病理生理学第六章

1、第六章 发 热 第一节 概 述人和哺乳类动物具有相对恒定的体温，以适应正常生命活动的需要。对人类而言，正常成人体温一般维持在37左右，一昼夜上下波动不超过1。通常人们把体温上升超过正常值的0.5称为发热。但在某些生理条件下，体温也可以超过正常值的0.5而其本质并不是发热。随着对发热本质的进一步认识，特别是根据体温调节调定点的理论，人们把发热定义为：机体在致热原作用下，体温调节中枢的调定点上移而引起的调节性体温升高，当体温上升超过正常值的0.5时，称为发热(fever)。多数病理性体温升高如传染性或炎症性发热均是如此。此时，体温调节功能仍正常，只是由于调定点上移，使得体温调节在高水平上进行而已。

2、当体温调节机构失调或者调节障碍引起机体被动性的体温升高时，其体温升高的程度可以超过体温调定点水平。如先天性汗腺缺乏所引起的散热障碍；甲状腺功能亢进引起的产热异常增多；环境高温如中暑时引起的散热障碍导致的体温升高等。这一类病理性体温升高，由于体温调定点并未发生移动，属于非调节性体温升高，因而本质上不同于发热，应称之为过热(hyperthermia)。在某些生理情况下如剧烈运动、月经前期、妊娠期等，体温升高也可超过正常体温的0.5。这种一过性的生理性体温升高，由于体温调节中枢的调定点不上移，故不属于发热，而属于生理性反应。为便于理解将上述概念归纳如图6-1。 生理性体温升高 体温升高 (0.5)

3、发热：调节性体温升高 病理性体温升高 过热：被动性体温升高 图6-1 体温升高的分类发热是临床常见的疾病症状之一，也是许多疾病所共有的病理过程。由于发热常因出现于许多疾病的早期，而首先被病人察觉，因此可把发热看作是疾病的重要信号和临床表现。临床上把体温升高不超过38定为低热，3839为中等热，3940为高热，超过41为过高热。对多数发热性疾病，其体温上升与体内病变有依赖关系。因此密切观察发热时的体温变化对判断病情，评价疗效和估计预后，都有重要参考价值。第二节 发热的原因和机制一、 致热原与激活物引起恒温机体发热的物质称为致热原(pyrogen)。致热原具有致热性或含有致热成分。传统上人们根据其

4、来源，将其分为外源性致热原和内生致热原用以表示来自体外或体内。但是大量的实验资料表明，除了含有致热成分且能直接作用于体温调节中枢的刺激因子能引起发热外，许多外源性致热原(传染原或致炎物等)主要是通过激活能够产生内生致热原的细胞，使后者产生和释放内生致热原(endogenous pyrogen, EP)，再通过某种途径而引起发热的。因此把能够激活产生内生致热原细胞并使其产生和释放内生致热原的物质称为发热激活物(又称EP诱导物)。二、 发热激活物的种类和性质(一) 细菌及其毒素1. 革兰氏阴性细菌与内毒素 革兰氏阴性细菌(大肠杆菌、伤寒杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等)是临床上常见的发热激活物，它主要是

5、通过其菌壁的内毒素成份而导致机体发热的。内毒素(endotoxin)是一种有代表性的细菌致热原(bacterial pyrogen)。其活性成分是脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)，它由3个部分组成：O-特异侧链、核心多糖和脂质A。其中脂质A是致热的主要成分。如把脂质A加牛血清白蛋白形成复合体变为可溶性，这种复合体就具有致热性，静脉内或脑室内注射均可引起明显发热。内毒素有明显的耐热性，干热1602 h方能灭活，一般灭菌方法较难清除。内毒素的分子量很大，达1 0002 000 kD，一般剂量静脉注射难以通过血脑屏障。动物实验证明，给家兔或犬静脉内注射内毒素后，在引起发热的同

6、时，血清中可检测出大量内生致热原。用微量内毒素与家兔血白细胞或人体白细胞在体外培育，均可引起内生致热原的产生和释放。这表明内毒素发热主要是通过激活内生致热原的产生和释放而引发的。由于内毒素的激活作用很强，生物制品只要有微量污染，注射到体内就可引起发热。输血或输液过程中所产生的发热反应也多与内毒素污染有关。有实验表明，静脉大剂量注射内毒素引起的发热表现为双峰热型。关于其第一热峰有人认为是由于内毒素在脑内血管引起了前列腺素E(PGE)的生成，使后者进入脑内致热所致。但我国一些研究者应用水杨酸钠阻断PGE的生成，发现并未消除内毒素发热的第一热峰。大多数研究者认为内毒素进入血液后可能引起其它化学介质的

