,16,生物学稳定性,2020/12/7,17,生物学稳定性指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品发霉、腐败或

5、分解。,2020/12/7,18,生物学稳定性指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品发霉、腐败或分解。 由于上述原因，往往引起下列一种或几种后果： 产生有毒物质,2020/12/7,19,生物学稳定性指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品发霉、腐败或分解。 由于上述原因，往往引起下列一种或几种后果： 产生有毒物质 使药剂疗效减低或副作用增加,2020/12/7,20,生物学稳定性指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品发霉、腐败或分解。 由于上述原因，往往引起下列一种或几种后果： 产生有毒物质 使药剂疗效减低或副作用增加 病人使用不便,2020/12/7,21,生物学稳定性指药物制剂由于受微生物

6、的污染，而使产品发霉、腐败或分解。 由于上述原因，往往引起下列一种或几种后果： 产生有毒物质 使药剂疗效减低或副作用增加 病人使用不便 有时因为产生较深的颜色或少量的微 细沉淀（例如注射液），因而不能供 药使用,2020/12/7,22,第一节 概 述,研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂稳定性的研究范围 化学动力学概述,2020/12/7,23,研究药物降解的速度，首先遇到的问题是浓度对反应速度的影响。反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速度之间的关系。 化学反应的速率方程中各物浓度的指数称为各物的分级数，所有指数的总和称为反应总级数，用n表示。 如HI合成反应速率方程为r=kH2I2(r为速率

7、，k为速率常数， 代表浓度），表明反应对H2和I2的分级数均为1，总级数n=2。,2020/12/7,24,反应级数是由实验测定的；n可为正、负整数、零或分数。复杂反应，其速率方程不具有简单的浓度乘积形式者，没有简单的级数。在测定反应级数的实验中，为了排除产物浓度的干扰，通常是测初速度。为了研究某一反应物浓度与反应速度的函数关系，常常将其他反应物的浓度固定后再确定该反应物的反应级数。 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。,2020/12/7,25,第二节 制剂中药物化学降解途径,药物降解主要途径：,水解 氧化,和其他

8、反应,2020/12/7,26,水解是药物降解的主要途径：,2020/12/7,27,水解是药物降解的主要途径： 酯类（包括内酯）的水解 酰胺类（包括内酰胺）的水解 其他药物的水解 延缓药物水解速度的方法：,2020/12/7,28,酯类药物的水解： 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的电负性比较大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。,2020/12/7,29,盐酸普鲁卡因的水解可以作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物

9、无明显的麻醉作用。 属于这类药物有盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。 对羟基苯甲酸酯类也有水解的可能，制备制剂时应引起注意,2020/12/7,30,由于位阻的影响，可减慢水解速度，如盐酸丙氧普鲁卡因比盐酸普鲁卡因稳定. 酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。 内酯与酯一样，在碱件条件下易水解开环。如硝酸毛果云香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。,2020/12/7,31,酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属于这类药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物,2

10、020/12/7,32,酰胺类药物,2020/12/7,33,酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属于这类药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物,2020/12/7,34,（1）氯霉素：氯霉素比青霉素类抗生素稳定，但其水溶液仍很易分解，在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。 目前常用的氯霉素制剂主要有氯霉素滴眼液 在pH 2-7范围内，PH对水解速度影响不大。在pH 6最稳定。在PH 2以下8以上水解作用加速。水溶液对光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。,2020/12/7,35,（2）青霉素和头孢菌素类

11、：这类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。因此，青霉素类药物现配现用。 在中性和酸性溶液中，水解产物为以-氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉素水溶液最稳定pH为5.8。pH 6.6时，半衰期为39天，本品只宜制成固体剂型（注射用无菌粉末）,2020/12/7,36,（3）巴比妥类： 也是酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解，有些酰胺类药物，如利多卡因，其结构中邻近酰胺基有较大的基团。由于空间效应，不易水解。,2020/12/7,37,水解是药物降解的主要途径： 酯类（包括内酯）的水解 酰胺类（包括内酰胺）的水解 其他药物的水解 延缓药物水解速度的方法：,2020/12/

