溶血性贫血第七版

1、溶 血 性 贫 血 Hemolytic Anemia,血液科 江松福,2021/1/28,2,大 纲,溶血性贫血概述（40） 临床分类 血管内溶血与血管外溶血 诊断步骤 血管外溶血自身免疫性溶血性贫血（30） 血管内溶血阵发性睡眠性血红蛋白尿（10,2021/1/28,3,溶血性贫血-定义,溶血（Hemolysis） ：红细胞遭破坏寿命缩短的过程。 溶血性疾病（Hemolytic disease）：存在溶血而骨髓能够代偿 ，仅表现红细胞的生存期缩短，不发生贫血。 溶血性贫血（Hemolytic Anemia） ：溶血超过造血代偿而出现的贫血。 溶血性黄疸（Hemolytic Jaundice）

2、：黄疸的有无取决于溶血程度和肝脏处理胆红素的能力,68倍,2021/1/28,4,溶血性贫血 临床分类,周围环境异常所致（获得性，外源性,红细胞自身异常（内源性，先天性,1) 免疫性：自身免疫、同种免疫、药物相关抗体,2) 血管性（Mechanical）：微血管病性(HUS/TTP, DIC) 、人工瓣膜、行军性,3) 生物理化因素： 蛇毒、疟疾、黑热病、烧伤、苯肼或亚硝酸盐等,3) 珠蛋白生成障碍：结构异常-血红蛋白病；数量异常-地中海贫血,1) 膜异常：遗传性球形、椭圆形、棘形、口形红细胞增多症 阵发性睡眠性血红蛋白尿,2) 酶异常：G6PD、Pyruvate Kinase缺乏,4)血红素

3、异常：血卟啉病、铅中毒,2021/1/28,5,椭圆形红细胞增多症,球形红细胞增多症,2021/1/28,6,棘形红细胞增多症,口形红细胞增多症,2021/1/28,7,镰形细胞性贫血,2021/1/28,8,2021/1/28,9,微血管病性溶血,2021/1/28,10,急性溶血 起病急 全身症状重，有发热、寒战等 血红蛋白尿 严重者出现周围循环衰竭或急性肾功能衰竭,临床表现,2021/1/28,11,慢性溶血 贫血 黄疸 脾大 长期高胆红素血症可并发胆石症和肝损 骨髓腔扩大或髓外造血,临床表现,2021/1/28,12,发病机制与实验室检查,血红蛋白的不同降解途径 红系造血代偿增生 红细

4、胞受到破坏寿命缩短,2021/1/28,13,正常红细胞,2021/1/28,14,循环血液 红细胞,正常红细胞代谢,2021/1/28,15,血红蛋白降解途径,血管内溶血（intravascular hemolysis）-血红蛋白血症 见于血型不合输血、输入低渗液、PNH、G6PD 血管外溶血（extravascular hemolysis）-胆红素代谢 见于遗传性球形红细胞增多症、血红蛋白病、地中海贫血和温抗体型自免溶贫等 无效红细胞生成（ineffective erythropoiesis） 常见于巨幼贫、MDS等，遗传性红细胞膜、血红蛋白和酶缺陷等都有一定程度的无效红细胞生成,2021

5、/1/28,16,血管内溶血（intravascular hemolysis,游离血红蛋白 重吸收 结合珠蛋白 肾 含铁血黄素 肝 Hb尿 含铁血 黄素尿 分解(0.13g/L/h,2021/1/28,17,血管内溶血的实验室检查,游离血红蛋白（40mg/L 清除很快，假阳性标本） 血清结合珠蛋白（ 0.51.5g/L；溶血停止后34天恢复； 感染、炎症、恶性肿瘤或使用皮质类固醇可增多） 血红蛋白尿（FHb量超过1g/L时出现；尿常规隐血阳性、蛋白阳性，红细胞阴性） 含铁血黄素尿（ Rous test，见于慢性血管内溶血,2021/1/28,18,血管外溶血（extravascular hem

6、olysis,血红蛋白,珠蛋白,分解,血红素,铁,再利用,卟啉,胆绿素,游离胆红素,肝,结合胆红素,葡萄糖醛酸,肠道,粪胆原,血循环,肠肝循环,肾,尿胆原,排泄,肠道细菌,单核巨噬细胞系统,2021/1/28,19,血管外溶血的实验室检查,以胆红素代谢异常为主 胆红素：结合（直接）胆红素少于总胆红素的15% 黄疸：取决于溶血的程度和肝脏的处理能力 尿常规：尿胆原增多，胆红素阴性 24小时粪胆原和尿胆原排出增多 粪胆原（40280mg）：受腹泻、便秘和抗生素的影响 尿胆原（4mg）：急性溶血排出增加，慢性溶血仅在肝功能减退时增加,2021/1/28,20,红系造血代偿性增生,骨髓：造血功能亢进（

7、骨髓代偿能力68倍，甚至10倍以上），出现粒红比例倒置。 外周血：网织红细胞，血片中RBC偏大，多色性RBC，甚至有核红细胞，部分含核碎片（Howell-Jolly小体和Cabot环） 骨：慢性重度溶血可出现骨髓腔扩大、骨皮质变薄、骨骼变形 髓外造血：儿童严重贫血时常发生,2021/1/28,21,Howell-Jolly小体 Cabot环,2021/1/28,22,Nucleated red blood cell,Spherocyte,Reticulocyte,外周血涂片,2021/1/28,23,嗜多色性和嗜碱点彩红细胞,2021/1/28,24,红细胞缺陷、寿命缩短检查,红细胞形态改变

