普通生物学：第7章 14-生物的遗传与变异[下]

1、第七章: 遗传病和人类基因组计划,一、遗传病的分类与特征 二、遗传病的诊断与治疗三、人类基因组计划（HGP）,单基因遗传病：,常染色体基因的突变,伴性基因的突变,显性突变,隐性突变,多基因遗传病,染色体畸变,染色体数目的变异,染色体结构的变异,染色体整倍变异,单个染色体数目的变异,遗传病的分类,单基因遗传病的产生,单基因遗传病：,常染色体基因的突变,伴性基因的突变,显性突变,隐性突变,单基因遗传的方式：按简单的孟德尔式遗传 基因突变的方式：碱基转换，碱基缺失或增加，移码突变,2、遗传病的类型和特征,迄今已记录的遗传病有 5000-6000 多种，找到了 2000 多个与遗传病有关的基因。根据基

2、因的位置与病症，把遗传病分为三类：,类型 基因在常染 基因在常染 基因在X染 色体（隐性） 色体（显性） 色体 只有在父母均 父母一方有 母/女 常常是 特 携带缺陷基因 病症，子女 缺陷基因携 情况下，子女 出现病症的 带者。 征 才可能表现病 概率为 50 ， 病症更多出 症。 现在儿子身 上。 病 苯丙酮尿症 亨廷顿氏病 血友病 （PKU） 例 纤维性囊泡化(CF) 家族性高胆固 红绿色盲 醇血症 肌营养不良症 镰刀状贫血症,1902 年英国医生加洛特A.Garrod）从家族病史，发现并研究了第一例遗传病尿黑酸症，并发现该病在家族中的遗传遵循孟德尔规律，是由单个隐性基因控制的。,尿黑酸症

3、,苯病酮尿症（PKU）,亦是苯丙氨酸代谢紊乱病症。但是疾病后果的严重程度远大于尿黑酸症。因为脑发育受阻，严重脑力呆滞，智商 050 。,白化病 是苯丙氨酸代谢途径中又一种“遗传病”。也是常染色体隐性遗传。,白化病,下图,返回,白 化 病 鳄 鱼,镰刀状贫血症,由于红血球不正常带来严重后果。问题在于血红蛋白 - 链 一个谷氨酸残基变成了缬氨酸残基。,图一,图二,图三,下图,正常红血球 镰刀状红血球,下图,一个基因缺陷会导致多种症状,血红蛋白 -链上 谷氨酸变成缬氨酸,镰刀状贫血病 的 分子机理,返回,亨廷顿氏病,是一种神经症状疾病，患者出现不由自主动作，渐渐记忆丧失，行为失常，直至行动失控、致死

4、。 Nancy Wexler 领导的研究组在委内瑞拉西北一个小山村里进行调查并作出富有成效的研究。,下图,Nancy Wexler 是美国遗传病基金会负责人，热心推动亨廷顿氏病的研究,返回,家族谱系图：最大家族谱系包含 1 万个成员。一对老人有14 个儿女，68 个子孙。,最终找到缺陷基因位于4号染色体。此基因包含一段 CAG 重复序列，相当于谷氨酸重复序列。正常基因含1034 个 CAG 拷贝，病人含 40 以上甚至 100 个拷贝。,亨廷顿氏病是第一个被发现的显性遗传病。,常染色体显性基因遗传病,的家族遗传特征,返回,家族性高胆固醇血症,这种病的患者身体内，编码低密度脂蛋白( LDL )受

5、体的基因突变。 LDL受体分布在细胞表面，功能是把血流中的 LDL 吸收到细胞中来。LDL 受体蛋白失去功能，便形成高胆固醇血症，进一步造成动脉粥样硬化。,下图,家族性高胆固醇血症,正常人 轻度病症 严重病症,返回,正常血管,动脉粥样硬化血管,LDL 受体基因在 19 号染色体上。但属不完全显性。CC 纯合子在初生婴儿中占 1/106，在很小年纪就得心脏病。Cc杂合子孩子在初生婴儿中占1/500，在 30 岁左右出现心脏病症状。这是人类遗传病中最常见最严重的一种。,血友病,患者表现为血凝过程受阻，常常在有伤口时，出血不止。 血凝机制包括一系列蛋白水解酶活化过程的级联反应。涉及十个左右凝血因子。

