临床流行病学全册完整教学课件1

1、临床流行病学全册完整教学课件1,2,临床流行病学,Clinic Epidemiology,3,一、流行病学、临床流行病学概念,Epidemiology, 研究疾病或健康状况在人群中的分布状况以及影响分布的因素，探索病因，制定疾病防治措施并对其效果进行评价的科学。 临床流行病学是一门将流行病学原理和方法应用于临床诊断、治疗、预后判断、医疗决策及临床医学研究等若干方面的方法学,绪 论,4,临床流行病学中的DME： 设计（Design） 测量（Measurement） 评价(Evaluation,绪 论,5,二、发展概况,医学,基础医学,临床医学,预防医学,流行病学,临床流行病学,6,Hippocr

2、ates (460-377 BC) 第一个流行病学家,主要的流行病学著作： Epidemic Epidemic On Airs, Waters and Places,主要贡献： 流行病学观察 环境在疾病发生中起着很重要的作用,7,古代中国： “疫”，“时疫”，“疫疠” “疫者，民皆病也”； “五疫之至，皆相染易，无问大小，症状相似,五疫：木火土金水疫,8,意大利威尼斯最早的检疫,14世纪 外来船只必须在港外停留检疫40天quadraginta (拉丁语，意思为40) quarantine 1423年成立了首家传染病隔离医院,中国：隋朝开设“疠人坊”以隔离麻风病人,9,James Lind (1

3、716-1794,VitC缺乏 坏血病病因假说 (1747) 将12名患病船员分为6组进行不同饮食干预的对比试验,开创了流行病学临床试验的先河,10,Edward Jenner (1749-1823,1796) 接种牛痘 预防天花,开创了主动免疫的先河,11,Ignaz Semmelweis (1818-1865,医务人员在临床操作前用漂白粉洗手预防产褥热（1847,12,John Snow (1813-1858,伦敦宽街霍乱爆发 标点地图法 霍乱是介水传播 流行病学现场调查、 分析与控制的经典实例,13,Louis Pasteur (1822-1895,微生物理论 (germ theory)

4、 主张改革临床实践，减少微生物相关疾病的传播 开发了鸡霍乱、炭疽、猪丹毒疫苗 减毒的微生物可以用作免疫 提出狂犬病是由一种显微镜看不到的物质传播的（即病毒），并开发疫苗治疗和预防狂犬病 巴斯德杀菌法,14,Robert Koch (1843-1910,确定了结核杆菌和霍乱弧菌 1905年诺贝尔生理学或医学奖 确定了水净化在疾病预防过程中的重要性 确定微生物为致病因子时，Henle-Koch提出4条原则,在相应疾病患者中总是能检出该病病原体(必要病因) 在其他疾病患者中不能检出该病原体(效应特异性) 能从相应疾病患者中分离到该病原体，传过几代的培养物能引起实验动物患相同疾病(充分病因) 能从患该

5、病的动物中分离到相同病原体,15,Joseph Goldberger (1914-1930,糙皮病饮食缺乏(烟酸缺乏),而非传染病,饮水加氟预防龋齿(1930s) 水中高氟氟斑牙不易得龋齿 临床观察流行病学调查公共卫生干预,16,第二次流行病学革命(现代流行病学) 非传染性疾病,Richard Doll (2) 发病数量; (3) 病例间的联系程度,122,散发 Sporadic,疾病的分布,涉及地域: 在范围较大的地区内 发病数量: 发病率呈历年一般水平 病例间联系程度: 病例间在发病时间和地点方面无明显联系 人群维持一定的免疫水平 以隐性感染为主的疾病 传播机制不容易实现的传染病 长潜伏期

6、传染病,123,爆发 Outbreak,疾病的分布,涉及地域: 在一个局部地区或集体单位中 发病数量: 短时间内突然出现很多相同的病人 病例间联系程度: 病例间多有相同的传染源或传播途径，大多数病人常同时出现在该病的最长潜伏期内,124,流行 Epidemic,疾病的分布,涉及地域: 某地区 发病数量: 显著超过历年 (散发) 发病率水平,125,大流行 Pandemic,疾病的分布,涉及地域: 疾病迅速蔓延可跨越一省、一国或一洲 发病数量: 发病率水平超过该地一定历史条件下的流行水平,第三节 疾病的分布,人间 (by person) 时间 (by time) 空间 (by place,疾病的

7、分布,128,流行病学定义,疾病的分布,The study of the distribution and determinants of health-related states or events in special populations, and the application of this study to control of health problems. -John Last,流行病学是研究人群中疾病与健康状况的分布及其影响因素，并研究防制疾病及促进健康的策略和措施的科学。-李立明,129,研究疾病分布的意义,疾病的分布,为病因研究提供线索 为临床诊断提供有价值的信息

8、为制订疾病防治策略与措施提供科学依据,130,人群分布,疾病的分布,年龄 性别 职业 种族/民族 宗教 婚姻与家庭 流动人口,131,年龄 Age,疾病的分布,年龄分布出现差异的原因 免疫水平的差异 暴露在病原因子下的机会不同,有效的预防接种可以改变某些疾病固有的发病特征,频率指标,不同肿瘤发病年龄,133,Source: Yang G, Wang Y.Murray CJ.Lancet. 2013 Jun 8;381(9882):1987-2015,2010,我国疾病谱,疾病的分布,134,年龄-分析方法,疾病的分布,横断面分析 (cross sectional analysis) 多用于发病