7、生成，使后者通过血脑屏障，作用于体温调节中枢，从而形成了内毒素发热的第一热峰。同时也有人认为不能排除内毒素对中枢的直接作用。尽管内毒素难以通过血脑屏障，但大剂量内毒素注射体内就有可能损伤血脑屏障。此外由于某些病理过程可提高脑毛细血管通透性。因此得以使小量的内毒素或其降解产物进入脑内直接作用于体温调节中枢，从而参与内毒素性发热第一热峰的形成。至于内毒素性发热第二热峰则是内毒素作用于产致热原细胞产生和释放内生致热原所致。2. 革兰氏阳性细菌与外毒素 革兰氏阳性细菌(肺炎球菌、葡萄球菌、溶血性链球菌等)感染是常见的发热原因。给家兔静脉内注射活的或加热杀死的葡萄球菌均能引起发热，表明其效应取决于细菌颗

8、粒本身所起的作用。加热杀死的葡萄球菌在体外与白细胞培育，能激活产生和释放内生致热原，同时这些细菌引起发热时血中EP水平也明显增高。此外，从某些革兰氏阳性细菌中分离出的外毒素也有明显的致热性。如从葡萄球菌分离出的肠毒素(28kD的多肽)以及从A型溶血性链球菌分离出的红疹毒素(erythrogenic toxin)，都是强激活物，微量注射即可引起动物发热。体外实验也证明红疹毒素与家兔白细胞一起培养也能使后者产生内生致热原。(二) 病毒和其它微生物给家兔静脉注射流感病毒、麻疹病毒或柯萨奇(coxsackie)病毒等，都可引起动物发热，在发热的同时血清中可检测出内生致热原。将白细胞与病毒在体外一起培养

9、也可以产生EP。这表明病毒也是通过激活产致热原细胞，使其产生和释放内生致热原引起机体发热的。这种激活作用可能与全病毒体和其所含的血细胞凝集素(hemagglutinin)有关。流感病毒尚含有一种毒素样物质也可引起发热。此外，将螺旋体或真菌(如酵母等)引入体内或在体外与白细胞一起培养，都能检测出内生致热原。表明这些病原微生物也是通过EP引起发热的。(三) 致炎物和炎症灶激活物一些致炎物如硅酸盐结晶和尿酸盐结晶等，它们在体内不仅可以引起炎症反应，其本身还具有激活产内生致热原细胞的作用。这种作用不取决于细胞对它的吞噬，因为用细胞松弛素或秋水仙素制止吞噬后并不影响EP的产生。此外也有实验表明，在炎症灶

10、渗出液中含有能够激活产内生致热原细胞的物质。而渗出液中的白细胞培育于生理盐液中不需激活即能释出EP，表明这些细胞在体内已被渗出液中的激活物所激活。至于这种激活物的性质尚需进一步研究。(四) 抗原-抗体复合物有实验证明，抗原抗体复合物对产内生致热原细胞有激活作用。如有人用牛血清白蛋白使家兔致敏，然后把致敏动物的血清转移给正常家兔，再用特异性抗原攻击受血动物，可引起后者发热，而单独用牛血清白蛋白对正常家兔无致热作用。这表明抗原抗体复合物是产内生致热原细胞的激活物。(五) 类固醇体内某些类固醇产物对人体有明显致热作用。其中睾丸酮的中间代谢产物本胆烷醇酮(etiocholanolone)是一典型代表。

11、在给犬、猫、大鼠、豚鼠、家兔和猴等肌肉注射本胆烷醇酮时均不引起发热，但给人注射则引起明显发热。表明其有很强的种系特异性。体外实验也证实其具有激活产内生致热原细胞的作用。这种致热活性与5-H构型有关，而5-本胆烷醇酮则无致热活性。某些周期性发热的病人，其血浆中的本胆烷醇酮增高，而另一种类固醇如糖皮质激素和雌激素则能抑制内生致热原的产生与释放。因此有人认为类固醇代谢失调是某些周期性发热的原因。(六) 淋巴因子 由活化的淋巴细胞产生的细胞因子都可称为淋巴因子(lymphokine)。有实验表明，致敏淋巴细胞或正常淋巴细胞被激活后，一般不产生和释放内生致热原。但抗原或外凝集素刺激淋巴细胞产生的淋巴因子

