肿瘤生物免疫治疗.ppt

1、肿瘤生物免疫治疗,朱军 2002-12-11,肿瘤流行趋势,发病率 死亡率 原因 人口老龄化 吸烟等不良生活方式 工业化进程中的不良影响,肿瘤细胞的特征,因遗传性质的变异，致细胞突变。 具有自己的生长信号途径。 可逃避细胞凋亡这一内在生命程序的安排。 有“无限”的增殖能力。 可生成新生血管。 能转移性生长,控制肿瘤的关键,改变不良生活习惯 干预癌前病变 早期诊断 适度治疗,肿瘤治疗模式,手术治疗 放射治疗 传统化学药物治疗 生物免疫及靶向药物治疗,肿瘤治疗原则,综合化 个体化 关注生活质量 手术治疗：更“好巧小少”。 药物治疗：高效低毒新靶点。 放射治疗：更“稳准狠,化疗的发展,5070年：H

2、N2，CTX，5-FU等单药。 7080年：ADM，DDP等联合化疗。 8000年：紫杉类，喜树碱类新化疗药等。 美罗华，赫塞停，格列卫等 新靶点药物。 21世纪 ：生物免疫和靶向治疗,传统化疗药物的特点,相对的非特异细胞毒药物。 利用肿瘤细胞与正常细胞之间的动力学差异。 治疗窗较狭窄,什么是生物免疫治疗,通过激发和利用机体的免疫反应拮抗肿瘤细胞。 凡应用生物技术手段治疗肿瘤者，皆可列入肿瘤生物免疫治疗范畴,生物免疫治疗的理论基础,肿瘤细胞具有抗原性，并能引起抗体免疫应答,免疫系统的构成,免疫器官 中枢：胸腺，骨髓 外周：脾，扁桃腺，淋巴结 免疫活性细胞 特异性：T细胞/B细胞 非特异性：巨噬

3、细胞，粒细胞 生物活性产物,人体及淋巴结示意图,免疫活性细胞,免疫系统的作用,识别：自我与非己 区别：有害与无害,生物免疫治疗的一般原理,生命机制稳态论 免疫调控论 基因拮抗论,肿瘤抗原的概念,免疫原性 特异性 个体特异 肿瘤类型特异 肿瘤相关特异 免疫反应性 CTL CDC，ADCC,肿瘤抗原的其它作用,参与信号传导 参与物质运输 介导细胞与细胞间的反应 介导细胞与基质间的反应,免疫研究的成果,抗原递呈机理 T细胞受体 细胞粘附分子和共刺激分子 免疫调控及免疫监视 肿瘤逃脱免疫杀伤机制,医学生物技术的进步,基于基因组学和蛋白质学的新诊断技术分子诊断。 基于基因工程改造的新预防疫苗。 重组疫苗

4、 新靶点药物及治疗。 组合化学及重组药物,肿瘤生物学研究的动向,端粒及端粒酶 血管生成 信号传导 凋亡,生物免疫治疗的特点,选择性杀伤肿瘤。 分化与抑制肿瘤细胞。 调节和平衡机体免疫系统,生物免疫治疗的演进,19世纪末，Coley毒素治疗肿瘤。 1953年，动物肿瘤特异性移植抗原的发展，诞生了肿瘤免疫学。 1980年后，非特异性生物免疫刺激剂的发现。 1985年以后，开始使用CTL和LAK细胞，提出生物反应调节剂理论,生物免疫治疗分类,利用各种生物免疫调节剂，细胞因子，肿瘤疫苗和基因导入等方法，调节机体免疫拮抗肿瘤。 直接使用特异性单克隆抗体抗肿瘤抗原,种类,非特异性主动免疫疗法 特异性主动免

5、疫疗法 细胞因子治疗 过继性免疫治疗 靶向治疗 基因治疗,生物反应调节剂Biological Response Modifier,1982年，Oldham首次提出BRM的概念。 调整宿主对肿瘤的反应，使二者朝着有利于治疗的方向发展。 BRM主要来源于微生物，植物及生物工程。 Bio-chemotherapy； Chemo-immunotherapy,生物反应调节剂的作用机制,调节肿瘤细胞的生长与分化。 抗肿瘤增敏作用。 抑制肿瘤血管生成。 刺激宿主抗肿瘤的免疫应答。 促进造血免疫功能的恢复,生物反应调节剂的种类,中医中药 多糖类：香菇多糖，云芝多糖，葡聚糖，多抗甲素等。 微生物及其衍生物：短小

