《小课讨论乙肝疫苗》PPT课件.ppt

1、乙肝病毒感染 免疫系统反应？,免疫学讨论课,乙型肝炎的发病机理,乙肝病毒感染人体后，病毒本身并不直接引起肝细胞的病变，只是在肝细胞内生存、复制，其所复制的抗原表达在肝细胞膜上，激发人体的免疫系统来辨认，并发生反应。 如果机体的免疫功能健全，免疫系统被激活后识别乙肝病毒，攻击已感染病毒的肝细胞并清除之 急性乙肝 如果机体的免疫功能被激活，但处于低下状态，机体对已感染病毒的肝细胞反复攻击，但是又不能完全清除之，导致肝组织慢性炎症 慢性乙肝 如果机体的免疫功能处于耐受状态，不能识别乙肝病毒，因此不攻击已感染病毒的肝细胞，病毒与人体“和平共处” 乙肝病毒携带者,保护性应答 天然免疫 特异性免疫 免疫耐

2、受 免疫损伤,机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答,天然免疫 IFN抗病毒（IFN-,),激活NK(IFN-） NK cell 杀伤病毒感染细胞 特异性免疫 细胞免疫:CD8+CTL杀伤病毒感染细胞 体液免疫:Ab 中和作用，调理作用,机体对乙肝V/乙肝疫苗的保护性免疫应答,Menu,F,B,The adaptive immune response to HBV,抗 原 递 呈,外源性抗原：可溶性病毒抗原，或完整Virus的衣壳蛋白被APC摄取处理，以MHCII类分子递呈给CD4+T细胞； 内源性抗原：肝炎病毒感染宿主细胞后合成的蛋白，以MHCI类分子递呈给CD8+Th细胞识别；,活化增殖分化,C

3、D4T 细胞活化增殖分化为Th1和Th2 Th2辅助B细胞活化增殖分化 Th1辅助CD8T细胞活化增殖和分化,效 应 阶 段,体液免疫应答效应 CTL效应 Th1效应,Mechanisms of action of anti-HBs ?,Liver,Y,Y,Rapid clearance of infection,Improve antigen presentation,Improve T cell response,Prevent cell entry,HBV,Anti-HBs,Uptake via FcR,保护性应答 天然免疫 特异性免疫 免疫耐受 免疫损伤,机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应

4、答,免 疫 耐 受,大多见于母胎传播的病人，因胎儿期感染，故发生免疫耐受。 病人表现病毒抗原阳性，很难治疗。 但病人无抗体、无肝功能损伤 如有外因，可诱导发病。,保护性应答 天然免疫 特异性免疫 免疫耐受 免疫损伤,机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答,* II型超敏反应造成肝组织损伤（ADCC，CDC，NK） * HBsAg + anti-HBS immune complexes Hypersensitivity 血管炎，关节炎，皮疹及肾脏损伤. * CTL的杀伤作用,乙肝病毒所致的超敏反应,Host factors determining response to HB vaccines,Gen

5、der Age Concomitant illness Genetic factor - MHC,Response to HB vaccine:multiple HLA genes are involved,GOOD RESPONSE is associated with DRB1*010- DR5 DPB1*040- DQB1*0301 DQB1*0501,NON/POOR RESPONSE is associated with DRB1*07 DPB1*1101 DQB1*020-,Desombere et al. Tissue Antigens 1998;51:593-604,第八章 M

6、HC 分子,1.概念：主要组织相容性抗原、主要组织相容性复合体、人类白细胞抗原 2.HLA复合体的结构及遗传学特点（多态性、单元型、连锁不平衡） 3.MHCI类抗原和II类抗原的分子结构、结构功能和组织分布 4.HLA的生物学功能,HLA复合体的结构,HLA复合体位于人第六染色体短臂,有224个基因座(locus)，按其产物的结构、分布与功能分为两类。,经典的HLA-I/II类抗原,1分子结构 (1)肽结合区 (2)Ig样区 (3)跨膜区 (4)胞浆区 2组织分布,MHC分子的生物学功能,1抗原递呈 MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 形成MHC分子-抗原肽复合物 以MHC限制性的方式供