12、则对产内生致热原的细胞有激活作用。这类淋巴因子主要来自于T淋巴细胞。在一定类型的变态反应性发热的发生中起重要作用。此外，对淋巴因子的性质以及其与内生致热原相互作用和影响的研究也日益受到人们的重视。三、 内生致热原(一) 细胞来源早期人们认为侵入机体内的病原微生物及其产物等本质上就是致热物质。但1948年Beeson等的实验却显示，外源性致热原是通过激活白细胞，使后者释放一种发热反应的急性介质从而引起发热反应的。实验中将家兔腹腔无菌性炎性渗出液中的白细胞培养在无菌生理盐水中，发现有致热原产生。由于其来自白细胞，Beeson等人称这种内源性因子为白细胞致热原(leucocytic pyrogen,

13、 LP)。Atkin 和Wood 等人后来通过被动转移实验证实发热动物的血浆中确实含有这种物质，同时为表示来自体内又称为内生致热原(EP)。由于他们发现渗出白细胞的分类中，中性粒细胞占95%以上，因而认为EP主要来自中性粒细胞。由于中性粒细胞具有吞噬功能，故学者们又观察了其它吞噬细胞的产致热原作用。在LP被发现的20年后又相继发现巨噬细胞和单核细胞受激活后也能产生和释放EP。“内生性致热原”这一术语最终取代了“白细胞致热原”就反映了它的多细胞来源特性。有实验表明，把家兔渗出的白细胞分为中性粒细胞和单核细胞后，以表皮葡萄球菌作为激活物分别进行培养，发现单核细胞产生并释放大量EP，而中性粒细胞产生

14、和释放的EP量不及前者的1%。这说明单核细胞群才是产生和释放EP的主要细胞(即产内生致热原细胞)。以往有关EP的命名多有不同。如白细胞内源性介质、淋巴细胞激活因子、单核细胞因子等。近年来的研究认为，EP有与白介素-1(interleukin-1，IL-1)一样的生物活性。而进一步研究发现EP的主要成份就是IL-1混合体，具有多效性。属于一类免疫调节多肽的细胞因子。它虽然可由不同类型的细胞所分泌，但是在发热中起致热效应的内生致热原，主要由激活的单核巨噬细胞所产生。目前认为产生EP的细胞种类主要有以下3类：巨噬细胞类：有血单核细胞、肺泡巨噬细胞、肝星状细胞、脾巨噬细胞、腹腔巨噬细胞、滑膜巨噬细胞、

15、骨髓巨噬细胞等。肿瘤细胞：包括骨髓单核细胞性肿瘤细胞、白血病细胞、何杰金氏淋巴肉瘤细胞、肾细胞癌细胞。其它细胞：包括郎罕氏细胞、表皮角化细胞、神经胶质细胞和肾小球膜细胞等。(二) 内生致热原的种类和性质EP是一组内源性的不耐热的小分子蛋白质。加热7020min即可破坏其致热活性。各种蛋白水解酶均能破坏其致热性。此外，EP表现有高度的抗原特异性，但其致热性在某些种系动物中呈现有交叉反应。表明不同种系动物产生的EP有共同的有效成分能为其靶细胞的特异受体所接受。已证明的EP主要是IL-1、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)、干扰素(interferon, IFN)、

16、IL-6和巨噬细胞炎症蛋白-1(macrophage inflammatory protein-1， MIP-1)。推测具有内生致热原效应的物质尚有IL-8、IL-2和粒系-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等。它们或由IL-1等所诱生，或者可诱导前者的分泌。至于能否作为内生性致热原尚有争议。1.白细胞介素 IL-1是在激活物作用下，由单核巨噬细胞合成和释放的。IL-1的分子量范围很大(275kD)，其中小分子量的是完整IL-1被水解成的短肽，而大分子量的则是IL-1聚积的形式。具有致热作用的则是分子量为1218kD的糖蛋白，为一族多肽类。人IL-1具有两种不同的基因型。其中表型为酸性的IL

17、-1称为IL-1，而中性IL-1称为IL-1。二者虽然仅有26%的氨基酸序列同源性和45%的核苷酸序列同源性，但都作用于相同的受体，有相同的生物学活性。但对不同种属动物，两者致热效应不同。如IL-1a对大鼠的致热性远低于IL-1b,而对家兔其致热性则远高于IL-1b。IL-1受体广泛分布于脑内，密度最大的区域位于最靠近体温调节中枢的下丘脑外面。在实验中发现IL-1对体温中枢的活动有明显影响。用微电泳法将提纯的IL-1导入大鼠的视前区-下丘脑前部，能引起热敏神经元的放电频率下降和冷敏神经元放电频率增加，表明温敏神经元是IL-1的最终作用单位。这一反应可被水杨酸钠所阻断。同时，用IL-1受体拮抗剂

