药用高分子材料

1、1,1 概述 1.1 药用高分子的由来与发展 我国是医药文明古国，中草药用于治疗生物体疾 病的历史十分悠久，天然药用高分子的使用要比西方 国家早得多。东汉张仲景（公元142219）在伤寒 论和中记载的栓剂、洗剂、软膏剂、 糖浆剂及脏器制剂等十余种制剂中，首次记载了采用 动物胶汁、炼蜜和淀粉糊等天然高分子为多种制剂的 赋形剂，并且至今仍然沿用,药用高分子,2,而合成高分子应用于生物医药领域最早是在20世 纪40年代。在医药上早期使用的都是天然高分子化合 物，如树胶、动物胶、淀粉、葡萄糖、甚至动物的尸 体等。如今，尽管天然高分子药物在医药中仍占有一 定的地位，但以合成高分子化合物取而代之已成为一

2、种不可扭转的趋势，尤其是与纳米技术相结合的药用 高分子的发展更是迅速,药用高分子,3,近一个多世纪以来，通过有机合成的方法获得了 大量的低分子药物，为推动全球医疗事业起了巨大的 作用，在医学史上有着不可磨灭的贡献。但是，低分 子药物却具有很大的局限性。 存在着很大的副作用,药用高分子,4,低分子药物在生物体内新陈代谢速度快，半衰期 短，易排泄，在发病期间要频繁进药。过高的药 剂浓度常常带来过敏、急性中毒和其他副作用。 低分子药物对进入体内指定的部位缺乏选择性， 这也是使进药剂量增多、疗效较低的原因之一,药用高分子,5,高分子药物具有低毒、高效、缓释和长效等特点。 与生物体的相容性好，停留时间长

3、。还可通过单体的 选择和共聚组分的变化，调节药物的释放速率，达到 提高药物的活性、降低毒性和副作用的目的。进入人 体后，可有效地到达症患部位,药用高分子,6,合成高分子药物的出现，不仅改进了某些传统药 物的不足之外，而且大大丰富了药物的品种，为攻克 那些严重威胁人类健康的疾病提供了新的手段。因此 以合成高分子药物取代或补充传统的低分子药物，已 成为药物学发展的重要方向之一,药用高分子,7,1.2 药用高分子的类型和基本性能 1.2.1 药用高分子的定义和类型 药用高分子指的是药品生产和制造加工过程中使 用的高分子材料，包括作为药物制剂成分之一的药用 辅料与高分子药物，以及与药物接触的包装贮运高

4、分 子材料,药用高分子,8,药用辅料是指在药剂制品加工时所用的及为改善 药物使用性能而采用的高分子材料，例如稀释剂、润 滑剂、粘合剂、崩解剂、糖包衣等。 药用辅助材料本身并不具有药理作用，只是在药 品的制造和使用中起从属或辅助的作用,药用高分子,9,而高分子药物则不同，它依靠连接在聚合物分 子链上的药理活性基团或高分子本身的药理作用， 进入人体后，能与肌体组织发生生理反应，从而产 生医疗效果或预防性效果,药用高分子,10,除了上述两类药用高分子材料外，近年来还逐渐形成了介 于这二者之间的一类处于过渡态的高分子化合物。这类材料虽 然本身不具有药理作用，但由于它的使用和存在，却延长了药 物的效用，

5、为药物的长效化、低毒化提供帮助。例如用于药物 控制释放的高分子材料,药用高分子,11,1.2.2 药用高分子材料必须具备的性能： 材料本身纯度要高，其中不应包含催化剂、添加剂以及单 体等杂质，材料本身及其分解产物应无毒，不会引起炎症 和组织变异性，无致癌性； (2) 作为口服药物与制剂用高分子材料可以是不被人体消化吸 收的惰性材料，最好具有生物可降解性，以便高分子残基 能通过排泄系统排除体外,药用高分子,12,3) 对于导入方式进入循环系统的药物体内包埋以及注射用 药物的载体或者是高分子药物，由于会进入血液系统，故 要求是水溶性或亲水性的、生物可降解的、能被人体吸收 或排出体外、具有抗凝血性并

