阿尔兹海默病的药物治疗研【优选内容】

1、阿尔茨海默病的药物治疗 Drugs for Alzheimers disease,1,严选内容,阿尔兹海默病（老年性痴呆） Alzheimerdisease，AD 与年龄高度相关的、进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。 表现为记忆力、判断力、抽象思维能力等的丧失 AD病程320年，确诊后平均存活10年，先有精神死亡，继之肉体死亡,一、概述,2,严选内容,1906, 德国 Alois Alzheimer医生首先报道了精神病院一名死亡的51岁女性患者脑内的病理改变：异常沉积物沉积,1994, 11月5日前美国总统 Ronald Reagan 写信宣布: 他患了阿尔茨海默病,19

2、10, Emil Kraepelin 在精神病学教材第8版中将其学生的发现命名为 “Alzheimers disease,1986, 发表口服疗法他克林治疗AD的第1篇报道,Alois Alzheimer,Auguste Deter,Ronald Reagan,阿尔茨海默病 Alzheimerdisease，AD,3,严选内容,老年痴呆的流行病学特点,全世界约2000万人患病。 男女发病比例相近； 我国AD大约有500万。老年性痴呆的发病率： 65岁-69岁： 5%; 70岁以上： 10%; 80岁以上： 30%; 85岁以上： 40%。 2030年将有1200万患者,高危国家,4,严选内容,

3、痴呆的原因,5,严选内容,痴呆分类,阿尔茨海默痴呆（Alzheimer Dementia，AD） 血管性痴呆（Vascular Dementia，VD） 混合性痴呆 （mixed dementia） 其他（other dementia,6,严选内容,A peptide A肽,AD发病机制（淀粉样蛋白学说,7,严选内容,Amyloid Protein (A) is Central to the Pathogenesis of Alzheimers Disease,JL Cummings, 2008,8,严选内容,tau蛋白与微管结合,磷酸化,去磷酸化,tau蛋白与微管解离,过度磷酸化,PHF形成

4、,tau蛋白过度磷酸化形成成对螺旋纤丝（PHF,9,严选内容,阿尔茨海默病的遗传因素,淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)基因： 21号染色体 早老素1(presenilin l，PS1)基因：14号染色体 早老素2(presenilin 2，PS2)基因：1号染色体 载脂蛋白E(ApoE)基因：19号染色体,前三者与早发FAD有关， 后者与晚发 FAD 及 SAD有关,10,严选内容,认知和记忆的功能基础,中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性 胆缄能神经兴奋传递障碍 神经元数目减少,11,严选内容,常用抗老年痴呆药,以改善症状为主,与神经递质有关的药：胆碱酯

5、酶抑制药，他克林等 亲智能药（脑代谢激活药）：吡咯烷酮类、麦角类衍生物 改善脑循环药物：钙拮抗药，尼莫地平等 其他：神经营养因子等,12,严选内容,与神经递质有关的药物,1 胆碱酯酶抑制剂 他克林（tacrine） 属第一代可逆性胆碱酯酶抑制药，它通过抑制血浆和组织中的AChE而增加ACh的含量， 不良反应较大而限制其临床应用，最常见的不良反应为肝毒性,13,严选内容,多奈哌齐（donepezil） 为第二代可逆性AChE抑制药。与他克林相比： 多奈哌齐对中枢AChE有更高的选择性和专属性，能改善轻度至中度AD病人的认知能力和临床综合功能。 外周不良反应很少，患者耐受性较好,14,严选内容,加

6、兰他敏（galantamine） 属于第二代AChE抑制剂。对神经元中的AChE有高度选择性，在胆碱能高度不足的区域活性最大。疗效好，不良反应少，可能成为AD的首选药,15,严选内容,从石杉科千层塔中提取的生物碱（我国首创）对AChE具有高选择性（真性）。 临床用于老年性记忆功能减退及AD患者，对改善记忆功能有良好作用，可用于各型AD患者的治疗。 口服吸收迅速、完全，易透过血脑屏障,石杉碱甲（huperzine,16,严选内容,2、胆碱受体激动剂 选择性M1受体激动剂 毛果芸香碱等M激动剂由于很难透过血脑屏障，疗效较差,17,严选内容,占诺美林（xanomeline,口服吸收良好，易透过血脑屏

7、障，大脑皮质和纹状体中药物分布较高 大剂量可改善AD患者的认知功能和行为能力 口服高剂量易引起消化道和心血管不良反应，部分患者不能耐受而中断治疗。 新研制的透皮吸收贴剂可避免消化道不良反应,18,严选内容,脑组织对氧、能量需求很大，但无储备，一旦缺血、缺氧即出现代谢障碍，乳酸堆积、ATP减少、神经原变性坏死。如涉及皮层、海马、基底结等智能相关结构时即出现痴呆。 AD病人多有动粥，而动粥为AD的危险因素,二、 脑循环改善剂,19,严选内容,钙通道阻断剂,常用的为对脑血管有高度选择性的钙通道阻断剂。如尼莫地平，氟桂利嗪等。 扩张脑血管，增加脑血流量，增加脑细胞对氧的有效利用，改善脑细胞代谢。扩张脑

