骨科抗菌药物的合理使用

1、骨科抗菌药物的,合理使用,药学部临床药学室：胡宝荣（,5440),内,容,?,抗微生物药物概述,?,抗菌机制与细菌耐药,?,卫生部,48,号文件介绍,?,骨和关节感染概述,?,抗菌药物应用的基本原则,1.,抗生素,（,antibiotics,）：,?,微生物代谢产物，低浓度时能杀灭或抑制其他病原,微生物（细菌、真菌、支原体、衣原体和病毒等）,?,还具有抑制癌细胞的增殖或代谢的作用,?,包括天然抗生素和人工半合成抗生素,基本概念,抗菌素一词现已不用,常用抗生素举例,(1),-,内酰胺类：青霉素头孢菌素等,(2),氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星等,(3),四环素类：四环素、土霉素

2、、多西环素、米诺环素等,(4),大环内酯类：红霉素、琥乙红霉素、罗红霉素、乙酰螺旋霉素等,(5),氯霉素类：氯霉素,(6),林可霉素类：林可霉素、克林霉素,(7),其他类抗生素：去甲万古霉素、磷霉素、利福平等,(8),抗真菌抗生素：常用的品种有两性霉素,B,、灰黄霉素、制霉菌素等,(9),抗肿瘤抗生素：常用的有丝裂霉素、阿霉素等,基本概念,2.,抗菌药物,（,antibacterial drugs,）：是指对,细菌,具有抑制,或杀灭作用的药物，属于化疗药，包括人工合成抗菌药,和抗生素。,3.,化学治疗药物,（,chemotherapeutic drugs),：用于治疗,病,原微生物,（细菌、螺

3、旋体、衣原体、支原体、立克次体、,真菌、病毒）,寄生虫,以及,恶性肿瘤,细胞所致疾病的药物，,简称化疗药。,?,根据化学结构和药理作用,（一）,?,-,内酰胺类抗生素,（二）氨基苷类抗生素及多粘菌素类,（三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素,（四）四环素类及氯霉素类抗生素,（五）人工合成抗菌药,（六）抗真菌药与抗病毒药,（七）抗结核病及抗麻风病药,抗微生物药物的分类,抗生素,抗菌药,胞质颗粒,核糖体,菌毛,核质,细胞壁,细胞膜,质粒,鞭毛,荚膜,细菌的结构,抗菌药物作用机制,荚膜,：保护层,增强致病,力，抵抗吞噬。,细胞壁,：特殊保护层,鞭毛,：细胞运动器官,菌毛和质粒,：是形成遗传,耐药

4、和变异的部分。,核糖体,：合成蛋白质,抗菌药物作用机制,细菌对抗菌药物的耐药性,细菌对抗菌药物的耐药机制,耐药机制,有关抗菌药物,产生的主要菌,产生各种灭活酶,-,内酰胺酶,-,内酰胺类,GNR,、葡萄球菌属、淋球菌、流感杆菌,氨基糖苷钝化酶,氨基糖苷类,GNR,、葡萄球菌属、肠球菌,氯霉素乙酰转移酶,氯霉素,GNR,、葡萄球菌属等,靶位改变,PBPs,改变,-,内酰胺类,MRS,、青霉素耐药肺炎链球菌,DNA,旋转酶改变,喹诺酮类,GNR,RNA,多聚酶改变,利福平,GNR,、葡萄球菌属、链球菌、奈瑟菌属,合成,D,丙氨酸,-D,乳,万古霉素,VRE,酸，万古霉素不能与,其结合,泵出系统增多