7、T细胞识别 启动特异性免疫应答。 2.参与T细胞限制性识别： 双识别及限制抗原递呈的细胞类型 3.由抗原提呈衍生的其他功能 * 参与T细胞在胸腺的发育 * 诱导同种移植排斥反应 * 参与免疫应答的遗传控制,1.概念：抗原递呈细胞、抗原处理、抗原递呈、溶酶体途径、胞质溶胶途径 2.成熟与未成熟DC的生物学特征及DC的生物学功能。 3.单核/巨噬细胞的生物学功能 4.MHCII类抗原提呈途径和MHCI类抗原提呈途径,第十章 抗原递呈细胞和抗原提呈,组织中未成熟DC - 强吞噬和吞饮作用 - 处理抗原能力强 - 低水平的MHC - 缺乏共刺激分子 - 递呈抗原能力弱 淋巴组织中成熟DC - 不再有吞

8、噬能力 - 表达共刺激分子 (B7-1, B7-2) - 高表达MHC和黏附分子 - 抗原递呈能力强,DC的生物学功能,*强的吞饮作 用 *受体介导的内吞(FcR/CR/ 甘露糖受体） *吞噬作用 *表面捕获(FDC) FcR和C3bR,抗原提呈,免疫调节,* 激活初始T细胞，启动免疫应答 *分泌细胞因子，调节免疫细胞分化发育 *分泌趋化性细胞因子，趋化T/B细胞 *利用未成熟DC诱导免疫耐受,MPS的主要生物学功能,吞噬作用：吞噬颗粒抗原、受体（FcR和C3bR)介导的内吞、吞饮； 杀伤：氧依赖和非依赖机制杀伤和消化病原体； 抗肿瘤：直接杀伤、ADCC、激发抗瘤免疫； 参与免疫应答： -加工

9、和递呈抗原，提供第二活化信号； -参与Th1细胞介导的细胞免疫的效应阶段。 参与免疫调节: -正调：产生IL-1/12，TNF-a -负调：前列腺素、TGF-b 介导炎症反应:吞噬杀伤；分泌各种炎症介质。,Menu,F,B,溶 酶 体 途 径,外源性抗原 新合成的MHC-II类分子 （内质网中） 吞噬小体 li占据抗原结合槽 溶酶体 蛋白酶 MIIC 吞噬溶酶体 li CLIP 蛋白酶作用 DM 降解成1318AA小肽 + CLIP脱落,暴露抗原结合槽 抗原肽/MHC II类分子复合物 转运至APC表面,供CD4+T细胞识别,吞噬、内吞、吞饮,Menu,F,B,内源性抗原递呈途径,内源性抗原（

10、如病毒抗原、肿瘤抗原) 胞质被蛋白酶体酶解 抗原肽（含8-13个AA） 经TAP转运至内质网 形成抗原肽/MHC-I类分子复合物 转运至APC表面 递呈给CD8+T细胞识别,1.概念：免疫应答、免疫反应、细胞免疫应答、体液免疫应答 2.Th1细胞免疫应答 3.CD8T细胞介导的免疫应答,第十一章 T细胞免疫应答,T细胞介导的免疫应答,一、 识别阶段： 抗原的摄取：吞噬、吞饮及受体介导的内吞 对抗原的加工、处理和提呈: 外源性抗原:APC/ MHCIICD4+T细胞 内源性抗原:靶细胞/MHCICD8+T细胞 对抗原的识别: 双识别:TCR-肽，TCR-MHC 共受体:CD4-MHCII, CD