6、且不会引起血栓的高分子材 料，作为体内包埋药物的载体还应有一定的持久性； (4) 材料能经受消毒处理,药用高分子,13,5) 作为高分子药物，使之能在体内水解为具有活性的基团； (6) 适宜的载药能力和载药后适宜的释药能力； (7) 作为药品包装贮运用的高分子材料，在保证对人体无毒害 的前提下，重要的是它的物理和机械性能，如材料的强度、 气密性、透明性等,药用高分子,14,药用高分子,2、药用辅助高分子材料 大规模生产疗效好，毒副作用低、便于使用及贮 存、质量稳定的药物制剂与生产技术、生产设备、质 量管理等密切相关，药用高分子辅料在其中扮演着极 其重要的角色。 (1) 无论是固体制剂、半固体制

7、剂，还是液体制剂，没 有辅料不能形成剂型,15,药用高分子,2) 药用高分子辅料不但赋予药物具体的用药形式，而 且左右药物稳定性、药效发挥及制剂质量，能够增 加药物溶解度从而提高药物的生物利用度。 (3) 高分子辅料可实现药物的功能化，另外一些高分 子材料还具有改善感观的效果,16,如聚乙二醇具有保护胶体效应和出色的溶解作用， 作为悬浮稳定剂或者溶剂对很多药物都具有溶解能力。 但是由于它和氧的强力结合，又阻止了药物在组织内 的分配，降低了药效,药用高分子,作眼药水增稠剂的甲基纤维素，使药液的停留时 间增长，既提高了药效又提高了药物的利用率。而且 它还有摇匀分散性，使得它具有某些特殊的用途,17

8、,3、高分子药物 一些水溶性高分子材料本身具有药理作用，可直 接作药物使用，这就是高分子药物。 按分子结构和制剂的形式，它可分为三大类： (a) 高分子化的低分子药物 这类高分子药物亦称高分子载体药物，其药效部 分是低分子药物，以某种化学方式连接在高分子链上,药用高分子,18,b) 本身具有药理活性的高分子药物 这类药物只有整个高分子链才显示出医药活性。 (c) 物理包埋的低分子药物 这类药物中，起药理活性作用的是低分子药物， 它们以物理的方式被包裹在高分子膜中，并通过高分 子材料逐渐释放。典型代表为药物微胶囊,药用高分子,19,高分子药物应具备的基本性能 (1) 高分子药物本身以及它们的分解

9、产物都应是无毒 的，不会引起炎症和组织变异反应，没有致癌性； (2) 进入血液系统的药物，不会引起血栓； (3) 具有水溶性或亲水性，能在生物体内水解下有药 理活性的基团,药用高分子,20,4) 能有效地到达病灶处，并在病灶处积累，保持一 定浓度。 (5) 对于口服的药剂，聚合物主链应不会水解，以便 高分子残骸能通过排泄系统被排出体外。如果药 物是导入循环系统的，为避免其在体内积累，聚 合物主链必须是易分解的，才能排出人体或被人 体所吸收,药用高分子,21,3.1 高分子化药物 3.1.1 低分子药物高分子化的优点 低分子药物与高分子化合物结合后，起医疗作用 的仍然是低分子活性基团，高分子仅起

10、了骨架或载体 的作用。但越来越多的事实表明，高分子骨架并不是 惰性的，它们对药理基团有着一定的活化和促进作用,药用高分子,22,高分子载体药物有以下优点：能控制药物缓慢 释放，使代谢减速、排泄减少、药性持久、疗效提 高；载体能把药物有选择地输送到体内确定部位， 并能识别变异细胞；稳定性好；释放后的载体高分 子是无毒的，不会在体内长时间积累，可排出体外 或水解后被人体吸收，因此副作用小,药用高分子,23,3.1.2 低分子药物与高分子的结合方式 林斯道夫（Ringsdorf）等提出高分子载体药物 应具有图示的模型,药用高分子,24,端基型和主链型高分子载体药物模型,药用高分子,25,3.1.3

11、高分子载体药物的研究和应用 药用高分子的研究工作是从高分子载体药物的 研究开始的。第一个高分子载体药物是1962年研究 成功的将青毒素与聚乙烯胺结合的产物。至今已研 制成功许多品种，目前在临床中实际应用的药用高 分子大多属于此类,药用高分子,26,将碘与聚乙烯吡咯烷酮结合，可形成水溶性的络 合物。其在药理上与碘酒有同样的杀菌作用。由于络 合物中碘的释放速度缓慢，因此刺激性小，安全性高， 可用于皮肤，口腔和其他部位的消毒,药用高分子,27,青霉素是一种抗多种病菌的广谱抗菌素，应用十 分普遍。它具有易吸收，见效快的特点，但也有排泄 快的缺点。利用青霉素结构中的羧基、氨基与高分子 载体反应，可得到疗