12、7,38,叶酸在PH69.8溶液相当稳定，PH5时，稳定性渐趋下降。另外，如维生素B，安定，碘苷等药物的降解，也主要是水解作用,2020/12/7,39,水解是药物降解的主要途径： 酯类（包括内酯）的水解 酰胺类（包括内酰胺）的水解 其他药物的水解 延缓药物水解速度的方法：,2020/12/7,40,调节PH： 选用适当的溶剂： 制成难溶性盐或酯： 形成络合物： 加入表面活性剂 改变药物的分子结构 制成固体制剂,2020/12/7,41,调节PH： 为了确定具体药物水解的可以测定几个药物的水解情况，用反应速度常数K的对数对PH作图，从曲线的最低点（转折点）可求出该药物最稳定时的PH值。,202

13、0/12/7,42,选用适当的溶剂： 用介电常数较低的溶剂如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙烯二醇、N,N-二甲基乙酰等部分或全部代替水作为溶剂，可使药物的水解速度降低,2020/12/7,43,制成难溶性盐或酯： 一般而言，溶液中溶解的那部分药物才发生水解反应。将容易水解的药物制成难溶性的酯类衍生物，其稳定性将显著增加。,2020/12/7,44,形成络合物： 加入一种化合物，使它与药物形成水中可溶并且对药物有保护作用的络合物。 络合物之所以对药物有保护作用包括空间障碍和极性效应二种原因,2020/12/7,45,第二节 制剂中药物化学降解途径,药物降解主要途径：,水解 氧化,和其他反应,2020/

14、12/7,46,概述 酚类药物 烯醇类 其他类药物 影响物质氧化速度的因素 延缓药物氧化分解的方法,2020/12/7,47,氧化也是药物变质最常见的反应。药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。,2020/12/7,48,氧化也是药物变质最常见的反应。药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。,药物的氧化作用与化学结构有关， 许多酚类、烯醇类、芳胺类药物均较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀，有些药物即使被氧化极少量，但色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。,2020/12/7,49,概述 酚类药物

15、烯醇类 其他类药物 影响物质氧化速度的因素 延缓药物氧化分解的方法,2020/12/7,50,这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡，去水吗啡、水杨酸钠等。 左旋多巴氧化后形成有色物质，最后产物为黑色素。肾上腺素的氧化与左旋多巴相似，先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。,2020/12/7,51,概述 酚类药物 烯醇类 其他类药物 影响物质氧化速度的因素 延缓药物氧化分解的方法,2020/12/7,52,分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂，维生素C是这类药物的代表。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2、3二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与

16、L-丁糖酸；在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳。,2020/12/7,53,概述 酚类药物 烯醇类 其他类药物 影响物质氧化速度的因素 延缓药物氧化分解的方法,2020/12/7,54,芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪，盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质，含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。 易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。,2020/12/7,55,概述 酚类药物 烯醇类 其他类药物 影响物质氧化速度的因素 延缓药物氧化分解的方法

17、,2020/12/7,56,有机药物不饱和程度,2020/12/7,57,有机药物不饱和程度,双键较多的药物通常均容易氧化,2020/12/7,58,有机药物不饱和程度 游离脂肪酸,2020/12/7,59,有机药物不饱和程度 游离脂肪酸,有机羧酸或醇类药物比它们相应的酯容易产生自氧化反应,2020/12/7,60,有机药物不饱和程度 游离脂肪酸 金属离子,2020/12/7,61,有机药物不饱和程度 游离脂肪酸 金属离子,金属特别是二价以上的金属离子Cu+、Fe+、Pb+、Ni+等）,可以促进反的，是药物分解的催化剂,2020/12/7,62,有机药物不饱和程度 游离脂肪酸 金属离子 易氧化