9、率或死亡率没有明显长期变化趋势的疾病 出生队列分析 (birth cohort analysis) 多用于发病率或死亡率有明显长期变化趋势的疾病,135,出生队列分析,疾病的分布,136,出生队列分析,疾病的分布,横断面曲线 不同时间出生 同一时点,出生队列曲线 同一时间出生 不同时点 (不同年龄,疾病本身固有的年龄分布特征 某时点上特殊事件的影响 (例如:疾病的爆发、流行) 不同出生队列人口自出生至该时点间的经历,横断面分析得到的年龄分布特征结果：假象,137,结核死亡率的出生队列分析,疾病的分布,实例：结核病死亡 结核病发病率、死亡率的长期变化趋势为下降,真,假象,138,肺癌死亡率的出生

10、队列分析,疾病的分布,实例：肺癌死亡 肺癌发病率、死亡率的长期变化趋势为上升,真,假象,139,性别 Gender,疾病的分布,性别分布出现差异的原因 两性的解剖、生理特点及内分泌代谢等生物性的差异 暴露或接触致病因素的机会不同 (如职业、生活方式等不同,肥胖与车祸死亡风险的关系,140,Source: Zhu S et al. Am J Public Health. 2006 Apr;96(4):734-9,疾病的分布,肥胖与车祸死亡的关系 为什么会有性别差异,疾病的分布,男性苹果型肥胖与女性梨型肥胖,142,Source: Zhu S et al. Am J Public Health.

11、2006 Apr;96(4):734-9.,不同肥胖类型导致重心高度的不同,疾病的分布,男性肥胖与非致死性车祸外伤,143,Source: Ma X et al. Int J Obes (Lond). 2011 Sep;35(9):1216-24,疾病的分布,144,女性肥胖与非致死性车祸外伤,Source: Ma X et al. Int J Obes (Lond). 2011 Sep;35(9):1216-24,疾病的分布,145,职业 Occupation,疾病的分布,职业分布出现差异的原因 感染机会或暴露于致病因素的机会不同 体力劳动强度和精神紧张程度不同,146,种族 Race,疾病

12、的分布,种族/民族分布出现差异的原因 遗传因素 风俗习惯、生活习惯和饮食习惯 定居点的地理环境、自然条件及社会条件 社会经济状况 医疗卫生质量和水平,2013年，全世界3.8亿人有糖尿病。其中90%是二型糖尿病。在2012年，糖尿病是全球第八大死因，导致了150万人的死亡。其中80%的死亡病例来自中低收入国家。美国有糖尿病人2900万。我国超1亿,美国种族间最大的健康差异：出生指标,149,婚姻 Marriage,疾病的分布,婚姻分布出现差异的原因 对身体健康的影响 (如:性生活、妊娠、分娩、哺乳等) 对精神、心理的影响,近亲婚配: 先天畸形、遗传性疾病，人口素质下降 家庭聚集性: 遗传因素+

13、共同的生活环境和生活方式,150,宗教 Religion,疾病的分布,宗教出现疾病分布差异的原因 生活方式 宗教少数民族: 生活条件、居住环境、饮食卫生习惯、风俗习惯、心理状态等,151,流动人口 Floating Population,疾病的分布,流动人口对疾病分布的影响 高危、易感人群 传播疾病,152,时间分布,疾病的分布,疾病现象随时间的变化反映了病因种类、分布或促流行因素的变化,不同疾病: 时间分布不同 同一疾病: 短期波动 季节性 周期性 长期趋势,153,短期波动,疾病的分布,原因：大多数人在短时间内接触或暴露在同一致病因素下,爆发: 少量人群 短期波动: 较大数量人群,154,

14、季节性,疾病的分布,疾病每年在一定季节内呈现发病率升高的现象 严格的季节性 (如虫媒传播的传染病) 季节性升高 (如肠道传染病、呼吸道传染病、某些非传染病,季节性升高的原因 病原体、媒介昆虫、宿主动物等的生长繁殖、生活习性等 人们暴露接触病原因子的机会 人群易感性,北京地区心肌梗死发病人数按月分布,156,周期性,疾病的分布,疾病发生频率经过一个相当规律的时间间隔，呈现规律性变动的状况。多见于呼吸道传染病,有效的预防措施 可以改变疾病的周期性规律,出现周期性的原因和必备条件 存在传染源 传播机制容易实现 稳固的病后免疫 足够数量的易感人群,影响周期性间隔时间的因素 易感者的数量 前一次流行后遗

15、留下来的易感者人数的多少 新的易感者补充积累的速度 人群免疫持续时间的长短,保定市19501988年流行性脑脊髓膜炎发病率,158,长期趋势,疾病的分布,是对疾病动态的、连续数年乃至数十年的观察 (临床表现、发病率、死亡率等的变化,出现长期变化趋势的原因 病因或致病因素发生变化 传染病: 如病原体毒力、致病力等变异 慢性非传染性疾病: 危险因素水平变化 诊断能力的改变: 对疾病的认识提高、新的诊断技术 防治水平改善 登记制度的改变: 疾病诊断、分类标准的改变 观察人群的人口学资料的变化: 如年龄分布的改变,159,Source: CDC.org,肥胖研究，何去何从,160,Source: CD