5、、增强,四环素、喹诺酮类,GNR,、葡萄球菌属、链球菌,膜通透性减少,喹诺酮类、氨基糖苷类,GNR,少数细菌总有致病,性,许多细菌具有潜在致病,性,大多细菌不具有致病性,鼻咽腔,葡萄球菌、甲，丙型链球菌,肺炎球菌、奈氏菌、类杆菌等,外耳道,葡萄球菌、类白喉杆菌,绿脓杆菌、非致病性分枝杆菌,表皮葡萄球菌,口腔,甲，丙型链球菌,类白喉杆菌、肺炎球菌,奈氏菌、乳杆菌、梭杆菌,螺旋体、放线菌、白念珠菌,肠道,大肠杆菌、产气杆菌、变形杆菌,绿脓杆菌、葡萄球菌、厌氧性细,菌、真菌、乳杆菌，双歧杆菌等,阴道,大肠杆菌、乳杆菌,白念珠菌、类白喉杆菌,非致病性分枝等,皮肤,葡萄球菌、绿脓杆菌、白念珠菌,丙酸杆菌

6、、类白喉杆菌、,非致病性分枝杆菌,人,体,内,正,常,菌,群,的,分,布,眼结膜,白色葡萄球菌、干燥杆菌,尿道,白色葡萄球菌、类白喉杆菌、,非致病性分枝杆菌,?,条件致病菌,opportunistic pathogen,细菌方面,机体方面,正常菌群,/,非致病菌,条件致病菌,？,寄生部位改变,菌群失调,免疫功能下降,微生态失衡,临床常见病原菌种类,?,球菌,?,肠杆菌科,?,分枝杆菌属,?,厌氧性细菌,?,医学相关的其他细菌,?,支原体,?,衣原体,常见的肠杆菌,?,大肠埃希菌,（,E.coli),?,肺炎克雷伯菌,（,klebsiella),?,阴沟肠杆菌,（,E.cloacae),?,粘质

7、沙雷菌,（,S.marcescens),?,变形杆菌,（,Proteus),?,枸橼酸杆菌,（,Citrobacter),?,葡萄糖非发酵杆菌,不动杆菌（,Acinebacter),产,ESBLs,产诱导酶,PRSP,MRSA,（,E,）,VRE,VRSA,ESBLs,(,超广谱,?,-,内酰胺酶,),AmpC,酶,(,高产头孢菌素酶,),金属酶,90,年代后面临的耐药性问,题,耐青霉素肺炎链球菌,耐甲氧西林葡萄球菌,耐万古霉素肠球菌,耐万古霉素金葡菌,多重耐药,G,-,杆菌,第三代头孢耐药,G,-,杆菌,耐碳青酶烯类部分,G,-,杆菌,骨和关节感染,化脓性骨髓炎（急性、慢性）,化脓性关节炎,

8、植入物相关感染,?,特异性：结核感染,?,非特异性,病原菌侵入途径：,1.,血行感染,2.,临近部位感染蔓延,3.,直接种植,不同类型骨髓炎常见致病菌,骨髓炎类型,常见致病菌,急性血源性骨髓炎,一般人群,金葡菌、链球菌,廉状细胞贫血,沙门菌属,静脉吸毒、血透者,金葡菌、绿脓杆菌,不伴有血供不足的,骨折复位内固定术后,肠道杆菌、金葡菌、绿脓杆菌,临近部位骨髓炎,足底钉刺创伤后,绿脓杆菌,伴有血供不足的,神经系统损害和褥疮，,病原菌多样：,临近部位骨髓炎,动脉粥样硬化外周血管病,球菌：,G,-,、,G,+,伴神经病变的糖尿病,杆菌：,G,-,、,G,+,慢性骨髓炎,肠道杆菌、金葡菌、绿脓杆菌,不同