18、给家兔脑室内注射，也可以阻断这种反应。IL-1所致发热效应很强，给动物静脉注射小剂量的重组IL-1(0.1 g/kg)就可引起明显发热，大剂量注射IL-1b引起的发热可表现为双峰热型。第一热峰出现在注射后的2 h，是直接作用于体温调节中枢的结果。第二热峰出现在注射后的24 h，可能与IL-1诱导了其自身或其它几种内生致热原的产生有关。2.肿瘤坏死因子 TNF是由巨噬细胞等分泌的一种小分子蛋白质，能为内毒素等激活物所诱生。TNF也有两种亚型：TNFa和TNFb，二者有相似的致热活性。用小剂量(1g/kg)的TNF给家兔注射可迅速引起单相热，1 h内达到峰值。由TNF引起的明显发热反应可被环氧合酶

19、抑制剂布洛芬阻断。大剂量(10g/kg)注射TNF可引起持久的双峰热型，且第二峰出现于注射后的第34 h。第一峰是TNF直接作用于体温调节中枢引起的，因为有实验表明给动物脑室注射TNF同样可以引起明显的发热反应，并伴有脑室内PGE含量的升高。第二峰则是通过IL-1所致热的，因为体外体内实验均表明TNF能刺激单核细胞产生IL-1，在由TNF引起发热的第二热相血浆中可出现IL-1。TNF在70加热30min可失去致热性的50%，加热后的TNF以10g/kg静脉注射只引起单峰热，多次注射不发生耐受。3.干扰素 IFN是一种具有抗病毒、抗肿瘤作用的蛋白质，是细胞对病毒感染的反应产物。主要由淋巴细胞或致

20、敏淋巴细胞所产生，有多种亚型，其中与发热有关的是IFNa和IFNg。这成为IFN临床治疗的主要副作用。提纯的和人工重组的IFN都具有致热效应。与IL-1b相比，IFN所激起的发热，其潜伏期和发热持续期都较长，但给家兔静脉注射IFNa只能引起单相热，并且在注射重组IFN引起的发热期间循环血中未检测出IL-1。表明IFN本身具有致热活性，并且与IL-1的作用无关。对内毒素产生耐受性的小鼠注射重组IFN仍能引起发热且不减弱。给猫脑室注射重组IFN可引起发热，由其引起的发热与其刺激下丘脑释放PGE有关。与IL-1和TNF不同的是，IFN反复注射可产生耐受性。4.巨噬细胞炎症蛋白-1 MIP-1是Wol

21、pe等发现的一种单核细胞因子，是一种肝素结合蛋白质，对人体多形核白细胞有化学促活作用(chemokinesis)。在体外能引起中性粒细胞产生H2O2，皮下注射此因子能引起炎症反应。有实验表明，用纯化的MIP-1给家兔静脉注射可引起剂量依赖性的发热反应并呈单相热。由其引起的发热潜伏期较短，且不需较大剂量。单独脑室内注射MIP-1即能引起发热，且与IL-1无关。因此学者们认为MIP-1也是一种内生致热原。但环氧合酶抑制剂不能阻断由其引起的发热。详细作用机理尚需要进一步研究。5.白细胞介素-6 IL-6是一种由184个氨基酸组成的蛋白质，分子量21kD。是由单核巨噬细胞、T细胞、B细胞和成纤维细胞等

22、分泌的具有复杂生物功能的细胞因子。具有多种生物学效应。内毒素、病毒、IL-1、TNF、血小板生长因子等都可诱导其产生和释放。实验研究表明，给兔、鼠静脉注射或脑室内单独注射IL-6，可致体温明显升高。布洛芬或消炎痛可阻断其作用。与IL-1等相比，单独应用IL-6引起动物发热所需剂量较大，引起发热的潜伏期和达到发热峰值所需时间均较长，其发热峰值也低于IL-1。在动物发热期间血浆或脑脊液中IL-6的活性均可见增高。此外，有人发现伴有发热的烧伤患者，其体温升高程度和血中IL-6水平密切相关。因此有人认为IL-6也是一种新发现的内生致热原。从以上论述可见，发热涉及到了多种内生致热原成份。由于这些成份多可