16、C.org,美国肥胖趋势 1985-2010,肥胖研究，何去何从,161,Source: Yang G, Wang Y.Murray CJ.Lancet. 2013 Jun 8;381(9882):1987-2015,1990,我国疾病谱改变,疾病的分布,162,Source: Yang G, Wang Y.Murray CJ.Lancet. 2013 Jun 8;381(9882):1987-2015,2010,我国疾病谱改变,疾病的分布,163,空间分布,疾病的分布,导致地区分布的原因 特殊的地理位置、地形及环境条件 气象条件 特殊风俗习惯及其遗传特征 社会文化背景,致病危险因素、致病条件

17、分布不同,不同国家或同一国家内各地区的分布 不同国家间 同一国家内不同地区间 城乡分布,美国中风带Stroke Belt,165,地区聚集性,疾病的分布,聚集性(clustering): 指具有明确分布类型的一系列事件或病例或与健康相关的现象，在时间和/或空间上的数量聚集不能仅仅归于偶然现象。如某病集中发生在某单位(车间、家庭、学校等)或集中发生在某段时间的现象。 一般多指患病或死亡频率高于周围地区或高于平时的情况。 有时也用来描述相对罕见的事件或疾病的聚集现象，如白血病、多发性硬化等,为病因学研究提供线索,166,地方病,疾病的分布,局限于某些特定地区内相对稳定并经常发生的疾病,广义:由各种

18、原因所致的具有地区性发病特点的疾病 我国:与当地水土因素、生物学因素有密切关系的疾病,地方病判断依据 该地区的各类居民、任何民族发病率均高 在其他地区居住的相似人群中,该病发病率较低,甚至不发病 迁入该地区的人经一段时间后,其发病率和当地居民一致 人群迁出该地区后,发病率下降或患病症状减轻或自愈 除人之外,当地的易感动物也可发生同样的疾病,从个体因素到环境因素,167,Source: USDA.org,疾病的分布,食品沙漠 Food Desert,168,Source: Liese AD, Ma X et al. (2014). Journal of Hunger (2) 发病数量; (3)

19、病例间的联系程度,202,散发 Sporadic,疾病的分布,涉及地域: 在范围较大的地区内 发病数量: 发病率呈历年一般水平 病例间联系程度: 病例间在发病时间和地点方面无明显联系 人群维持一定的免疫水平 以隐性感染为主的疾病 传播机制不容易实现的传染病 长潜伏期传染病,203,爆发 Outbreak,疾病的分布,涉及地域: 在一个局部地区或集体单位中 发病数量: 短时间内突然出现很多相同的病人 病例间联系程度: 病例间多有相同的传染源或传播途径，大多数病人常同时出现在该病的最长潜伏期内,204,流行 Epidemic,疾病的分布,涉及地域: 某地区 发病数量: 显著超过历年 (散发) 发病

20、率水平,205,大流行 Pandemic,疾病的分布,涉及地域: 疾病迅速蔓延可跨越一省、一国或一洲 发病数量: 发病率水平超过该地一定历史条件下的流行水平,第三节 疾病的分布,人间 (by person) 时间 (by time) 空间 (by place,疾病的分布,208,流行病学定义,疾病的分布,The study of the distribution and determinants of health-related states or events in special populations, and the application of this study to cont

21、rol of health problems. -John Last,流行病学是研究人群中疾病与健康状况的分布及其影响因素，并研究防制疾病及促进健康的策略和措施的科学。-李立明,209,研究疾病分布的意义,疾病的分布,为病因研究提供线索 为临床诊断提供有价值的信息 为制订疾病防治策略与措施提供科学依据,210,人群分布,疾病的分布,年龄 性别 职业 种族/民族 宗教 婚姻与家庭 流动人口,211,年龄 Age,疾病的分布,年龄分布出现差异的原因 免疫水平的差异 暴露在病原因子下的机会不同,有效的预防接种可以改变某些疾病固有的发病特征,频率指标,不同肿瘤发病年龄,213,Source: Yang

22、 G, Wang Y.Murray CJ.Lancet. 2013 Jun 8;381(9882):1987-2015,2010,我国疾病谱,疾病的分布,214,年龄-分析方法,疾病的分布,横断面分析 (cross sectional analysis) 多用于发病率或死亡率没有明显长期变化趋势的疾病 出生队列分析 (birth cohort analysis) 多用于发病率或死亡率有明显长期变化趋势的疾病,215,出生队列分析,疾病的分布,216,出生队列分析,疾病的分布,横断面曲线 不同时间出生 同一时点,出生队列曲线 同一时间出生 不同时点 (不同年龄,疾病本身固有的年龄分布特征 某时点

23、上特殊事件的影响 (例如:疾病的爆发、流行) 不同出生队列人口自出生至该时点间的经历,横断面分析得到的年龄分布特征结果：假象,217,结核死亡率的出生队列分析,疾病的分布,实例：结核病死亡 结核病发病率、死亡率的长期变化趋势为下降,真,假象,218,肺癌死亡率的出生队列分析,疾病的分布,实例：肺癌死亡 肺癌发病率、死亡率的长期变化趋势为上升,真,假象,219,性别 Gender,疾病的分布,性别分布出现差异的原因 两性的解剖、生理特点及内分泌代谢等生物性的差异 暴露或接触致病因素的机会不同 (如职业、生活方式等不同,肥胖与车祸死亡风险的关系,220,Source: Zhu S et al. A