9、类型关节炎常见致病菌,?,类风湿性关节炎：金葡菌,?,糖尿病患者：,B,型链球菌,?,成人化脓性关节炎：金葡菌（,60,70%,）,?,关节穿刺、关节镜检查：凝固酶阴性葡萄球菌,?,老年人、慢性疾病：革兰阴性菌,不同类型骨科植入物感染常见致病菌,感染类型,常见致病菌,早期感染,金葡菌，需氧革兰阴性菌，,凝固酶阴性葡萄球菌,迟发感染,凝固酶阴性葡萄球菌，其它皮肤菌群,晚期感染,凝固酶阴性葡萄球菌，金葡菌，,需氧革兰阴性菌、厌氧菌,按照药物的抗菌作用特点及其体内过程,特点选择用药,?,药效学（,PD),：抗菌作用独特，对患者安全，,最好还能增强机体免疫能力,?,药动学,(PK),：在感染部位药物浓

10、度足够高,“,理想”品种,抗菌药物,PK/PD,用药方案的临床意义,?,最有效地清除细菌,?,最大程度地减少不良反应,?,避免细菌发生耐药性,?,方便用药,感染部位浓度高的抗菌药物,?,前列腺炎,：氟喹诺酮类、大环内酯类、磺胺类,?,骨髓炎,：克林霉素、氟喹诺酮类、磷霉素等。,?,脑膜炎,：氟喹诺酮类、头孢曲松、头孢他定、头孢呋辛、异,烟肼等。,?,肝胆道,：头孢哌酮、头孢曲松、氟喹诺酮类、大环内酯类、,克林霉素等。,?,泌尿道,：磺胺类、头孢菌素类、氨基糖苷类,、,氟喹诺酮类等,。,抗菌药物的,PK/PD,分类,?,浓度依赖性（,Concentration-dependent,）,浓度与杀菌

11、活性正相关，随着药物血药浓度的增高，杀菌,效果增加。,?,时间依赖性（,Time-dependent,）,杀菌率在低倍,MIC,时即已饱和,(,通常,4,5,MIC),，在此浓,度以上杀菌速度及强度不再增加。,?,抗菌药物的,PK/PD,分,类,抗菌药分类,PK/PD,参数,药,物,时间依赖型,（短,PAE,、,t,1/2,）,TMIC,青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、,碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、,恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,时间依赖型,（长,PAE,）,AUC24/MIC,链阳霉素、四环素、万古霉素、,替考拉宁、氟康唑、阿齐霉素,浓度依赖型,AUC24/MIC or,Cmax/MIC,氨基糖

12、苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、,两性霉素,B,?,昆柏,（阿莫西林氟氯西林钠）,1.,时间依赖性,.,2.,在粉末溶解时，含药溶液会出现一过性粉红色，但在,5,分钟内溶液会变成淡黄色，此种情况属正常现象。,3.,抗菌谱：,G,-,G,+,4.,过敏反应较常见（皮疹、药物热、哮喘等）,青霉素类抗生素,头孢菌素类抗生素,?,第一代：头孢唑啉钠（先锋）,0.5g,、五水头孢唑,啉钠（新泰林）,1.0g,、头孢替唑钠,(,益替欣,),1.0g(,特子社复,) 1.0g,?,第二代：盐酸头孢替安（锋替新）,2.0g,（替他欣）,0.5g,、头孢呋辛钠（达力新）,1g,（新福欣）,0.75g,头孢克洛（希刻劳

13、干混）,125mg*6,、头孢克洛缓释,胶囊（希刻劳）,375mg*8,、,头孢尼西钠（诺特欣）,0.5g,?,第三代：头孢地秦（高德）,1.0g,、头孢唑肟（塞兰欣）,1.0g,、,头孢曲松钠（罗氏芬）,1g,、头孢匹胺钠（抗力欣）,1g,、,罗航,0.5g,、头孢泊肟酯（施博）,100mg*6,（施博）,干混,60ml,（博拿）,100mg*6,?,第四代：硫酸头孢噻利（丰迪）,0.5g,、头孢吡肟（马斯平）,1g,（达力能）,0.5g,头孢菌素类抗生素,青霉素、头孢菌素类不良反应,1.,变态反应：,如皮疹、荨麻疹、药物热、哮喘、血清病样反,应、血管神经性水肿、嗜酸性粒细胞增多等，偶见过敏