18、的药物的物理状态,2020/12/7,63,有机药物不饱和程度 游离脂肪酸 金属离子 易氧化的药物的物理状态,双键较多的药物通常均容易氧化,通常固体脂肪要比液体脂肪不易发生自氧化反应。这可能是氧在固化脂肪中不易扩散的缘故,2020/12/7,64,有机药物不饱和程度 游离脂肪酸 金属离子 易氧化的药物的物理状态 氧的含量,2020/12/7,65,有机药物不饱和程度 游离脂肪酸 金属离子 易氧化的药物的物理状态 氧的含量,双键较多的药物通常均容易氧化,大多数药物的氧化分解是包含游离基的自氧化反应。有时仅需痕量的氧就可以引起这种反应。一旦反应进行，氧的含量便不重要了,2020/12/7,66,有

19、机药物不饱和程度 游离脂肪酸 金属离子 易氧化的药物的物理状态 氧的含量 湿度,2020/12/7,67,有机药物不饱和程度 游离脂肪酸 金属离子 易氧化的药物的物理状态 氧的含量 湿度,一般而言，湿度增加，氧化反应的速度加速。但湿度增加时氧在水中的溶解度减低,2020/12/7,68,概述 酚类药物 烯醇类 其他类药物 影响物质氧化速度的因素 延缓药物氧化分解的方法,2020/12/7,69,除去氧气； 加入抗氧剂； 调节PH值 此外防止光线照射、避免金属离子存在，也是减缓药物氧化的有效方法。,2020/12/7,70,第二节 制剂中药物化学降解途径,药物降解主要途径：,水解 氧化,和其他反

20、应,2020/12/7,71,异构化 聚合 脱羧 吸收二氧化碳引起的药物分解 药物之间互相作用,2020/12/7,72,异构化,光学异构化,几何异构化,差向已构化,外消旋化,指具有光学活性的药物在溶液中受H、OH或其他催化剂及温度等的影响下转变成它的对映体的过程，这个反应过程一直进行到生成等量的二种对映体为止,指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象,2020/12/7,73,2020/12/7,74,左旋肾上腺素具有生理活性，其水溶液在pH4左右产生外消旋化作用。肾上腺素又是易氧化的药物，故还要从含量、色泽等全面质量要求考虑，选择适宜的pH。 四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差

21、向异构形成4差向四环素,2020/12/7,75,有些有机药物，反式几何异构体与顺式几何异构体的生理后性有差别。维生素A分子中有五个共轭的双键，理论上有16个几何异构体，各异构体的生理活性互有不同，其中以全反式的异构体的活性最高,2020/12/7,76,异构化 聚合 脱羧 吸收二氧化碳引起的药物分解 药物之间互相作用,指两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子,2020/12/7,77,已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。这类聚合物能诱发产生氨苄青霉素过敏反应。 噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙

22、二醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使其在一定时间内稳定,2020/12/7,78,异构化 聚合 脱羧 吸收二氧化碳引起的药物分解 药物之间互相作用,2020/12/7,79,对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基苯酚，后者还可进一步氧化变色。 盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因就是其水解产物对氨基苯甲酸，慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质,2020/12/7,80,异构化 聚合 脱羧 吸收二氧化碳引起的药物分解 药物之间互相作用,2020/12/7,81,有些碱性药物，可因吸收空气中的CO2作用形成相应的碳酸盐而改变药物原来的性质。 丙环乙胺是一种有挥发性

23、的液体胺类药物，制成吸入剂吸入鼻腔以收缩局部血管，丙环乙胺能吸收空气中的CO2生成碳酸盐而减弱其的挥发性，从而影响其疗效。 巴比妥类钠盐溶液遇CO2可能生成巴比妥类沉淀,2020/12/7,82,异构化 聚合 脱羧 吸收二氧化碳引起的药物分解 药物之间互相作用,2020/12/7,83,将两种或两种以上药物配合使用，如果不了解药物的理化、药理等方面的性质，不明白药物在临床上的使用要求而盲目的混合使用，往往不但不能达到医疗上的预期目的，而且有时还可能产生不良后果甚至危及患者生命,不能同时服用的常用西药： 磺胺药与酵母片，合用会影响效果。 异烟肼、利福平与安眠药，合用时可引起严重毒性反应，还可引起