11、8-MHCI,TCR的MHC限制性识别产生T细胞活化所需的第一信号（抗原特异性信号） T细胞活化还需第二信号（协同刺激信号,二、活化、增殖和分化阶段：CD4T细胞,1.CD4T细胞活化的信号要求： (1) 活化信号1 （抗原特异性信号） * 双识别:TCR-肽 TCR-MHCII * 共受体:CD4-MHCII, * CD3传递特异性抗原识别信号 (2) 活化信号2 (协同刺激信号) * 如B7-CD28分子等黏附分子结合 (3) 细胞因子(IL-1、IL-12等) 2、CD4T细胞的增殖和分化 T细胞活化表达多种细胞因子及受体(IL-2及IL-2R) T细胞克隆增殖分化为效应T细胞(效应Th

12、、Th2及效应Tc细胞),APC与T细胞间协同刺激分子及相应配体相互作用产生第二信号,细胞的增殖和分化,T,Te,Te,Te,Tm,Th细胞增殖分化成Th1细胞,二、活化、增殖和分化阶段：CD8+T细胞,1. T细胞活化的信号要求： (1) 活化信号1 （抗原特异性信号） * 双识别:TCR-肽 TCR-MHCI * 共受体:CD8-MHCI, * CD3传递特异性抗原识别信号 (2) 活化信号2 (协同刺激信号) * 如B7-CD28分子等黏附分子结合（直接激活） * Th促进APC表达B7，向CD8T提供共刺激信号（间接激活） (3) 细胞因子（IL-1等） 2.T细胞的增殖和分化 T细胞

13、活化表达多种细胞因子受体如IL-2R，接受自分泌IL-2或Th细胞产生的IL-2（间接激活）T细胞克隆增殖分化为效应T细胞(效应Th、Th2及效应Tc细胞),A：病毒感染的DC细胞持续性高表达B7分子，从而提供活化信号1、2，激活CTL并使其分泌IL-2,直接激活机制,B：IL-2与IL-2R相互作用使CTL克隆扩增,A,B,间接激活机制（一）,A：经活化信号1、2激活的Th细胞分泌IL-2,A,B,B：经活化信号1激活的CTL细胞B表达IL-2R IL-2与IL-2R相互作用使CTL克隆扩增,间接激活机制（二）,A：经活化信号1激活的Th细胞促使APC表达协同刺激分子,A,B,B：表达协同刺

14、激分子的APC 提供活化信号1、2激活CTL 分泌IL-2 IL-2与IL-2R相互作用使CTL克隆扩增,活化CD4+Th1释放多种淋巴因子,引起单个核细胞 向炎症部位的浸润。 1. 促使炎症细胞从血管向局部渗出的因子： * TNF、LT: 促进血管内皮细胞及白细胞表达黏附 分子； * 趋化因子：MCF、LCF等； 2. 作用巨噬细胞的因子： MCF、MAF、MIF等； 3. 作用淋巴细胞的因子：LCF、IL-2、IL-3等； 4. 效应因子：IFN-、TNF、LT等.,三、效应阶段：Th1细胞的效应机制,Th1细胞活化后产生多种淋巴因子作用于多种细胞,（1）特异性识别与结合阶段： * 黏附分

15、子非特异结合 * (CTL)TCR-肽/MHCI(靶细胞）特异结合 (2) 细胞极化： * 细胞骨架蛋白、细胞器、分泌颗粒向与靶细胞接触方向重新排列和分布。 （3）致死性打击阶段： 脱颗粒机制 * 释放穿孔素(perforin) 靶细胞坏死 * 释放颗粒酶靶细胞凋亡(apoptosis) 死亡受体介导的杀伤机制 * Fas-FasL； * TNF-TNFR 靶细胞凋亡,三、效应阶段： CTL的胞毒效应,脱颗粒(颗粒酶)及死亡受体介导的靶细胞凋亡,细胞免疫参与的主要免疫学效应,1.抗感染:杀伤胞内寄生微生物 2.抗肿瘤:Tc的杀伤、NK、巨噬细胞及CK的杀伤作用 3.参与病理过程: * 迟发型超