24、m J Public Health. 2006 Apr;96(4):734-9,疾病的分布,肥胖与车祸死亡的关系 为什么会有性别差异,疾病的分布,男性苹果型肥胖与女性梨型肥胖,222,Source: Zhu S et al. Am J Public Health. 2006 Apr;96(4):734-9.,不同肥胖类型导致重心高度的不同,疾病的分布,男性肥胖与非致死性车祸外伤,223,Source: Ma X et al. Int J Obes (Lond). 2011 Sep;35(9):1216-24,疾病的分布,224,女性肥胖与非致死性车祸外伤,Source: Ma X et al.

25、 Int J Obes (Lond). 2011 Sep;35(9):1216-24,疾病的分布,225,职业 Occupation,疾病的分布,职业分布出现差异的原因 感染机会或暴露于致病因素的机会不同 体力劳动强度和精神紧张程度不同,226,种族 Race,疾病的分布,种族/民族分布出现差异的原因 遗传因素 风俗习惯、生活习惯和饮食习惯 定居点的地理环境、自然条件及社会条件 社会经济状况 医疗卫生质量和水平,2013年，全世界3.8亿人有糖尿病。其中90%是二型糖尿病。在2012年，糖尿病是全球第八大死因，导致了150万人的死亡。其中80%的死亡病例来自中低收入国家。美国有糖尿病人2900

26、万。我国超1亿,美国种族间最大的健康差异：出生指标,229,婚姻 Marriage,疾病的分布,婚姻分布出现差异的原因 对身体健康的影响 (如:性生活、妊娠、分娩、哺乳等) 对精神、心理的影响,近亲婚配: 先天畸形、遗传性疾病，人口素质下降 家庭聚集性: 遗传因素+共同的生活环境和生活方式,230,宗教 Religion,疾病的分布,宗教出现疾病分布差异的原因 生活方式 宗教少数民族: 生活条件、居住环境、饮食卫生习惯、风俗习惯、心理状态等,231,流动人口 Floating Population,疾病的分布,流动人口对疾病分布的影响 高危、易感人群 传播疾病,232,时间分布,疾病的分布,疾

27、病现象随时间的变化反映了病因种类、分布或促流行因素的变化,不同疾病: 时间分布不同 同一疾病: 短期波动 季节性 周期性 长期趋势,233,短期波动,疾病的分布,原因：大多数人在短时间内接触或暴露在同一致病因素下,爆发: 少量人群 短期波动: 较大数量人群,234,季节性,疾病的分布,疾病每年在一定季节内呈现发病率升高的现象 严格的季节性 (如虫媒传播的传染病) 季节性升高 (如肠道传染病、呼吸道传染病、某些非传染病,季节性升高的原因 病原体、媒介昆虫、宿主动物等的生长繁殖、生活习性等 人们暴露接触病原因子的机会 人群易感性,北京地区心肌梗死发病人数按月分布,236,周期性,疾病的分布,疾病发

28、生频率经过一个相当规律的时间间隔，呈现规律性变动的状况。多见于呼吸道传染病,有效的预防措施 可以改变疾病的周期性规律,出现周期性的原因和必备条件 存在传染源 传播机制容易实现 稳固的病后免疫 足够数量的易感人群,影响周期性间隔时间的因素 易感者的数量 前一次流行后遗留下来的易感者人数的多少 新的易感者补充积累的速度 人群免疫持续时间的长短,保定市19501988年流行性脑脊髓膜炎发病率,238,长期趋势,疾病的分布,是对疾病动态的、连续数年乃至数十年的观察 (临床表现、发病率、死亡率等的变化,出现长期变化趋势的原因 病因或致病因素发生变化 传染病: 如病原体毒力、致病力等变异 慢性非传染性疾病

29、: 危险因素水平变化 诊断能力的改变: 对疾病的认识提高、新的诊断技术 防治水平改善 登记制度的改变: 疾病诊断、分类标准的改变 观察人群的人口学资料的变化: 如年龄分布的改变,239,Source: CDC.org,肥胖研究，何去何从,240,Source: CDC.org,美国肥胖趋势 1985-2010,肥胖研究，何去何从,241,Source: Yang G, Wang Y.Murray CJ.Lancet. 2013 Jun 8;381(9882):1987-2015,1990,我国疾病谱改变,疾病的分布,242,Source: Yang G, Wang Y.Murray CJ.La

30、ncet. 2013 Jun 8;381(9882):1987-2015,2010,我国疾病谱改变,疾病的分布,243,空间分布,疾病的分布,导致地区分布的原因 特殊的地理位置、地形及环境条件 气象条件 特殊风俗习惯及其遗传特征 社会文化背景,致病危险因素、致病条件分布不同,不同国家或同一国家内各地区的分布 不同国家间 同一国家内不同地区间 城乡分布,美国中风带Stroke Belt,245,地区聚集性,疾病的分布,聚集性(clustering): 指具有明确分布类型的一系列事件或病例或与健康相关的现象，在时间和/或空间上的数量聚集不能仅仅归于偶然现象。如某病集中发生在某单位(车间、家庭、学校