12、效长的高分子青霉素,药用高分子,28,乙烯醇乙烯胺共聚物载体青霉素,药用高分子,29,乙烯基吡咯烷酮-乙烯胺共聚物载体青霉素,药用高分子,30,乙烯基吡咯烷酮-丙烯酸共聚物载体青霉素,药用高分子,31,利用分子中羧基和胺基的缩聚反应，可制得药理 活性基团位于主链的聚青霉素,药用高分子,32,此外，青霉素在一定条件下还可发生开环聚合,药用高分子,33,维生素不易被人体吸收，其中大部分在进入人 体后又被排泄掉了，浪费很大。已经研制了多种维 生素与高分子化合物结合的产物，药效大大提高。 例如 VB1 中的羟基能顺利地与聚丙烯酸中的羧 基结合,药用高分子,34,药用高分子,35,药用高分子,36,同样

13、，VC（抗坏血酸）中羟基与聚合物中的羧 基以酯的形式结合，也可得到含VC的聚合物,药用高分子,37,在低分子抗癌药中，有很大部分是核酸碱类化合 物。现已将核酸碱类抗癌药大分子化。这些核酸碱类 聚合物具有 DNA或 RNA 的某些性质，可以被肿瘤细 胞所吸收，制止肿瘤细胞的复制，起到抗癌作用,药用高分子,38,用以制备核酸碱类聚合物的单体主要是尿嘧啶、 腺嘌呤的乙烯基衍生物，例如烷硫基嘌呤的烯烃衍生 物，5-氟尿嘧啶的乙烯基衍生物等,药用高分子,39,药用高分子,乙烯基尿嘧啶是最简单的尿嘧啶单体，能在引发 作用下聚合形成水溶性聚合物，它能像天然核酸那样 彼此间通过氢键缔合形成高分子络合物，有良好

14、的抗 肿瘤作用,40,用甲基富马酰氯与5-氟尿嘧啶（5-Fu）反应得 到单体，均聚物和共聚物都具有抗肿瘤活性,药用高分子,41,许多低分子药物在高分子化后，仍能保持其原来 的药效。在某些情况下，高分子骨架还有活化和促进 药理活性的作用。 在有些情况下，低分子药物高分子化后，药效随 高分子化而降低，甚至消失。例如，著名的抗癌药 DL-对（二氯乙基）氨基苯丙氨酸在变成聚酰胺型聚 合物后，完全失去药效,药用高分子,42,药用高分子,43,将低分子药物高分子化是克服低分子药物的缺点、 提高药物疗效的一种有效方法。但至今为止成功的例 子并不很多。其中存在的问题有两个方面： 一是可利用的高分子骨架有限，主

15、要限于聚乙烯 醇、聚（甲基）丙烯酸酯、聚丙烯酰胺，纤维素衍生 物等有活性基团的聚合物,药用高分子,44,二是结构因素对药理作用的影响尚不清楚，缺乏 详尽的理论指导，造成很多药物高分子化后失去药理 作用。因此，在低分子药物高分子化方面，还有许多 工作要做,药用高分子,45,3.2 药理活性高分子药物 3.2.1 药理活性高分子药物的特点 药理活性高分子药物是真正意义上的高分子药 物。它们本身具有与人体生理组织作用的物理、化 学性质，从而能克服肌体的功能障得，治愈人体组 织的病变，促进人体的康复和预防人体的疾病等,药用高分子,46,实际上，高分子药物的应用已有悠久的历史，如 激素、酶制剂、肝素、葡

16、萄糖、驴皮胶等都是著名的 天然药理活性高分子。人工合成的药理活性高分子的 研究、开发和应用的历史不长，对许多高分子药物的 药理作用也尚不十分清楚,药用高分子,47,目前，药理活性高分子药物的研究工作主要从下 面三个方面展开： (1) 对已经用于临床的高分子药物，努力搞清其 药理作用。 (2) 根据已有低分子药物的功能，设计既保留功 能、又克服副作用的高分子药物。 (3) 开发新功能的药理活性高分子药物,药用高分子,48,3.2.2 药理活性高分子药物的研究和应用 低分子量的聚二甲基硅氧烷具有低的表面张力， 物理、化学性质稳定，具有很好的消泡作用，故广泛 用作工业消泡剂。由于它无毒，在人体内不会