6、其中凝血因子 和 位于染色体上。血友病正是因为这两个因子之一的基因发生突变，所以血友病是基因位于 X染色体的隐性基因遗传病。,返回,血凝过程级联反应,血友病家族的一个著名的例子是英国维多利亚女王（18191901）家族。维多利亚女王身上的血友病缺陷基因使凝血因子失活通过皇族通婚，传递到普鲁士皇室，西班牙王室和俄罗斯王室。,下图,维多利亚女王家族谱系,普鲁士 皇室,俄罗斯 皇室,西班牙 皇室,下图,英国维多利亚女王及其家族,返回,末代沙皇尼古拉二世家庭,把上面讲的三种遗传病再一起回顾一下。,返回,常染色体 显性,常染色体 隐性,X-染色体 隐性,染色体病,这种疾病已记录有 500 多种，其中，性

7、染色体异常占 75，常染色体异常占 25。如：先天愚型病是因为有三条 21 号染色体所致。,染色体畸变,染色体数目的变异,染色体结构的变异,染色体整倍变异,单个染色体数目的变异,缺失，重复，倒位，易位,单倍体N，多倍体3N,4N,单体2N-1，多体2N+1,2N+2,先天愚型病患者有独特的面部特征,下图,返回,先天愚型病患者 有 三条 21 号染色体,新生儿患病概率 与 母亲年龄有关,多基因遗传病 有的病受多对基因控制，这类遗传病发病与否，不但取决遗传，也在很大程度上受环境影响。 相当一部分常见病或多发病，如：糖尿病、高血压、神经分裂症、支气管哮喘等，都属多基因遗传病。,因为有环境因素的影响，

8、包括：饮食、妊娠 、创伤、情绪等，于是，遗传的影响程度不一，被称为“遗传易感性”。,疾病名称 环境因素 遗传率 所起作用 支气管哮喘 较小 70% 神经分裂症 高血压 中等 50-60% 冠心病 消化性溃疡 较大 40% 成年性糖尿病,返回,一些常见病、多发病的遗传易感性,（3）随着医学的进步，对人类威胁很大或引起婴儿死亡率甚高的许多传染病，如：鼠疫、天花等已得到控制。代谢疾病，器质性疾病和遗传病对人类健康的影响相对的增长。,加上，医学生物学研究的深入，使越来越多的代谢疾病和器质性疾病中遗传因素被揭示出来，归入多基因遗传病，所以遗传病对人类健康的威胁益凸现出来。,在一些发达国家， 婴儿死亡率中

9、的 50 归因于遗传病。 我国 每年出生 1500 万婴儿中， 3 带有先天缺陷， 其中 80 与遗传病有关。,返回,二、遗传病的诊断和治疗,1、遗传病的诊断有三个层次 （1）检查特征的异常代谢成份 如： 镰刀状贫血病 血红蛋白 血友病 凝血因子,（2）调查家族病史，以查明遗传病的遗传特征,（3）检查异常基因是遗传病确证的关键步骤。 RFLP 技术的应用，使异常基因的检查有可能从研究实验室进入医院。,2、限制性内切酶图谱多态性技术（RFLP） 基因突变后，使限制性内切酶切点改变，导致电泳条带的改变。 在 RFLP 实际操作中，还是要使用放射性探针。,下图,基因突变使得内切酶图谱改变,下图,酶切

10、,电泳,放射性探针杂交,图谱多态性,返回,RFLP 用于 镰刀状贫血症基因检查,正常有 1150 bp 和 200 bp， 突变后 上述两条条带，多一条 1350 bp,珠蛋白基因,RFLP 技术亦可用于检查 缺陷基因携带者。 RFLP 技术还可用于其他领域，如： 亲缘关系确认、法医学等等。,3、遗传病的治疗,遗传病的治疗分为三个层次：（1）生理水平的治疗对症治疗 如： 苯丙酮尿症限制膳食中苯丙 氨酸含量 白 化 病戴帽子和墨镜,（2）蛋白质水平治疗 向病人体内补充缺失的蛋白质。 如：血友病补充凝血因子。 有时，补充必要的酶也很起作用。纤维性囊泡化病（CF）是美国白色人种中较为常见的遗传病。病