31、等)或集中发生在某段时间的现象。 一般多指患病或死亡频率高于周围地区或高于平时的情况。 有时也用来描述相对罕见的事件或疾病的聚集现象，如白血病、多发性硬化等,为病因学研究提供线索,246,地方病,疾病的分布,局限于某些特定地区内相对稳定并经常发生的疾病,广义:由各种原因所致的具有地区性发病特点的疾病 我国:与当地水土因素、生物学因素有密切关系的疾病,地方病判断依据 该地区的各类居民、任何民族发病率均高 在其他地区居住的相似人群中,该病发病率较低,甚至不发病 迁入该地区的人经一段时间后,其发病率和当地居民一致 人群迁出该地区后,发病率下降或患病症状减轻或自愈 除人之外,当地的易感动物也可发生同样

32、的疾病,从个体因素到环境因素,247,Source: USDA.org,疾病的分布,食品沙漠 Food Desert,248,Source: Liese AD, Ma X et al. (2014). Journal of Hunger 23(11):2983-9,举例,368,3.5 剂量效应关系的分析,369,第四、偏倚及其防止,选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚,370,二）缺点 需大样本和长期随访，耗费人力、物力、财力较多 失访问题多，易发生失访偏倚 不适用于罕见病 暴露人年计算比较繁杂,优点与局限性,一）优点 能较好地测量暴露因素，不存在回忆偏倚 直接计算结局事件的发生率，并可直接估算危险

33、度 可评价一种暴露与多种疾病的关系 先因后果的研究，时相关系明确，适用于检验病因假设 样本量大，结果稳定，可研究疾病的自然史,371,病例对照研究的优点 特别适用于少见病、罕见病的研究 省时、省力、费用低 适用于潜伏期较长的疾病的研究 允许同时调查分析许多因素 医德问题少,队列研究的优点 直接计算结局事件的发生率，并可直接估算危险度 先因后果的研究，时相关系明确，适用于检验病因假设 能较好地测量暴露因素，不存在回忆偏倚 可评价一种暴露与多种疾病的关系 样本量大，结果稳定，可研究疾病的自然史,372,病例对照研究的局限性 容易受偏倚的影响 对照组的正确选择有时会发生困难 暴露和疾病的时间顺序不易

34、确定 不能确定暴露与非暴露组的发病率,队列研究的局限性 失访问题多，易发生失访偏倚 不适用于罕见病 需大样本和长期随访，费时且所需的人力、物力投入较 设计要求严密，资料收集和分析较复杂,373,谢 谢,374,队列研究 Cohort Study,浙江大学流行病与卫生统计学系 王建炳,375,举例：Doll和Hill吸烟与肺癌的研究,376,研究对象：1951，英国注册医生, 59600 结局：肺癌的发病或死亡,队列 原意是指古罗马军团中的一个分队，流行病学家加以借用，表示有共同经历或共同状态的一群人，例如一组出生队列有相同的出生年代，一组吸烟队列有共同的吸烟经历,引 言,377,病因和危险因素

35、研究是流行病学研究的重要任务，病因研究的逻辑顺序应该是先有病因存在，然后有疾病发生。 因 果,378,第一、概述 基本概念,暴露(exposure) 指接触过某种物质、具备某种特征或处于某种状态。 队列(cohort) 有共同经历或有共同暴露特征的一群人 分为固定队列和动态队列 危险因素（risk factor） 泛指能引起某特定不良结局（outcome），或使其发生的概率增加的因子，包括个人行为、生活方式、环境和遗传等多方面的因素,379,固定队列 Fixed Cohort,研究开始,研究结束,出现结局,未出现结局,380,动态队列 Dynamic Cohort,研究开始,研究结束,出现结局

36、,失 访,381,根据研究对象是否暴露于某研究因素或其不同水平将研究对象分成暴露组（E）与非暴露组（） 随访一定时间，比较两组之间所研究结局(outcome)发生率的差异，以分析暴露因素与研究结局之间的关系,基本原理,382,N,目标人群,代表性 样本,Y,E,时间顺序,暴露,结局事件,Y,N,383,现在,将来,主要特点,观察法 设立对照 由因到果，符合时间顺序 确证暴露和结局因果关系,384,研究目的,检验病因假设 ( hypothesis) 评价预防措施效果 (effect of prevention) 研究疾病的自然史( natural history of disease) 新药的上

37、市后监测,385,时间顺序,过去,现在,将来,历史性队列,双向性队列,前瞻性队列,回顾性收集已有的历史资料,继续前瞻性收集资料,前瞻性收集资料,研究类型,386,前瞻性队列研究, Prospective cohort study 历史性队列研究, Historical cohort study 双向性队列研究, Ambispective cohort study,前瞻性队列研究 Prospective Cohort Study,研究队列的确定是现在(concurrent) 根据研究对象现在的暴露分组 需要随访(follow-up) 结局在将来某时刻出现,387,优 点,时间顺序增强了病因推断的

38、可信度 直接获得暴露与结局资料，结果可信 能获得发病率或死亡率,缺 点,所需样本量大，花费大，时间长 影响可行性,388,历史性队列研究 Historical (Retrospective) Cohort Study,根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组 不需要随访，研究开始时结局已出现,389,优 点,短期内完成资料的收集和分析 时间顺序仍是由因到果 省时、省力、出结果快,缺 点,资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必符合要求 需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料,390,双向性队列研究 Mixed (Ambisp