8、血管同时，对外周血管影响小。大剂量时也可影响血压。 抗动脉粥样硬化，抑制血小板聚集 临床主要用于治疗脑血管疾病，脑动脉硬化，血管性痴呆，也可治疗老年性痴呆等,20,严选内容,1 拉西坦类（吡咯烷酮衍生物） 包括吡拉西坦（脑复康）,茴拉西坦，奥拉西坦 增强神经递质代谢，调节离子转运，激活、保护并修复大脑神经细胞，起到提高记忆力、防止发生痴呆的作用 显著改善轻、中度患者的认知能力，但对重度患者无效 可用于治疗老年性、血管性痴呆，脑外伤等所致记忆障碍,三 、脑细胞代谢激活剂（亲智能药,21,严选内容,2、麦角碱类 二氢麦角碱（甲磺双氢麦角胺，喜德镇） 阻断a受体，扩张脑血管，改善脑血流量 作用于DA

9、及5-HT受体，增强神经元的信息传递能力，起到活化脑细胞、防治老年性痴呆的作用。 用于老年性、血管性痴呆，治疗AD总有效率为73.3,22,严选内容,3、胞磷胆碱 (胞二磷胆碱) 本品为核苷衍生物，作用比较广泛 对改善脑组织代谢，促进大脑功能恢复和苏醒有一定作用 主要用于急性颅脑外伤和脑手术所引起的意识障碍,23,严选内容,抗氧化剂 如维生素E ，司来吉兰 非甾体类抗炎药 如布洛芬、消炎痛 雌激素 抗-淀粉样蛋白药 神经生长因子 人参，党参，绞股蓝，红景天，灵芝等,四 其他类,24,严选内容,AD脑组织自由基增加，脂质过氧化。 维生素E 可适度减缓AD进程； 维生素C 具有清除自由基和抗氧化作

10、用，能够稳定细胞膜。长期服用维生素C可预防AD。 司来吉兰 为MAO-B抑制剂，具抗氧化作用，可改善AD病人的认知能力,抗氧化剂,25,严选内容,服用布洛芬、消炎痛者AD发生率仅为对照组的1/2 美国老化研究所（NIA）发现：服用过阿司匹林以外的消炎镇痛药（anti-infalmmatory drugs）的人患AD的相对危险性明显降低 早期观察到的关节炎病人较少患AD，提示消炎镇痛药可减少患AD的危险性,非甾体类抗炎药（NASID,26,严选内容,雌激素 雌激素具有自由基清除作用和神经细胞营养作用。 美国对1124名（平均年龄74.2岁）妇女随访5年；968名从未用过雌激素，其中158名（16

11、.3%）患了AD；156名曾于绝经后用过雌激素，9名（5.8%）患了AD,27,严选内容,雌激素与AD： 将成年雌鼠卵巢切除后，海马CA-1区锥体细胞的树突在6天内逐渐减少；雌激素替代疗法可逆转 卵巢切除28周后，学习记忆功能下降，脑内胆碱能神经递质减少；雌激素替代疗法可改善 雌激素可阻止脑内NGF mRNA水平下降 雌激素可介导APP的聚集，从而减少-淀粉酶的聚集 绝经期妇女血浆ApoE水平增高，雌激素替代疗法可使血浆ApoE水平显著减低,28,严选内容,抗-淀粉样蛋白药,减少A生成 APP为A的前体蛋白，可采用基因疗法封闭APP基因，使APP含量减少，从而A的生成随之减少。 合适的溶酶体抑

12、制剂可防止APP水解生成A。选择性地升高分泌酶或抑制、分泌酶的活性能阻止A的生成，晚期糖基化终产物(AGE)抑制剂可阻止A成熟。 抑制A沉积 环糊精(cyclodextrin)、利福霉素(Rifamycin)、层粘连蛋白、蒽环类抗生素、尼可丁、褪黑激素等，可通过A中央疏水区合成的短肽等抑制A的纤维形成。苯并呋喃类衍生物、刚果红也可阻断A聚集,29,严选内容,美金刚（Memantine） 是NMDA（N-甲基-D-天门冬氨酸）受体拮抗剂。作为唯一获得批准用于中重度AD治疗药物，已在美国上市，且与AchEI有协同作用,谷氨酸受体拮抗剂,30,严选内容,神经生长因子(nerve growth factor ，NGF） 尚未发现NGF与AD的直接关系，但NGF能减少中枢胆碱能神经原的死亡，但NGF不能通过BBB，可用三种方法解决： 将NGF融合入一种 transferrin（转移素）单抗中（transferrin存在于大脑毛细血管内皮细胞上） 将能产生NGF的重组成纤维细胞转移入脑内 利用能促进脑内NGF生物合成的药物：IL-1，糖皮质激素，甲状腺素等,神经营养物质,31,严选内容,中成药和单味药,醒脑冲剂 加味当归芍药散 可改善AD患者的精神状态 三七 改善记忆力和认知功能；抑制淀粉样蛋白损伤； 抗氧化剂脑保护作用 红景天 可改善模型大