11、儿从肺、胰腺等处分泌粘液，阻碍呼吸、消化等功能。5岁前可能因呼吸阻碍致死。,返回,CF病儿 吸入基因工程法制备的 DNA 酶粉， 症状大为改善。,（3）基因治疗 遗传病的根治应该是基因治疗，但是基因治疗的难度很高。 1990 年第一例基因治疗临床试验使腺苷酸脱氨酶（ADA）基因进入骨髓细胞，再送回病人体内，治疗严重综合免疫缺失症（SCID）获得初步效果。,返回,严重综合免疫缺失症（SCID）患儿从出生时起就必须生活在隔离室中。,实施基因治疗的必要步骤如下： 找到致病基因 克隆得到大量与致病基因相 应的 正常基因 采取适当方法把正常基因放回 到 病人身体内去 进入体内的正常基因应正常表达,克隆得

12、到正常基因,以病毒DNA为载体,正常基因转入人体细胞,再转入病人身体,返回,第九章：人类基因组计划(HGP),知识点 HGP是一个影响巨大、国际性的计划 通过测序与定位人类基因获取信息 基因作图是定位基因在染色体上的位置 基因组分析让人类了解了更多的信息 科学家已经将HGP知识应用于医学诊断和治疗 医生可以利用你的基因组制定更好的医学治疗 基因治疗是HGP的应用之一,人类基因组计划,1985年提出，基于两个事件 1945年核爆炸使幸存者遭受大量核辐射，30年来，对人类基因突变的影响的研究无进展； 1975 年,投资巨额启动的 肿瘤十年计划基本上以失败告终 1990年启动，由国际合作组织包括有美

13、国、英国、日本、中国、德国、法国等参加，进行了预算达30亿美元的人类基因作图，测定人体23对染色体由3109核苷酸组成的全部DNA序列 2000年完成了人类基因组“工作框架图”。2001年公布了人类基因组图谱及初步分析结果。 2003年4月14日，美国人类基因组研究项目首席科学家Collins F 博士在华盛顿隆重宣布: 人类基因组序列图绘制成功, 人类基因组计划( humangenome project, HGP) 的所有目标全部实现 人类基因组计划与曼哈顿原子弹计划和阿波罗计划并称为三大科学计划。 美国陆军部于1942年6月开始实施的利用核裂变反应来研制原子弹的计划，亦称曼哈顿计划。为了先

14、于纳粹德国制造出原子弹，该工程集中了当时西方国家(除纳粹德国外)最优秀的核科学家，动员了10万多人参加这一工程，历时3年，耗资20亿美元，于1945年7月16日成功地进行了世界上第一次核爆炸，并按计划制造出两颗实用的原子弹。整个工程取得圆满成功。 阿波罗计划又称阿波罗工程，是美国从1961年到1972年从事的一系列载人登月飞行任务。这个计划被命名为“阿波罗”，是因为古希腊的传说中，这位太阳神驾驶着天马拉的战车踏过天际。它是世界航天史上具有划时代意义的一项成就。工程开始于1961年5月，至1972年12月第6次登月成功结束，历时约11年，耗资255亿美元。在工程高峰时期，参加工程的有2万家企业、

15、200多所大学和80多个科研机构，总人数超过30万人。,人类基因组计划研究内容,什么是基因组(Genome)？ 基因组就是一个物种中所有基因的整体组成。人类基因组有两层意义：遗传信息和遗传物质。要揭开生命的奥秘，就需要从整体水平研究基因的存在、基因的结构与功能、基因之间的相互关系。 人类基因组计划的目标：是完成人类全部24 条( 22 条常染色体和X、Y 性染色体) 染色体的核苷酸( 3 x109bp) 序列分析, 构建详细的人类基因组遗传图谱和物理图谱, 确定人类DNA 的全部核苷酸序列, 定位约10 万个基因, 并对其它生物进行类似研究,研究策略,人类基因组的全序列分析：制图（mappin

16、g）和测序(sequencing) 1，构建的遗传图：性状的基因或遗传标记在染色体上的相对位置； 2，构建物理图：基因或遗传标记在染色体上的真实位置； 3，建立重叠克隆系：将基因组DNA切割后克隆到载体（ yeast artficial chromosome, YAC 或bacterial artficial chromosome, BAC) 4，完成核苷酸顺序测定。 在人类基因组计划中，还包括对五种生物基因组的研究：大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇和小鼠，称之为人类基因组研究的五种“模式生物”,2003年4月14日，美国联邦国家人类基因组研究项目负责人弗朗西斯柯林斯博士在华盛顿宣布基因组测序图已由