6、棒状杆菌，BB素，高聚生，胞必佳，乌体林斯,溶链球菌等。 胸腺肽：胸腺肽，胸腺五肽，日达仙等。 化学合成类：左旋咪唑，转移因子，免疫核糖核酸等,中医药在肿瘤治疗中的作用,千余年来的中医药理论博大精深。 中西医结合治疗优势互补。 存在问题制约发展。 前景依然美好,阴阳平衡，天人合一,阴阳正邪虚实,常用抗肿瘤中成药,扶正抑瘤，清热解毒，活血化淤： 康莱特注射液，华蟾素注射液，艾迪注射液，榄香烯乳，威麦宁胶囊，参莲胶囊，参一胶囊，香菇多糖，云芝多糖，六神丸等。 益气养血，滋补肝肾： 贞芪扶正胶囊，百令胶囊，施普瑞，参芪胶囊，生血宝，八珍颗粒，强力生白片,细胞因子疗法,外源性细胞因子治疗 IL-2，I

7、L-4，IL-6，IL-12，IL-11 INF -，-，-。 TNF -，-。 CSF-G/GM/M EPO 内源性细胞因子导向和基因治疗,干扰素治疗恶性淋巴瘤,对低度NHL有效。 能延长缓解期和可能有助于提高生存期。 与化疗联用，患者可耐受，但血液毒性增加,干扰素慢性不良反应,脱发 性功能减退 自身免疫异常 抑郁,基因的分类,癌基因 抑癌基因 细胞周期调节基因 凋亡基因 DNA修复基因 生长因子及其受体基因 信号传导相关基因 激素受体基因,基因改变的方式,DNA序列改变造成蛋白质结构性改变。 基因扩增 基因异位 基因缺失 基因甲基化缺失,基因治疗的种类,自杀基因（药物敏感基因）转染肿瘤细胞

8、，诱导和增强宿主的免疫反应。 TNF，IL-2R；IL2，MDR等 抑癌基因疗法 反义寡核苷酸基因治疗癌基因 基因靶向核素治疗125I“分子手术刀,基因治疗的基本问题,基因转导或转染率 定位靶器官或靶组织的能力 基因表达水平 表达持续时间,基因治疗的临床试验,第一例试验性基因治疗1990-NIH 。 第一例可能相关的基因治疗死亡。（1999 US） 进行中的试验性基因治疗 600余项。 首例基因治疗后出现白细病样反应。2002-10，法国,肿瘤疫苗,细胞疫苗 分子疫苗（修饰抗原提呈细胞疫苗） 肿瘤抗原多肽 肿瘤蛋白（热休克蛋白） 基因疫苗（修饰的抗原提呈细胞疫苗,Active immunoth

9、erapy,Prophylactic Immnunizations 16型人乳头状病毒疫苗的对照性临床试验 -Laura A ,N Engl J med 2002;347:164551 糖蛋白-D佐剂疫苗预防生殖器疱疹 -Lawrence R, N Engl J med 2002;347:165261 Therapeutic Vaccination,Therapeutic Vaccination,抗原的选择 试验对象 目前状况 初步体会,Clinical Trial,The first clinical trial of Id vaccination for lymphoma was at S

10、tanford University in 1988. The clinical activety of Id-KLH vaccination has been confirmed at NCI in 1999. DNA疫苗对脑瘤或淋巴瘤，2003年，意大利,过继性免疫治疗,输注抗肿瘤免疫效应细胞治疗肿瘤。 IL-2/LAK TIL（肿瘤侵润淋巴细胞） CTL（细胞毒性T淋巴细胞） NK CIK DC,ADOPTIVE TRANSFER,HIGH DOSE CTL 13 例黑色素瘤患者， 晚期转移，预期可生存数月。 10例患者存活624个月。 6例患者获PR Rosenberg. NCI Sc