23、受相同刺激所诱生，且具有相互诱导和相互影响的效应，因此，这些成分的单独作用及其循环血中的水平，与机体的实际发热过程中的变化就会有所不同。由病毒引起的发热多与IFN有关，而在内毒素等引起的发热过程中，IL-1、TNF等将起重要作用。对大多数发热过程而言，很可能是多种内生致热原成份，同时或前后作用的结果。四、 内生致热原的作用部位哺乳动物和人类的体温相对恒定是依赖体温调节中枢调控产热和散热来维持的。体温调节中枢位于下丘脑。视前区-下丘脑前部(preoptic anterior hypothalamus, POAH)是体温调节中枢的高级部位，次级部分是延髓、脑桥、中脑和脊髓等。用微电极法将EP导入P

24、OAH部位，可引起实验动物明显发热。但作为EP的IL-1和TNF等除了水解产生的短肽可以直接透过血脑屏障外，对于大分子多肽是难以通过血脑屏障的。因此对EP作用部位的研究有助于人们对作为多种发热的共同信息因子的EP发挥其中枢机制的了解。目前，有关EP的作用部位有以下两种观点。(一) 下丘脑终板血管区神经元的作用近年来有学者提出EP的作用部位可能是位于血脑屏障外的脑血管区。这个特殊部位称为下丘脑终板血管区(organum vasculosum laminae terminalis, OVLT)，位于第三脑室壁的视上隐窝处(图6-2)。OVLT区神经元与POAH有联系，同时这里的毛细血管属于有孔毛细

25、血管。因此，认为EP可以通过这种有孔毛细血管作用于血管外间隙中的巨噬细胞，由后者释放发热介质(如PGE2)，再作用于OVLT区神经元从而发挥作用。此外由此处巨噬细胞释放的发热介质也可弥散通过室管膜血脑屏障的紧密联接而作用于POAH的神经元。以上观点已引起人们的关注并得到了进一步证实。(二)EP的直接作用也有人认为EP可通过血脑屏障直接作用于下丘脑的温度敏感区引起发热。大剂量IL-1和TNF注射引起双峰热，其第一峰的形成就与其直接作用于体温调节中枢有关。此外，INF和MIP-1的致热作用也被认为是直接作用的结果。图6-2 OVLT在发热发病学中的作用五、 内生致热原的作用方式内生致热原无论是通过

26、下丘脑终板血管区神经元的作用，还是通过血脑屏障直接作用于体温调节中枢，从静脉注射EP到体温升高，总要经过一段潜伏期，因而它仍然不是引起调定点升高的最终物质，很有可能要通过某种或多个中间环节。多数研究者认为，当EP到达下丘脑后可能有某些中枢介质参与发热的中枢机制，使体温调节中枢的调定点上移，再通过调温反应而引起发热。涉及发热的这些中枢介质，一部分可作为促进性介质，促使调定点上移。而另一部分则可作为抑制性介质，使体温调节中枢的调定点不至无限上移。可能影响发热反应的一些介质见表6-1。作为中枢性发热介质它们必须具备下列条件：可以出现在POAH内。脑室内或POAH内注射这类物质以及其前体物和该类物质的

27、激动剂，可促使内生致热原所导致的体温上升。而注射其拮抗剂，则阻碍内生致热原所致发热的进展。从发热动物的脑室或POAH的灌洗液中，可以检测到这类物质。当POAH内注射这类物质后，可以改变温敏神经元的放电特性。至于这些介质的具体作用模式，以及是单独发挥作用还是综合作用的结果，尚无最后定论。目前认为比较有条件作为发热介质的有前列腺素E，环磷酸腺苷和Na+/Ca2比值。 表6-1 可能影响发热反应的一些介质 介质名称效应 介质名称效应多肽类：精氨酸加压素 黑素细胞刺激素 -内啡肽 强啡肽 促皮质素释放激素 促肾上腺皮质激类 促甲状腺素释放激素 P物质 磷脂酶A2抑制蛋白 “发热介导蛋白” 乙酰胆碱单胺

28、类：5-羟色胺、多巴胺 去甲肾上腺素二十烷类： 前列腺素E2 前列腺素F2氨基酸类：牛磺酸 g氨基丁酸其它：糖皮质激素类 环磷酸腺苷 Na/Ca2 ：发热反应的促进性介质 ：发热反应的抑制性介质 无标志者为作用机制尚未最后确定(一) 前列腺素E多数人认为在各种体液因子中，PGE2可能是发热反应的最重要的中枢介质。支持这一假说的主要实验依据有：PGE2可出现在下丘脑内，并且在EP性发热时，脑脊液内PGE2含量明显增加。将PGE2直接注射到第三脑室、侧脑室或下丘脑前部，可以很快引起发热，并且其体温升高的潜伏期比EP性发热的要短，且呈剂量依赖关系。在体内和体外，IL-1、IFN或TNF均能诱导下丘脑