39、ective) Cohort Study,研究队列的确定是过去 根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组 需要随访 部分结局可能已出现,391,确定研究目的 提出病因假设 验证病因假设,第二、设计与实施,392,描述性研究,分析性研究,确定研究因素(暴露因素) 暴露因素：时间、方式、强度、频率 暴露因素定量 其它因素: 人口学特征、混杂因素,393,一次研究可有多个结局,吸烟,吸烟,慢性支气管炎,冠心病,肺癌,结局的测量 采用国际或国内通用的标准,确定研究结局,394,确定研究现场与研究人群 研究现场：人口相对稳定、医疗条件较好、发病率较高、当地领导支持 研究人群: 暴露人群、非暴露人群,395,

40、暴露组的选择,特殊暴露人群 职业人群 一般人群 有组织的人群团体,396,确定研究现场与研究人群,非暴露组的选择,内对照(internal controls) 一群研究对象内部 外对照(external controls) 一群研究对象外部 总人口对照 (total population controls)或一般人群对照 整个地区现成的发病或死亡资料 多重对照(multiple controls) 两种或以上的对照形式,397,确定研究现场与研究人群,样本量的影响因素,非暴露人群或全人群中所研究疾病的发病率P0 暴露人群与对照人群疾病发病率之差P1-P0 第一类错误概率 把握度(power)

41、1,结局事件,398,样本量的确定,两个发病率的平均值,P1：暴露组预期发病率 P0：对照组预期发病率,样本量的估算 查表 公式计算（条件 暴露组和对照组样本含量相等,399,资料收集与随访 随访内容：结局、暴露情况 随访方法：问卷调查、电话访问、体格检查 观察终点和观察终止时间 质量控制 调查员的选择 调查员的培训 制定调查员手册 监督,400,研究资料的描述性说明和可比性分析 率的计算和比较 暴露与疾病联系强度的计算,第三、数据资料的整理与分析,401,1. 研究资料的描述性说明和可比性分析 基于人口统计学特征因素的均衡性检验等,402,2. 率的计算与比较 2.1 数据资料整理格式 四格

42、表,403,1）累积发病率 CI （2）发病密度 ID （3）标化比 SMR SIR SPMR,2.2 率的计算,404,变化范围 01 适用条件 样本大 ，人口稳定， 整齐的资料 报告时必须注明时间长短 随访时间越长，累积发病率越高,1) 累积发病率 (cumulative incidence, CI,CI,观察期内发病（或死亡）人数,观察开始时的人口数,2.2 率的计算,405,2) 发病密度 (incidence density, ID,变化范围 0 适用条件 观察时间长 人口不稳定 存在失访 资料很整齐,ID,观察期内发病（或死亡）人数,观察人时,406,1）小样本资料人年的计算（精确

43、法） 以个人为单位计算人时数,人时的计算,2）大样本资料人年的计算 近似法和寿命表法 上式中，LX 指暴露人时数，IX 指期初的人数，NX 指期内加入人数，DX 指期内发病数或死亡数，WX 指期内失访人数,407,3) 标化死亡比 (standardized mortality ratio, SMR) 标化发病比 (standardized incidence ratio, SIR,变化范围 0 适用条件 结局事件的发生率低 不宜直接计算率时,408,全人口某病的发病（死亡）率观察人口数,预期发病（死亡）数的计算,SMR or SIR1 研究人群某病发病（死亡）危险标准人 群是标准人群的SMR

44、 (SIR)倍 危险因素 SMR or SIR1 研究人群某病发病（死亡）危险标准人群 保护因素 SMR or SIR=1 研究人群某病发病（死亡）危险=标准人群,SMR (SIR)的意义 被研究人群发生（死于）某病的危险性是标准人群的多少倍,结局事件,409,2检验 u检验 其它检验方法 二项分布检验 泊松（Poisson）分布检验,2.3 率的检验,410,3 暴露与疾病联系强度的测定,队列研究的资料可整理如下图所示,411,3.1 相对危险度 RR I1=a/n1,为暴露组的结局事件发生率 I0=c/n0为非暴露组的结局事件发生率 RR反映了暴露组结局事件发生的风险是非暴露组的多少倍。

45、Woolf法,412,RR与关联强度,413,RR值1, 暴露增加疾病的发生危险，危险因素 RR值1, 暴露降低疾病的发生危险，保护因素 RR值=1, 暴露与疾病无关,3.2 归因危险度 (Attributable Risk, AR) E与 人群比较，所增加的疾病发生数量 暴露因素消除后所减少的疾病数量 反映了结局事件发生的危险特异地归因于暴露因素的程度,414,意义 RR 吸烟对肺癌的病因学意义较大 AR 戒烟对心血管疾病的预防作用较大 即公共卫生意义较大,RR与AR的区别,死亡率1/10万人年,415,吸烟与肺癌和心血管疾病的RR与AR的区别,3.3 归因危险度百分比 (病因分值) AR,