11、ience 2002,297,1973,DC介导的生物治疗,扩增培养 DC的特点 DC的肿瘤疫苗 肿瘤抗原多肽或蛋白直接刺激 肿瘤组织物 抗原及细胞因子基因转染及修饰 肿瘤抗原与DC的融合,DC应用的途径,静脉注射 皮下注射 皮内注射 腹稿注射 淋巴结注射 肿瘤体注射,靶向治疗的定义,借助各种对肿瘤细胞有选择性亲和作用的物质，将治疗制剂和药物限定在特定的器官组织细胞内，尽量避免对正常组织细胞的影响。 靶向药物针对肿瘤细胞的基因突变或表达异常进行治疗。 Targeting therapy _Poul Ehrlich,靶向药物的分类,信号传导分子抑制剂：STI571（2001年） 表皮生长因子受体

12、（EGFR）抑制剂： herceptin（1998年） Iressa（ZD1893): NSCLC,乳癌 新生血管（VEGFR）抑制剂：SU5416 端粒酶抑制剂 肿瘤耐药的逆转剂,单抗的类型,未结合型：“弹头” 结合型： “弹药-偶联物” 核素，免疫毒素，细胞毒药物，细胞因子，酶 抗独特型: anti-idiotypic antibody 双特异型：Bispecific antibody,BsAB 基因工程抗体,用于临床治疗的单抗,Herceptin: 1998年 Mylotorg: Gemtuzumab (anti-CD33+肿瘤抗生素) 2000年第一个药物免疫偶联物。 Panorex:

13、 17-1A (直肠癌单抗） ） ZA11： SCLC单抗 C242, C245，hum-14: 结肠癌单抗 131I-抗铁蛋白单抗： 肝癌单抗 抗her2免疫毒素： 胃癌单抗 抗前列腺癌单抗： 抗黑色素瘤单抗,治疗淋巴瘤的单抗,未结合型： Mabthera: 1997 年第一个单抗。 Campath-1H（anti-CD52） B-E8（anti-IL-6) 抗独特型单抗 双特异抗体 结合型 Zevalin：2002年，第一个放射免疫偶联物 I131 anti-CD19-蓖麻毒素蛋白/anti-22-蓖麻毒素蛋白,抗体研究的发展,第一代：多克隆抗体 第二代：杂交瘤技术抗体 第三代：噬菌体抗体

14、,治疗淋巴瘤的单抗,未结合型： Mabthera: 1997 年第一个单抗。 Campath-1H（anti-CD52） B-E8（anti-IL-6) 抗独特型单抗 双特异抗体 结合型 Zevalin：2002年，第一个放射免疫偶联物 Bexxar: anti-CD19-蓖麻毒素蛋白/anti-22-蓖麻毒素蛋白,Ibritumomab ：murine antibodyparent of Rituximab(IDEC-Y2B8) Tiuxetan (MX-DTPA) conjugatedto antibody forming strongurea-type bond Stable reten

15、tion of 90Y,CD20 antigen,B cell,Zevalin,90Y,Tiuxetan,Ibritumomab,a murine IgG2a antibody Iodine 131,CD20 antigen,B cell,Bexxar,Tositumomab,I,单抗药物的作用特点,特异性结合与分布 选择性杀伤 高效低毒 独特的抗肿瘤机制 联合应用广泛 可克服耐药,单抗药物的作用机制,ADCC CDC 诱导凋亡 影响细胞因子的释放（IL-2，TNF） 作用于抗独特行网络 协同作用,单抗治疗的局限性,巨大肿块 HAMA 非特异性毒性,提高单抗疗效的策略,选择和寻找适当的新“靶点” “武装”抗体 偶联物分子的小型化 减少“排斥”-纯化及人源化 鼠源嵌合人源 综合治疗,血管新生,概念：1971年哈佛大学Jidan Folkman 新生血管调控因子:1997年Jidan Folkman发现血管內皮抑制素。 来源 血管形成开关平衡假说,血管生成抑制剂的特点Tumor angiogenesis inhibitor TAI,内皮细胞的基因表达相对稳定。 内皮细胞的增殖速度较快。 直接暴露于血流中,TAI的分类,抑制血管内皮细胞。 抑制血管生长因子的活化。 抑制基底膜降解。 抑制内皮细胞特异性整合素。 其它影响非特异性作用机制,TAI的挑战,肿瘤的异质性 肿瘤内皮细胞的多样