29、组织分泌PGE-2。环氧合酶抑制剂对IL-1、IFN或TNF性发热有解热作用。PGE-2影响温敏神经元的放电特性与EP相似。但是也有一些资料不支持PGE作为发热的中枢介质。有些实验结果甚至与上述相反。例如，有实验表明，PGE拮抗剂能抑制PGE性发热，但对EP性发热没有影响；小剂量水杨酸钠可以抑制EP引起的家兔脑脊液中PGE的增多，但不影响体温的上升。由EP诱生的PGE不仅可出现在POAH，在对EP无发热反应的脑区也可诱导产生PGE。此外，体温调节中枢的冷敏神经元不能被PGE兴奋；内毒素性发热不能完全被环氧合酶抑制剂抑制，却可以被磷脂酶A2阻断剂所抑制。这些不同的实验结果与所采用的实验方法以及研

30、究的侧重点不同有关，但也表明还有其它发热介质参与了EP性发热。(二)环磷酸腺苷脑内有较高浓度的环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)，同时含有合成和降解酶系。由于cAMP是调节细胞功能和突触传递的重要介质，因此其在体温调节中的作用得到人们的关注。有许多研究资料支持cAMP参与发热的中枢机制：把二丁酸cAMP分别给猫、兔、大鼠脑内注射，可迅速引起发热。以EP静脉内注射引起家兔发热时，脑脊液中cAMP含量明显增高，而环境高温引起的体温升高不伴有脑脊液中cAMP增多。注射茶碱(磷酸二酯酶抑制剂)在增高脑内cAMP浓度的同时，增强EP性发热；相反注射尼克

31、酸(磷酸二酯酶激活剂)则在降低cAMP浓度的同时使EP性发热减弱。因此cAMP作为EP性发热的中枢介质已得到广泛认可。但EP如何引起脑内cAMP增多，有资料表明，EP主要是通过提高Na/Ca2+的比值再引起脑内cAMP含量的增多。(三) Na/Ca2比值 1970年Feldberg 和Myers等提出体温调定点受丘脑下部Na+/Ca2+的平衡所调控，并强调Ca2+浓度是调定点的生理学基础。他们在给猫进行侧脑室大池的灌注实验中，偶然发现当把灌注液由人工脑脊液换为0.9%NaCl溶液时，引起动物体温明显上升，加入CaCl2则可阻止这种体温上升。改用不含钠的蔗糖灌注时，对体温无影响。进一步的实验表明

32、，加入生理盐水的1/4钠浓度时，就足以引起发热。若在不含钠的等渗蔗糖溶液中加Ca时，则可引起体温下降，表明Na+/Ca2+比值上升可致调定点上移。此外灌注液中Ca2+增加3倍时，可使静脉注射EP引起的发热效应明显减弱，增加4倍甚至引起下降。用同位素标记的钠和钙溶液灌注侧脑室，也发现当机体发热时脑内Na+/Ca2+比值增大。我国学者通过系列研究发现，当用降钙剂EGTA灌注侧脑室引起机体发热时，脑脊液内cAMP的含量明显增高；若事先灌注CaCl2，可抑制降钙素所引起的体温上升，同时也抑制了脑脊液中cAMP的增高。进一步实验证明，事先给家兔侧脑室灌注CaCl2，在抑制EP性发热的同时，可抑制脑脊液中

33、cAMP的增多，而且，体温变化也与cAMP含量的变化呈明显的正相关。因此，对Na+/Ca2+比值升高引起发热的机制提出了见解，即EP下丘脑Na+/Ca2+比值cAMP可能是内生致热原性发热的重要中枢机制。至于EP如何引起Na+/Ca2+比值上升，影响发热反应的其它介质与Na+/Ca2+比值的变化有何关系，Na+/Ca2+比值上升以及cAMP含量增多又如何引起调定点上移，尚需进一步研究。总之发热的发生机制比较复杂，有不少细节仍未查明，但主要的或基本的环节已比较清楚。发热发病学的基本机制包括三个基本环节(图6-3)：第一是信息传递，发热激活物作用于产致热原细胞，使其产生和释放EP，后者作为“信使”