17、美、英、日、德、法、中六国经13年努力完成。,人类基因组测序完成,1994年，我国HGP在吴旻、强伯勤、陈竺、杨焕明的倡导下启动 最初由国家自然科学基金会和863高科技计划的支持下，先后启动了“中华民族基因组中若干位点基因结构的研究”和“重大疾病相关基因的定位、克隆、结构和功能研究”； 1998年在上海成立了南方基因中心； 1999年在北京成立了北方人类基因组中心； 1999年7月在国际人类基因组注册，得到完成人类3号染色体短臂上一个约30Mb区域的测序任务，该区域约占人类整个基因组的1。 1999年11月12日：科技部、中科院、“863”计划生物领域专家委员会讨论决定“863”计划出资300

18、0万元，中科院出资1000万元,基因组计划,建立人类基因图谱和其他生物的基因组 将所有基因定位于染色体：2500个基因和标记 编译表达的基因以及不表达的序列 破译所有基因的功能 鉴定基因编码的蛋白以及蛋白的功能 比较物种间的基因和蛋白 分析物种间DNA的区别 建立和管理基于基因组的数据库,/sci/techresources/Human_Genome/project/timeline.shtml,关于基因组的部分数据,编码蛋白的基因数：2000025000（果蝇约20000） 50%的人类基因与香蕉的基因是相似的 已经测序的物种基因组：540 测序的细菌基因

19、组：1089,右图是参加HGP的国家 1999年，中国正式加入，承担3号染色体断臂上约3000万个碱基对的测序任务，占整个基因组的1。,全基因组测序以及之后的任务,2003年发布了人类基因编码区域序列，这些序列被保存于公共数据库以供分析研究，如NCBI(National Center for Biotechnology Information )、EBI(European Bioinformatics Institute)等。 测序之后的任务就是找出编码蛋白的基因（人类DNA仅5%的序列可编码蛋白）。通过查找基因的启动子以确定哪些是基因，哪些是不编码的序列。 一旦找到基因序列，通过核苷酸密码子

20、推测出氨基酸，继而获得该基因编码的蛋白序列。,致病基因的定位,测序之后，分析已经确认的基因。 一旦确定基因，就将其放到能显示其位置和距离的图谱上。 如图：11号染色体有4个重要的致病基因 长QT综合征 型糖尿病 镰状细胞病 腺体类肿瘤,人类基因组信息,基因组所含内容除了A/C/G/T序列之外有什么？ 编码蛋白的基因序列 能展示我们基因组进化历史的残余线索 人类基因组有超过30亿bp碱基，仅5%的DNA能编码蛋白 人类基因组超过一半的序列是各种重复序列 转座子transposons 45% LINE1（long interspersed re-peated element-1）序列 17% Al

21、u序列 （ Alu的识别序列AGCT ） 10% 思考：超过一半重复序列是垃圾序列吗？有其他用处吗？,人类基因组的应用,人类遗传学家感兴趣的研究是遗传紊乱 遗传紊乱的基因所特定表达的位置 其编码的蛋白功能是什么 突变基因或其蛋白是如何导致遗传紊乱的 一旦获取以上信息，我们就知道该基因是如何工作的，即可诊断和治疗这种遗传疾病。,后基因组时代催生了新的学科领域,功能基因组学 功能基因组学( Functional Genomics) 是指在全基因组序列测定的基础上, 从整体水平研究基因及其产物在不同时间、空间、条件下的结构与功能关系及活动规律的学科。功能基因的研究是后基因组时代的关键点, 疾病基因组学研究已成为后基因组时代的主旋律 生物信息学 生物信息学(Bioinformatics)是应用计算机技术研究生物信息的一门新生学科,是生物学、数学、物理学、计算机科学等众多学科交叉的新兴学科。 蛋白质组学 蛋白质组是指一个基因组、一种生物或一种组织细胞所表达的全套蛋白质, 蛋白质组学( Proteomics) 是以蛋白质组为研究对象的新的研究领域, 主要研究细胞内蛋白质的组成及其活动规律, 建立完整的蛋白质文库。 药物基因组