46、 ARP 或： AR 说明在暴露组中由于暴露于某因素导致的结局事件发生率占暴露组总的结局事件发生率的百分比,416,3.4 人群归因危险度 PAR 和人群归因危险度百分比 PAR 人群归因危险度 (PAR) 式中It表示全人群结局事件的发生率，I0为非暴露组的结局事件的发生率。 PAR是测量人群中由于暴露于某因素导致的结局事件发生率的水平，反映了暴露因素消除后所减少的结局事件发生量,417,3.4 人群归因危险度 PAR 和人群归因危险度百分比 PAR 人群归因危险度百分比 (PAR, PARP), 人群病因分值 (PEF) PAR是人群中因暴露于某因素所致的结局事件发生率占人群该结局事件总发

47、生率的百分比,418,已知吸烟者肺癌年死亡率为0.96，非吸烟者肺癌年死亡率为0.07，全人群肺癌死亡率为0.56，吸烟者在全人群中所占的比例为55%。各危险度指标计算如下： RR = 0.96/0.07 = 13.7 AR = 0.960.07 = 0.89 AR% = 0.89/0.96 = 92.7% PAR=0.56-0.07=0.49,实 例,419,举例：中国人群的肿瘤归因风险评价研究,研究目的： 估计2005年中国人群中，归因于危险因素的肿瘤发病和死亡人数及比例，为制定肿瘤防治规划提供科学依据。 纳入标准： 有充足的证据表明危险因素为人类致癌物(IARC Monographs)。

48、 减少暴露于某些因素能降低肿瘤的发病风险 (IARC Cancer Prevention Handbook)。 未被IARC工作组评价过，但有充分的证据表明危险因素与癌症有关。（如：生殖因素与乳腺癌和卵巢癌有关,420,表1. 纳入本研究的肿瘤环境危险因素,包括未经产、首次生育年龄超过30岁的比例为0、每个妇女生育2个子女、母乳喂养12个月,举例,421,文献检索数据来源,出版物、报告 数据库 中文：CNKI、CBMdis、维普、万方 英文：PubMed、OVID、WHO全球数据库 检索词: Meta 分析 病例对照研究 队列研究 各种危险因素与相关肿瘤,研究方法,举例,422,研究方法,PA

49、F计算 收集中国人群肿瘤危险因素的相对危险度(RR) 假设暴露到肿瘤发生需要15年 收集90年代人群暴露情况(P) ； 计算2005年中国人群中，归因于危险因素的肿瘤发病和死亡的PAF，估计肿瘤负担,连续变量,二分类变量,举例,423,表2. 2005年中国人群中环境危险因素和癌症死亡的PAF值,包括未经产、经产数、首次生育年龄大于30岁的妇女比例、母乳喂养,Ann Oncol. 2012 Nov;23(11):2983-9,举例,424,3.5 剂量效应关系的分析,425,第四、偏倚及其防止,选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚,426,二）缺点 需大样本和长期随访，耗费人力、物力、财力较多 失访问

50、题多，易发生失访偏倚 不适用于罕见病 暴露人年计算比较繁杂,优点与局限性,一）优点 能较好地测量暴露因素，不存在回忆偏倚 直接计算结局事件的发生率，并可直接估算危险度 可评价一种暴露与多种疾病的关系 先因后果的研究，时相关系明确，适用于检验病因假设 样本量大，结果稳定，可研究疾病的自然史,427,病例对照研究的优点 特别适用于少见病、罕见病的研究 省时、省力、费用低 适用于潜伏期较长的疾病的研究 允许同时调查分析许多因素 医德问题少,队列研究的优点 直接计算结局事件的发生率，并可直接估算危险度 先因后果的研究，时相关系明确，适用于检验病因假设 能较好地测量暴露因素，不存在回忆偏倚 可评价一种暴

51、露与多种疾病的关系 样本量大，结果稳定，可研究疾病的自然史,428,病例对照研究的局限性 容易受偏倚的影响 对照组的正确选择有时会发生困难 暴露和疾病的时间顺序不易确定 不能确定暴露与非暴露组的发病率,队列研究的局限性 失访问题多，易发生失访偏倚 不适用于罕见病 需大样本和长期随访，费时且所需的人力、物力投入较 设计要求严密，资料收集和分析较复杂,429,谢 谢,430,朱 益 民 浙江大学医学院 流行病与卫生统计学系,病例对照研究case-control study,流行病学研究基本方法,某单位某日发生许多腹泻病人，初步调查发现可能与该单位食堂就餐有关。如何调查此次事件的病因,问 题,以目标

52、人群中患有某种疾病的人(病例组）和未患该病或正常人（对照组）为研究对象，调查过去暴露于某个危险因素的情况及程度，比较两组暴露史的差别，以分析暴露因素与疾病有无关联以及关联程度的大小,一、病例对照研究原理,对照组,a,b,c,d,是否患病,过 去,A/(a+b,c/(c+d,暴露率,人数,暴露状况,现 在,病例组,病例对照研究模式图,病例对照研究的特点,属于观察性研究方法 回顾性研究 从果到因研究,二、病例对照研究的设计,1. 明确研究目的，提出假设,病例对照研究主要检验某因素与疾病之间的关系。 通过查阅文献和描述性研究，提出研究假设-选题。 检验性病例对照研究： 吸烟与肺癌？农药接触与乳腺癌？