34、，经血流将其传递到下丘脑体温调节中枢； 图6-3 发热发病学基本环节示意图第二环节是中枢调节，即EP以某种方式改变下丘脑温敏神经元的化学环境，使体温调节中枢的调定点上移。于是正常血液温度变为冷刺激，体温中枢发出冲动，引起调温效应器的反应；第三环节是效应部分，一方面通过运动神经引起骨骼肌紧张度增高或寒战，使产热增加，另一方面，经交感神经系统引起皮肤血管收缩，使散热减少。于是，产热大于散热，体温升至与调定点相适应的水平。第三节 发热的时相及热代谢特点多数发热尤其是急性传染病和急性炎症的发热，其临床经过大致可分3个时相，每个时相有各自的临床和热代谢特点。一、 体温上升期发热的第一时相是中心体温开始迅

35、速上升或逐渐上升，快者约几小时或一昼夜就达高峰；慢者需几天才达高峰，称为体温上升期。此期病人的主要临床表现是畏寒、皮肤苍白，严重者可出现“鸡皮”和寒战。由于皮肤血管收缩血流减少因而表现出皮肤苍白。同时因皮肤血流减少，皮温下降刺激冷感受器，使信息传入中枢而有畏寒感觉。在此同时，经交感神经传出的冲动又引起皮肤竖毛肌的收缩，故出现“鸡皮”。寒战则是骨骼肌的不随意的周期性收缩，是下丘脑发出的冲动，经脊髓侧索的网状脊髓束和红核脊髓束，通过运动神经传递到运动终板而引起的。皮温下降由冷感受器传入信息也是引起寒战的因素之一。此期因体温调定点上移，中心温度低于调定点水平，因而唤起调温反应。因此热代谢的特点是散热

36、减少，产热增多，产热大于散热，体温因而上升。二、 高峰期或稽留期当体温上升到与新的调定点水平相适应的高度后，就波动于较高的水平上，称为高峰期或高热稽留期(fastigium)。此期病人自觉酷热，皮肤发红、干燥。其中心体温已达到或略高于体温调定点新水平，故下丘脑不再发出引起“冷反应”的冲动。皮肤血管由收缩转为舒张，同时血温上升也有舒血管作用。浅层血管舒张使皮肤血流增多，因而皮肤发红，散热增加。由于温度较高的血液灌注使皮温增高，热感受器将信息传入中枢而使病人产生酷热感。此外，高热时水分经皮肤蒸发较多，因而皮肤和口唇干燥。高峰期持续时间依不同的发热性疾病而长短不一。疟疾仅为几小时，大叶性肺炎可持续几

37、天，伤寒往往可持续1周以上。本期热代谢特点是中心体温与上升的调定点水平相适应，产热和散热在较高水平上保持相对平衡。 三、体温下降期体温下降期或退热期因发热激活物在体内被控制或消失，EP以及发热介质也被消除(EP主要经肾清除)，加上内生降温物质的作用，上升的体温调定点回降到正常水平。由于调定点水平低于中心体温，故从下丘脑发出降温指令，不仅引起皮肤血管舒张，还可引起大量出汗，因而又称出汗期。由于出汗，皮肤比较潮湿。出汗是一种速效的散热反应，但大量出汗可造成脱水，甚至循环衰竭，所以要注意监护，补充水和电解质，尤其对心肌劳损患者更应密切注意。本期热代谢特点是散热多于产热，故体温下降，直至与回降的调定点

38、相适应。热的消退可快可慢，快者几小时或24小时内降至正常，称为热的骤退，慢者需几天才降至正常，称为热的渐退。在这3个时相中，调定点与中心体温的关系见图6-4。可见第一期相当于健康人暴露于冷环境中；第二期体温被维持于高水平；第三期相当于正常人暴露于热环境中的反应。 图6-4 发热3个时相体温与调定点关系示意图第四节 热限及其成因在发热动物的实验中发现，致热原静脉注射引起的发热效应，在一定范围内呈量效依赖关系，但到达一定水平后，再增加致热原剂量，发热效应却不再增加，体温上升被限定于一定高度这种现象称为热限(hyperthermic ceiling 或 febrile limit)。显然，热限是机体