24、药物性肝炎，甚至可引起肝细胞坏死。 四环素族药物与补血药物，两类药合用，将使治疗失败。 红霉素与维生素，合用会降低疗效。 磺胺药与维生素，合用容易形成尿结石。 麻黄素与痢特灵，合用会使血压大幅度升高，甚至可产生血管意外而死亡。 胃复安与胃疡平、普鲁本辛、阿托品，合用会降低药效。 阿司匹林与消炎痛，合用会使胃穿孔的机会明显增加。 氯霉素与磺脲类降血糖药，合用会引起低血糖。,2020/12/7,84,不能同时服用中西药： 中成药舒肝丸不宜与西药胃复安合用，合用会降低效果。 中成药止咳定喘膏、麻杏石甘片、防风通圣丸与西药复方降压片、优降宁不能同服，合用会降低效果。 中成药蛇胆川贝液与西药吗啡、杜冷丁

25、、可待因不能同服，两者同服易导致呼吸衰竭。 中成药益心丹、香莲丸、川贝枇杷含有生物碱，与西药阿托品、咖啡因同服会增加毒性，引起药物中毒。 中成药益心丹、麝香保心丸、六味地黄丸不宜与西药心律平、奎尼丁同服，因可导致心脏骤停。 中药虎骨酒、人参酒、舒筋活络酒与西药鲁米那等镇静止痛药同服可加强对中枢神经的抑制作用而发生危险。 活络丹、香连片、贝母枇杷糖浆不宜与阿托品、咖啡因、氨茶碱合用，合用可能造成药物中毒。,2020/12/7,85,止咳片、通宣理肺丸、消咳宁片不宜与地高辛合用，易引起心律失常。 国公酒、壮骨酒、骨刺消痛液不宜与阿司匹林同服，严重时可导致消化道出血。 黄连上清丸不宜与乳酶生合用，因

26、黄连素可明显抑制乳酶生中乳酶菌的活力，使它失去消化能力。 保和丸、乌梅丸、五味子丸不宜与碳酸氢钠、氢氧化铝、胃舒平、氨茶碱同服，合用会降低效果。 解暑片、牛黄解毒片不宜与胰酶、胃蛋白酶、多酶片同服，合用会抑制胃蛋白酶的消化作用。,2020/12/7,86,2020/12/7,87,第三节 影响药物制剂降解的因素,处方因素对药物制剂稳定性的影响 外界因素对药物制剂稳定性的影响 外界因素影响的解决方法 药物制剂稳定化的方法,2020/12/7,88,pH 广义的酸碱催化 溶剂 离子强度 表面活性剂,2020/12/7,89,第三节 影响药物制剂降解的因素,处方因素对药物制剂稳定性的影响 外界因素对

27、药物制剂稳定性的影响 外界因素影响的解决方法 药物制剂稳定化的方法,2020/12/7,90,温度 光线 空气（氧） 金属离子 湿度和水分 包装材料,对各种降解途径（如水解、氧化等）均有影响,主要影响固体药物的稳定性,是各种产品都必须考虑的问题,对易氧化药 物影响较大,2020/12/7,91,第三节 影响药物制剂降解的因素,处方因素对药物制剂稳定性的影响 外界因素对药物制剂稳定性的影响 外界因素影响的解决方法 药物制剂稳定化的方法,2020/12/7,92,绝大多数反应速度随温度的升高而增加，这个基本概念很是重要，一般情况下，温度每升高10，反应速度增加23倍。药物制剂在制备过程中，往往需要

28、加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物制剂的影响，制订合理的工艺条件,2020/12/7,93,也有个别药物，温度降低，分解速度增加。例如15以下甲醛的聚合反应速度比室温时增加。 对热很敏感的药物如某些生物制剂（例如胰岛素、增压素，催产素等注射剂及血清、疫苗等）和抗菌素等，更应避免加热，通常应贮藏于冰箱中,2020/12/7,94,光能激发气化反应，加速药物的分解。有些药物分子受幅射（光线）作用使分子活化而产生分解，这种反应叫光化降解，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。光敏感的药物有硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B，辅酶Q10、