53、 探索性病例对照研究：无假设型，筛选 青年女性阴道腺癌研究； 肥胖相关的遗传易感性研究（全基因组,病例定义 在研究时已经患病的人。诊断标准 代表性 疾病分型和严重程度 病例来源 医院：一家或多家医院已明确诊断病例。 社区人群：普查结果；疾病发病或死亡登记报告资料。 病例类型 新发病例：回忆偏倚低；代表性好；受生存因素影响少；易合作 现患病例 死亡病例：易发生Neyman bias,2. 病例选择,对照定义：研究时不患所研究疾病的人，包括其他病人和健康人 设立对照目的 排除非研究因素的影响 选择原则：代表性、可比性、暴露不能作为选择对照的依据。 对照来源 以人群为基础的病例对照研究 以医院为基础

54、的病例对照研究,3. 对照选择,匹配概念 选择对照的方法，使对照在某些因素的分布与病例组保持一致。 匹配因素 常用的配比变量有年龄、性别、居住地、出生地、社会经济水平、民族、病情轻重、疾病类型。 一旦被匹配后，就无法分析该匹配因素与疾病的关系。 匹配作用 增加病例组与对照组的均衡性与可比性。控制外部因素,消除非研究因素的作用，提高提高研究效率。 匹配类型：群体匹配和个体匹配,4.病例和对照的匹配,频数匹配（frequency matching,在选择对照组时，使某些因素在对照组中与病例组中的分布在整体上相同,年龄、性别、种族等分布一致,N2 对照,N1 病例,成组病例对照研究,实例：绿茶与子宫

55、内膜癌的病例对照研究,按年龄频数匹配后，病例组和对照组年龄的分布,成组病例对照研究资料整理表,根据病例组中每个个体的匹配因素的特点，选择与其相匹配的对照。配比的病例对照研究,个体匹配 (Individual matching,controls,cases,配比的病例对照研究: 1 case: R controls 配对病例对照研究 1 case: 1 control 研究效率,如何在病例数受限的条件下，如少见病或罕见疾病，进行病因研究,对照数量和研究效率,配对病例对照数据整理,配对病例对照研究的对子类型,实例：青年女性阴道腺癌的病因调查,1966-1969年波士顿Vincent纪念医院收治7例

56、阴道腺癌患者，年龄15-22岁； 通常阴道癌占女性生殖系统肿瘤的2，而阴道腺癌仅占阴道癌的510；以往阴道腺癌的年龄均在25岁以上； 因此，这7例异常病例：肿瘤类型异常；时间、地区分布异常集中；年龄分布异常 分布差异提示了线索：该地区有某些因素与阴道腺癌异常发病有关,病例组：8例（同地区另一医院一例），均经病理确诊； 对照组：每个病人配4个对照，共32个对照，选自与病例同一医院（病房）出生、出生日期与病例前后不超过5天的女青年。 调查：设计几十种有关因素，对病例组、对照组及其她们的母亲进行了调查。研究因素包括母亲年龄、吸烟史、母亲以前流产史、此次怀孕阴道出血史、母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素的

57、情况、哺乳史和妊娠期间射线接触史等,研究背景,研究设计,研究结果,把不应该匹配的因素进行匹配，不仅增加了工作难度，而且使病例组和对照组在这个因素的分布人为一致。如果该因素与研究因素也存在联系，就可能使研究因素和疾病之间的关联减弱或消失。 如在研究饮酒与食管癌关系时，吸烟是否应该作为匹配因素,匹配过头（Overmatching,5、病例对照研究的样本含量,影响样本含量的因素 被研究因素在对照人群中的暴露率（率越高样本越小）。 估计该因素造成的相对危险度（RR）或暴露比值比（OR） OR越大样本越小。 需要达到的检验显著性水平，=0.01样本大于=0.05。 把握度1-：把握度要求越高样本越大。

58、设计类型：成组设计和配比设计,p0和p1：对照组和病例组的估计暴露率 p1=(ORp0)/(1p0+ORp0)； q0=1p0，q1=1p1； P=(p0+p1)/2, q=1p,成组设计的病例对照研究样本含量估计,例：拟用病例对照研究方法研究吸烟与肺癌的关系，预期吸烟者肺癌的危险性OR=2，人群吸烟率约为20%，=0.05，=0.10，估计样本量n,p1=(ORp0)/(1+p0(OR-1)=(0.2*2)/(1+0.2*(2-1)=0.33,http:/,使用在线软件估计,m为需要结果不一致的对子数。 M = m/pe pe p0q1+p1q0 M为研究需要的总对子数，pe 为病例组和对照

59、组暴露情况不一致的对子数出现的频率。 p0和p1分别是人群中估计的暴露率和病例组估计的暴露率,1:1 配对病例对照研究的样本含量,对每一种暴露因素必须有严格的定义，并尽量与其他研究者的定义一致，以便相互比较。 根据研究目的精选暴露因素 回顾性方法调查暴露状况：问卷调查、查阅记录、电话访问等。 制定调查表,6、暴露资料的收集及测量,Never smokers were defined as subjects who had never smoked or had smoked fewer than 100 cigarettes in his or her lifetime. Former smokers reported a history of smoking but had stopped at least 1 year before being diagnosed with lung cancer (or 1 year before enrollment in the study, for control subjects). Current smokers were currently smoking or had stopped smoking less than 1 year before being diagnosed with lung cancer (