17、引起生 理反应，故亦被用作医用消泡剂，用于急性肺水肿和 肠胃胀气的治疗，国内外都有应用,药用高分子,49,聚乙烯N-氧吡啶能溶于水中。注射其水溶液或 吸入其喷雾剂，对于治疗因大量吸入含游离二氧化 硅粉尘所引起的急性和慢性矽肺病有较好效果，并 有较好的预防效果,药用高分子,50,高分子量的聚乙烯N-氧吡啶容易吸附在进入人 体的二氧化硅粉尘上，避免了二氧化硅与细胞成分的 直接接触，从而起到治疗和预防矽肺病的作用,药用高分子,51,药用高分子,52,在生物体内，存在一种承担防御作用的蛋白质-干 扰素。诱发生物体的干扰素，要比单纯使用外来药物 更能抵抗疾病的产生和发展。天然的多糖类化合物对 激发干扰素

18、有良好作用。合成的阴离子聚合物就是一 类能诱发产生干扰素、激发产生广普免疫活性的重要 物质，具有免疫、抗病毒、抗肿瘤的作用,药用高分子,53,药用高分子,在阴离子聚合物中，最引人注目的是由二乙烯基 醚与顺丁烯二酸酐共聚所得的吡喃共聚物,54,吡喃共聚物是一种干扰素诱发剂，相对分子质量具有广泛的生物活性。它能直接抑 制多种病毒的繁殖，有持续的抗肿瘤活性，可用于治 疗白血病、肉瘤，泡状口腔炎症、脑炎等。它还有良 好的抗血凝性，有促进肝中钚的排除的功能,药用高分子,55,3.3药物微胶囊 3.3.1 微胶囊和药物微胶囊的基本概念 微胶囊是指以高分子膜为外壳、其中包有被保护

19、或被密封的物质的微小包囊物。 世界上第一个微胶囊专利也就是鱼肝油微胶囊。 微胶囊的颗粒直径在零点几微米至几千微米之间， 一般为5200 m,药用高分子,56,微胶囊内被包裹的物质通常称为芯（core）、核 （nucleus）或填充物（fill）；外壁称为皮（skin）、 壳（shell）或保护膜（protecilve foil）。微胶囊中所 包裹的物质，可以是液体、固体粉末，也可是气体。 由于应用目的和制造工艺不同，微胶囊的大小、 形状可有很大变化，其包裹形式也有多种。常见的有 图示几种类型,药用高分子,57,图微胶囊的类型,单核,多核,多核，不规则外形,双璧,微胶囊簇,含微胶囊之微胶囊,药用

20、高分子,58,微胶囊可以改变一个物质的外形而不影响它的 内在性能。但从另一意义上讲，物质的微胶囊化可 改变其性质，它可以使物质分散成细小状态，经微 胶囊化后，物质的颜色、比重、溶解性、反应性、 压敏性、热敏性、光敏性均发生了变化,药用高分子,59,微胶囊的最大特点是可以控制释放内部的被包 裹物质，使其在某一瞬间释放出来或在一定时期内 逐渐释放出来。 瞬间释放是通过挤压、摩擦、熔融、溶解等作 用使外壳解体；逐惭释放则是通过芯材向壳体外逐 渐渗透或外壳逐渐溶解、降解而使芯材释放出来,药用高分子,60,微胶囊在工农业生产、日常生活中有十分广泛的 用途。例如，将无色染料包在微胶囊内，然后涂布在 酸性底

21、基的纸上。书写时，压力将微胶囊压破，无色 染料遇酸而显色。这就是无碳复写纸的工作原理。 将环氧树脂的固化剂微胶囊化混于环氧树脂中， 可构成单组分环氧树脂粘合剂。粘合时，在外力作用 下，微胶囊外壳破裂，固化剂与环氧树脂相遇接触而 固化,药用高分子,61,把香料、驱蚊剂等的微胶囊混入内墙涂料中，依 靠微胶囊外壳聚合物的渗透作用将香料、驱蚊剂逐渐 释放出来，成为具有长效芳香、驱蚊作用的涂料。 把农药，化肥微胶囊化可得长效缓释农药、化肥。 其他还可举出许多有意义的应用例子。药物的微 胶囊化，就是微胶囊技术的一个重要应用领域,药用高分子,62,与普通的药物相比，药物微胶囊有不少优点。 药物被高分子膜包裹