16、敏反应 * 移植排斥反应 * 自身免疫病,第十二章 B细胞介导的体液免疫应答,一、识别阶段：APC-Th 1.抗原的摄取：吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用 2.抗原的加工、处理和提呈:MHCII途径 3.抗原的识别: 双识别:TCR-肽/MHCII 共受体:CD4-MHCII (二)活化、增殖和分化阶段 1. Th细胞的活化、增殖和分化： （1）Th细胞的活化：双信号和细胞因子（IL-1等） （2）Th细胞的增殖和分化： 活化的Th细胞表达IL-2及IL-2RTh细胞增殖、分化成效应Th细胞（部分成为Tm),2.B细胞的活化、增殖和分化： （1）B细胞的活化 活化信号1 BCR单识别抗原的B细胞

17、决定基 CD19/CD21/CD81辅助受体提高B细胞对抗原刺激的敏感性 Ig和Ig传递特异性识别信号 活化信号2 B细胞通过BCR摄入抗原，加工、处理以抗原肽/MHCII复合物提呈给Th细胞Th细胞CD40L与B细胞的CD40结合提供活化信号2 细胞因子 活化Th细胞分泌 (IL-4、IL-5、IL-6等) 辅助B细胞的活化、增殖和分化 （2）B细胞的增殖、分化及转归 活化B细胞表达各种细胞因子的受体接受Th细胞分泌的细胞因子B细胞增殖、分化浆细胞IgM 生发中心 体细胞突变（抗体亲和力成熟）、抗体类别转换 分化成浆细胞 IgG 记忆B细胞 （再次应答）,CD19/CD21/CD81复合物,

18、促进B细胞活化、增殖和分化的细胞因子,（三）效应阶段,中和毒素 激活补体CDC 调理作用 ADCC 参与机体局部免疫,抗体依赖的细胞介导的细胞毒,DC、M,B细胞,高,低,初次应答 和再次应答的异同,保护性应答 天然免疫 特异性免疫 免疫耐受 免疫损伤,机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答,（一）中枢免疫耐受机制 克隆丢失学说（免疫细胞在中枢器官的阴性选择）（二）外周耐受1. 自身反应性淋巴细胞克隆清除: AICD2.自身反应性淋巴细胞克隆失能 * 缺乏第二活化信号, 如非专职APC缺乏协同刺激分子；* 缺乏Th细胞的辅助；3.自身反应性淋巴细胞克隆忽视：* 缺乏第一活化信号：不识别抗原、信号转导

19、通路关闭 ；4.自身反应性淋巴细胞克隆抑制* Ts细胞的作用 释放抑制性细胞因子 关闭相关细胞的信号转导通路 * 抑制性细胞因子（TGF-b,IL-10)的抑制作用 * 独特型与抗独特型,免疫耐受的机制,胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁 闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。,1957年Burnet的克隆丢失学说 （clonal deletion theory）,活化诱导的细胞死亡(AICD),体液免疫,B cell 识别 乙肝V(衣壳蛋白）/疫苗（HBsAg) (TD Ag), 需Th2辅助。 B cell 与 Th2 相互作用：

20、 初始Th识别DC递呈的抗原肽-MHC II 复合物效应Th 效应Th识别B细胞表面抗原肽-MHC II 复合物（ B cell的BCR将v抗原降解，形成B细胞表面抗原肽-MHC II 复合物，供Th2 识别，两者识别不同表位） 诱导表达CD40L 提供B cell激活的信号2。 细胞免疫,体液免疫,B cell识别 乙肝V(衣壳蛋白，TD Ag),需Th2辅助 提供信号2，及细胞因子（IL-4) Ab 中和作用；（大多数疫苗的效应） 调理作用( Ab+ complement) ADCC,Acquired immunity: the key players,B细胞对TD-Ag的识别,* BCR