14、性休克；,2.,胃肠道反应：,如恶心、呕吐、纳差、腹胀、腹泻等；,3.,肠道菌群失调、二重感染、维生素,B,族和,K,族缺乏,，严重时,可引起伪膜性肠炎；,4.,肝毒性：,使转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素等指标的测定值,升高，程度较轻，停药后多数可恢复正常；,5.,肾毒性：,偶见蛋白尿和,BUN,、,Cr,升高；,6.,凝血功能障碍：,7.,造血系统毒性：,偶可引起红细胞、白细胞或血小板减少：,8.,“,醉酒样”反应：,分子结构中含有甲基四氮唑基团的头孢菌素有抑制,乙醇脱氢酶的功能。当患者饮用或使用含有乙醇的食,(,药,),物时，易于使乙醇在体内积聚，出现“醉酒样”反应。,头霉素类,?,代表药物：

15、注射用头孢米诺钠（立健诺）,0.5g,?,作用特点：抗菌谱和抗菌活性与第二代头孢素相,似，最突出的特点，抗厌氧菌作用强于第三代头,孢菌素（脆弱类杆菌）。,?,不良反应：,间质性肺炎,、肝肾损害,?,注意事项：如欲使用，应进行皮试,?,-,内酰胺酶抑制药,?,代表药物：克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦,?,作用特点：本类药物本身仅有很弱的抗菌,作用，但与,?,-,内酰胺类抗生素联合应用可,增强抗菌作用。,临床现使用品种,?,半合成青霉素,+,酶抑制剂：,哌拉西林钠,/,舒巴坦钠（新克君）,3.0g,、哌拉西林钠,/,他,唑巴坦钠（特治星）,4.5g,、（,他唑仙,）,2.25g,、（海他,欣）,2.2

16、5g,、,阿莫西林钠,/,舒巴坦钠（威奇达）,0.75g,、阿莫西林钠,/,克,拉维酸钾（强力阿莫仙）,1.2g,、（安灭菌）,1.2g,?,三代头孢菌素,+,酶抑制剂：,头孢哌酮钠,/,舒巴坦钠（舒普深）,1g,、（,铃兰欣,）,0.5g,头孢哌酮钠,/,他唑巴坦钠,(,凯斯,)2.0g,、,(,新朗欧,)1.0g,抗菌活性,?,哌拉西林,/,舒巴坦与哌拉西林,/,他唑巴坦：,铜绿假单胞菌、,嗜麦芽假单胞菌、,不动杆菌、链球菌、肠球,菌（屎肠球菌、粪肠球菌）、脆弱类杆菌、消化链球菌,?,头孢哌酮,/,舒巴坦与头孢哌酮,/,他唑巴坦：,铜绿假单胞菌、不动杆菌、链球菌、肠球菌（屎肠球菌、粪,肠球

17、菌）、脆弱类杆菌、消化链球菌,喹诺酮类,PD,特性与给药方案,喹诺酮类简介,?,我院临床使用的喹诺酮药物均为氟喹诺酮类,（环丙沙星、依诺沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星、帕,株沙星、莫西沙星等）,?,呼吸喹诺酮类：左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星,氟喹诺酮类药效学,?,革兰氏阳性菌：葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌等。,?,革兰氏阴性菌：大肠艾希菌、克雷伯菌属、沙雷菌属、变形杆,菌、不动杆菌属、,铜绿假单胞菌属,、流感嗜血杆菌等。,?,非典型病原体：衣原体、支原体及军团菌有良好的抗菌活性。,?,大部分对,厌氧菌,和肠球菌的作用差。,环丙沙,星,莫西沙,星,氟罗沙,星,莫西沙,星,氟喹诺酮类不良反应,1.,胃肠道反应：,一般不严重，患者可耐受。,2.CNS,毒性：,轻症者表现失眠、头昏、头痛，重症者出现精神异常、