22、后，避免了药物与人体的直接 接触，药物只有通过对聚合物壁的渗透或聚合物膜 在人体内被浸蚀、溶解后才能逐渐释放出来。因此 能够延缓、控制药物释放速度，掩蔽药物的毒性、 刺激性、苦味等不良性质，提高药物的疗效,药用高分子,63,药用高分子,经微胶囊化的药物，与空气隔绝，能有效防止 药物贮存过程中的氧化、吸潮、变色等不良反应， 增加贮存稳定性,64,3.3.2 用作药物微胶囊膜的高分子材料 可用作微胶囊膜的材料很多，有无机材料，也 有有机材料，但应用最普遍的是高分子材料。从理 论上讲，任何可成膜的高分子材料都可用于制备微 胶囊。但在实际应用时，要考虑芯材的物理、化学 性质，如溶解性、亲油亲水性等，因

23、此，真正能用 作微胶囊膜的高分子材料并不是很多,药用高分子,65,作为药物微胶囊的包裹材料，除了应满足药用高 分子应具备的基本性能外，还应该对药物有良好的渗 透性，或能在人体中溶解或水解，使药物能以一定方 式释放出来,药用高分子,66,药用高分子,目前已实际应用的药物微胶囊材料中，除了天然 的高聚物如骨胶、明胶、阿拉伯树胶、琼脂等和半合 成的高聚物如乙基纤维素、羧甲基纤维索、醋酸纤维 素等。应用较多的合成高聚物有聚葡萄糖酸、聚乳 酸、乳酸与氨基酸的共聚物、甲基丙烯酸甲酯与甲基 丙烯酸-乙酯的共聚物等,67,选择药物微胶囊膜材料的工作是一项细致的工 作，除了考虑上述条件外，还要考虑其使用环境和使

24、 用对象。例如，植入体内和注入血液、体液循环系统 的微胶囊要能被体液分解并吸收，而在消化系统中释 放的微胶囊，只要求药物能渗透即可，残余的聚合物 膜可通过排泄系统排出体外,药用高分子,68,3.3.3 药物微胶囊的制备方法 药物的微胶囊化是将低分子药物通过物理方式与 高分子化合物结合的一种形式。 在工业上和实验室中，药物微胶囊化的具体实施 方法很多，归纳起来有以下几类： (1) 化学方法 包括界面聚合法、原位聚合法、聚合物快速不溶 解法等,药用高分子,69,2) 物理化学方法 包括水溶液中相分离法、有机溶剂中相分离法、 溶液中干燥法、溶液蒸发法、粉末床法等； (3) 物理方法 包括空气悬浮涂层

25、法、喷雾干燥法、真空喷涂 法、静电气溶胶法、多孔离心法等,药用高分子,70,3.3.4 药物微胶囊的应用 聚乳酸是一种性能优异的医用高分子材料，在体 内可降解成无毒的乳酸，并进一步代谢成二氧化碳和 水。用聚乳酸作微胶囊膜材料包埋抗癌药物丝裂霉素 C，以患肉瘤和乳腺癌的老鼠为试验对象，一次投药 量为20 mg/kg体重，十天投药一次。结果癌细胞抑制 率达85，而未采用微胶囊药物供药的，75死亡,药用高分子,71,维生素C因其分子中含有相邻的二烯醇结构，在 空气中极易被氧化而变黄，与多种维生素和微量元素 复合时问题更为突出。以乙基纤维素、羟丙基甲基纤 维素苯二甲酸酯等为壁膜材料制成的VC微胶囊，达到 了延缓VC氧化变黄的效果,药用高分子,72,氨茶碱是一种有效的支气管扩张药物，但是它的 有效治疗剂量与中毒剂量十分接近。血液中氨茶碱浓 度超过一定范围即会出现恶心、呕吐、心律不齐、心 肺功能衰竭等不良反应，而频繁进药又给病人带来不 便。用