21、直接识别抗原的B细胞表位； * BCR特异性结合抗原，通过内化将其摄入，并将抗原降解为肽段，形成T细胞表位-MHC-II类分子复合物； * T、B细胞分别识别同一抗原的T细胞表位和B细胞表位，才能相互作用。,BCR直接识别抗原的B细胞表位,B细胞和T细胞识别同一抗原的不同表位,一、B细胞活化,（一）活化信号1 (抗原识别信号) * BCR特异性结合抗原的B细胞表位，启动第一信号，并由Ig/Ig将信号传递到B细胞内； * 共受体：CD21/CD19/CD81 （二）活化信号2 (共刺激信号) * T、B细胞分别识别TD-Ag的T细胞表位和B细胞表位，使Th2细胞对抗原特异性B细胞予以辅助； *

22、活化Th2与B细胞间共刺激分子相互作用(如CD40L/CD40)； （三）细胞因子(IL-1、 IL-4等),发生部位：外周淋巴组织的T细胞区,Th细胞辅助B细胞活化、增殖、分化,Th2细胞的极化并分泌IL-4作用于B细胞,Bidirectional T-B cell interaction,（一）活化B细胞的转归 *部分B细胞迁移至髓质，增殖分化为可产生抗体的浆细胞； *部分B细胞迁移至初级淋巴滤泡，继续增殖并形成生发中心。,二、B细胞的增殖、分化,* 体细胞高频突变与Ig亲和力成熟 * 抗原受体编辑 * 抗体类别转换,（二）B细胞在生发中心的分化成熟,Germinal center rea

23、ction,* B细胞增殖分化浆细胞骨髓分泌抗体 * B细胞增殖分化记忆B细胞淋巴细胞再循环,（三）生发中心发育成熟的B细胞转归,Phase of the humoral immune response,* B细胞对TD抗原的识别 * B细胞活化、增殖和分化 * 体液免疫应答的一般规律 * B细胞应答的效应,B细胞对TD-Ag的应答,特定抗原初次刺激机体所引发的应答。 * 须经一定的潜伏期才能在血液中出现抗体； * 产生抗体以IgM类为主； * 抗体亲和力较低。,初次免疫应答（Primary immune response）,同一抗原再次侵入机体，记忆性淋巴细胞可迅速、高效、特异地产生应答，此

24、即再次免疫应答。 * 记忆性B细胞作为APC； * 潜伏期明显缩短； * 抗体产量高,维持时间长； * 抗体以IgG为主，亲和力高。,再次免疫应答（secondary immune response）,Primary and secondary humoral immune responses,初次应答和再次应答,抗体浓度,时间（天）,10,3,总抗体量,潜伏期,IgG,IgM,初次抗原刺激,再次抗原刺激,潜伏期,* 中和作用 * 免疫调理作用 * 激活补体 * ADCC * 局部抗感染 * 免疫损伤作用,B细胞应答的效应,Neutralization By Antiviral Antibod

25、ies,细胞免疫,Virus 多为胞内寄生，胞内合成的病毒蛋白（利用宿主细胞成分）为内源性抗原， 可与MHC I分子结合，递呈给CD8+T; CD8+T增殖分化为CTL杀伤靶细胞 胞内寄生的乙肝病毒抗体无法作用，此时主要由细胞免疫发挥作用。,Virus infected cells,“Endogenous antigen”,Virus infected cell,Virus infected cells,“Endogenous antigen”,Recognize cells which express endogenous antigen,CD8+ lymphocytes,(Cytotoxic T cells),Virus infected cells,Cell lysis,T细胞特异性识别抗原,（一）APC向T细胞递呈抗原的一般过程 * 外源性抗原（早期，完整Virus的衣壳蛋白）的递呈-以抗原肽-MHCII复合物形式表达，供CD4+Th细胞识别； * 内源性抗原的（病毒