39、对调节性体温升高的自我限制。据Dubois等的观察，人体对发热40能够耐受，但上升到41.7，多数病人仅能存活几天至几周，若再上升到42，则多半只能存活几小时至几天。虽然致死原因不能完全用极热来解释，但是体温超过一定界限必然会给生命重要器官组织造成功能和代谢活动的损害。由于体温升高直接影响代谢率，若不加控制势必会因产热剧增而使体温无限上升到致死温界。因此，热限调控机制的存在对保护生命活动有着重要意义。由于临床研究受限制，对于热限成因的研究主要依赖于动物实验。国外学者在对其成因进行了大量研究的基础上提出了如下假说： 应急性粗调学说：认为体内除了能根据调定点精细调节体温之外，当体温上升超过一定范围

40、(如41)时，还能启动粗调机制而把体温限制在一定水平之下。粗调机制的作用可能与发热时机体所产生的某种物质发挥作用有关，其作用部位可能在POAH以外的中枢部位。 内源性解热系统学说：近年来发现体内能产生一些解热或降温的物质，其中包括内生性致冷原(endogenous cryogen, EC)，精氨酸血管加压素(AVP)、黑素细胞刺激素(MSH)以及尿调制素和IL-1抑制蛋白等。当体温上升到极热水平时，通过一定机制引起某一或某些内源性降温介质产生增多，从而参与限制体温的进一步上升。 温敏神经元突触闸门机制假说：1982年Blight提出致热原兴奋中枢产热通路的突触传递并抑制散热通路的突触传递，随着

41、体温的上升，热敏神经元冲动的发放相应增加，但达到一定温界(如41)后，热敏神经元的冲动就解除了致热原对散热通路的抑制，散热得以增加，体温的进一步上升便受到限制。上述各假说仍需进一步的实验去证实。我国学者李楚杰等在系列研究的基础上，提出体温正调节受限和负调节加强学说，认为体温调定点的上移高度取决于正调节和负调节系统的相互作用。正调节受限是指EP和发热介质所启动的发热机制受限，也即调定点不再上移。内生降温物质的作用使调定点上移受限称为体温的负调节加强。体外实验表明，在一定范围内，随激活物剂量增加，产内生致热原细胞释放EP增加，但是当达到一定水平后，再增加激活物，EP的释放也不能再增加，这很有可能与

42、产内生致热原细胞膜上的特异性受体被激活物全部占据有关，这可能是正调节受限的主要机制。关于负调节系统，目前对AVP、内生致冷原等的降温作用研究较多，有实验表明，内毒素性发热时，脑室内AVP以及a-MSH等明显增多。它的可以通过抑制内毒素诱导内生致热原的产生等途径，在热限形成中发挥一定作用。此外，促皮质素释放激素-促肾上腺皮质激素-糖皮质激素调节系统的激活在发热调控的负反馈调节机制中，也将起重要作用。总之正调节受限和负调节加强，共同促使体温调定点不再无限上移。第五节 发热机体的机能代谢改变一、 生理机能改变发热时有一系列生理机能改变，有些是体温升高引起的，有的不是，有的则未确定。(一) 心血管系统

43、机能改变体温每升高1，心率增加约18次/min (1，增加10次/min)。这是血温增高刺激窦房结以及交感肾上腺髓质系统的结果。心率加快可以增加心输出量，从而成为增加组织血液供应的代偿性反应。但对心肌劳损或有潜在性病灶的病人，则会因加重心肌负荷而诱发心力衰竭。在体温上升期，动脉血压可轻度上升。这是由于外周血管收缩，阻力增加，心率加快等的结果。在高峰期由于外周血管舒张，动脉血压会轻度下降。但体温骤降时可因大汗而失液，严重者可导致休克。(二) 呼吸系统机能改变发热时，由于血温增高和酸性代谢产物的刺激作用，呼吸中枢兴奋使呼吸加深加快。深而快的呼吸在增加散热的同时，也可引起呼吸性碱中毒。另外，持续的体温升高可因大脑皮层和呼吸中枢的抑制，使呼吸变浅慢或不规则。(三) 消化系统机能改变发热时交感神经系统兴奋性增高，消化液分泌减少，胃肠蠕动减慢，使食物的消化、吸收与排泄功能异常。患者可表现为食欲低下，恶心、呕吐等。由于胰液和胆汁等分泌不足，可发生蛋白质、脂肪的消化不良，加之胃肠蠕动减弱，使食物在肠道发酵和腐败，产气增多，临床表现为便秘和腹胀。(四) 中枢神经系机能改变发热患者可表现为不同程度的中枢神经系统功能障碍，突出的症状是头痛，机制未明。部分病人有谵语和幻觉。实验证明，注射EP能诱导睡眠，可能是病人嗜睡的原因。小儿在高热时易出现全身或局部肌肉抽搐，常见于出生后6月6岁之间的儿童，称