29、硝苯碇等。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内垫黑纸，避光贮存,2020/12/7,95,大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。前面提到药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必须加入抗氧剂。一些抗氧剂本身为强还原剂，另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行。抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类。此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂，如柠檬酸、酒石酸、磷酸等,2020/12/7,96,焦亚硫酸钠（或亚硫酸氢钠）常用于弱酸性药液，亚硝酸钠常用于偏碱性药液，硫代硫酸钠在偏酸性药液中可析出硫的细粒，故只能用于

30、碱性药液中，如磺胺类注射液。 油溶性抗氧剂如BHA、 BHT等，用于油溶性维生素类（如维生素A、D）制剂，有较好效果。另外维生素E、卵磷脂，为油脂中天然抗氧剂。 还应注意甘露醇、酚类，醛类、酮类物质可降低亚硫酸盐类的活性,2020/12/7,97,制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。 微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用，如0.0002mo1L的铜能使维生素C氧化速度增大1万倍。铜、铁、钴、镍、锌、铅等离子均有促进氧化作用，它们的作用主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度,2020/12/7,98,要避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料

31、，操作过程中不要使用金属器具，同时还可加入螯合剂如依地酸盐、柠檬酸、酒石酸、磷酸或二巯乙基甘氨酸等附加剂,2020/12/7,99,湿度与水分对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要。无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速乙酰水杨酸、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。研究水分对药物稳定性影响的实验设计，关键是加入水的方法,2020/12/7,100,包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。 玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一类容器。缺点会释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。棕色

32、玻璃能阻挡波长小于470nm的光线透过。故光敏感的药物可用棕色玻璃包装,2020/12/7,101,塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。塑料容器也存在三个问题：透气性、透湿性、吸着性。一般片剂，胶囊剂的包装，可采用高密度聚乙烯定型容器。 鉴于包装材料与药物制剂稳定性关系较大。因此，在包装设计产品试制过程中，要进行“装样试验”，对各种不同的包装材料进行认真的选择,2020/12/7,102,第三节 影响药物制剂降解的因素,处方因素对药物制剂稳定性的影响 外界因素对药物制剂稳定性的影响 外界因素影响的解决方法 药物制剂稳定化的方法,2020/12/7,

33、103,改进药物剂型或生产工艺 制成难溶性盐,制成固体剂型,采用直接压片或包衣工艺,制成微囊或包合物,2020/12/7,104,在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。 供口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。供注射的则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。 青霉素类，头孢菌素类药物目前基本上都是固体剂型。此外也可将药物制成膜剂。例如将硝酸甘油做成片剂，易产生内迁移现象，降低药物含量的均匀性,2020/12/7,105,某些药物制成微囊可增加药物的稳定性。如维生素A制成微囊，稳定性有很大提高。也有将维生素C，硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。有些药物可以用环糊精制成包合物,2020

34、/12/7,106,一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一，如氯丙嗪、非那根、对氨基水杨酸钠等均做成包衣片,2020/12/7,107,将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。例如青霉素G钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1：250），稳定性显著提高,2020/12/7,108,第四节 固体药物制剂稳定性的 特点及降解动力学,固体药物制剂稳定性的特点 固体剂型化学降解动力学,2020/12/7,109,系统不均匀性 属多相系统,如片剂、胶囊，每一片间含量就不一定完全相同，因而分析结

35、果难以重现,常包括气相（空气和水气）、液相（吸附的水分）和固相，当进行实验时，这些相的组成和状态能够发生变化,2020/12/7,110,第四节 固体药物制剂稳定性的 特点及降解动力学,固体药物制剂稳定性的特点 固体剂型化学降解动力学,2020/12/7,111,成核作用理论 液层理论,有些药物如对氨基水杨酸钠在无水条件下的热分解呈S型曲线，曲线三部分：诱导期，加速期，和衰变期。这类曲线可用成核作用理论解释,液层理论的基本观点是假设固体药物分解反应在固体表面液膜相进行。说明制备高熔点衍生物也是解决药物稳定性的途径之一,2020/12/7,112,第五节 药物制剂稳定性实验方法,稳定性实验方法通常有： 留样观察法 加速实验法 固体制