8、红细胞吞噬及自身凝集 海因小体 渗透脆性试验（表面积/RBC容积与脆性成反比； 正常0.460.38%开始溶血 0.34%0.30%完全溶血； 球形RBC脆性；靶形和镰形红细胞脆性） 红细胞寿命（ 51Cr同位素标记，正常值T1/2：2532天,2021/1/28,25,椭圆形 球 形 靶 形 口 形,2021/1/28,26,镰形细胞 破碎红细胞,2021/1/28,27,海因小体,2021/1/28,28,溶血性贫血-诊断步骤,明确有无溶血 红细胞破坏增多 骨髓代偿的证据； 确定可能的溶血部位 查明溶血的原因 综合病史、症状、体征以及实验室（抗人球蛋白试验、血片）等,2021/1/28,2

9、9,病史询问的注意点,地区性：强调家庭籍贯，如海洋性贫血多见于广东、广西及浙江等沿海地区。 家族史：近亲中如有贫血、黄疸、脾肿大者，则有先天性溶血性贫血可能。 饮食与药物接触史：药物可诱发免疫性溶血性贫血，氧化性药物可使不稳定血红蛋白病及G6PD缺乏症发生溶血。 引起溶血性贫血的原发病史：如淋巴瘤可伴有免疫性溶血性贫血。 诱发因素：如过劳、寒冷刺激及服蚕豆等,2021/1/28,30,鉴别诊断,黄疸的鉴别 肝细胞性、阻塞性或家族性非溶血性黄疸（Gilbert综合征） 贫血伴网织红细胞增多：失血、缺铁或营养性贫血恢复早期 幼红-幼粒性贫血：骨髓病性贫血，如转移癌 脾肿大的鉴别 无效红细胞生成：巨

10、幼贫或MDS等,2021/1/28,31,Case Report,男性，42岁，干部。 主诉：乏力、面色苍白伴浓茶样尿1月，加重1周。 现病史：1月前因精神郁闷每日饮白酒约1斤后出现乏力、面色苍白并逐渐加重，1周前出现上二楼即感心悸、偶有耳鸣，无视物模糊。偶有阵发性腹部绞痛，无返酸、嗳气，无柏油样便。每日尿色加深，呈浓茶样，无酱油样尿。无发热、畏寒、寒颤、无腰部疼痛。无牙血、鼻衄，无皮肤瘀点瘀斑。无全身骨关节疼痛。 体检：P 110bpm，重度贫血貌，颜面苍黄，巩膜轻度黄染，浅表淋巴结无肿大，胸骨无压痛。双肺呼吸音清，心率110次/分，心尖区/收缩期吹风样杂音；中下腹部压痛，肝脾肋下未及,20

11、21/1/28,32,病例特点,中年男性 急性起病，病程1月 发病前因精神郁闷而饮酒（每日白酒1斤） 重度贫血 黄疸、浓茶样尿 无出血、发热、酱油样尿、骨关节痛 中下腹压痛,2021/1/28,33,实验室检查,实验室检查： RBC 2.51012/L Hb 65g/L HCT 0.19 RDW 0.21 WBC 5 109/L N 0.70 L 0.26 M 0.04 BPC350 109/L TB 45mol/L DB 7 mol/L 尿胆原（+）尿胆红素（-） RET 0.12 游离血红蛋白、结合珠蛋白正常、尿Rous试验 (-) B超：肝脏正常，脾脏稍增厚,MCV 76fl MCH 2

12、6pg 小细胞低色素性贫血,2021/1/28,34,CASE REVIEW,中年男性，发病前有大量饮酒史；病程较短，进展较快； 红细胞破坏： 重度贫血并缺氧症状；小细胞低色素贫血 胆红素代谢异常（间接胆红素85%，尿胆原+，尿胆红素-） 红系增生： RET、RDW 多染色红细胞增多 溶血部位： 胆红素代谢异常为主 结合珠蛋白、游离血红蛋白（-） 如何解释下列表现？ 大量饮酒史是否与该例有关？ 小细胞低色素贫血？ 中下腹部压痛,Question? 是否溶血性贫血? 溶血的部位？ 溶血的原因,自身免疫性溶血性贫血,Autoimmune hemolytic anemia，AIHA 自身抗体吸附于红

13、细胞表面所致的溶血性贫血,2021/1/28,36,AIHA-分类,温抗体型 37 IgG-不完全抗体 冷抗体型 20 IgM（多见于冷凝集素综合征-支原体、EBV） 特殊类型： Donath-Landsteiner抗体PCH,2021/1/28,37,温抗体型自免溶贫,原发性：45% 继发性 感染性疾病：儿童病毒感染 结缔组织病 淋巴增殖性疾病 药物：青霉素、头孢菌素、甲基多巴、氟达拉宾,2021/1/28,38,温抗体型AIHA-特点,红细胞本身正常，表面吸附IgG和/或C3 血管外溶血 IgG致敏：脾巨噬细胞清除（IgG-FcR）； C3致敏：肝脏巨噬细胞清除（C3bR） IgG和C3同

14、时致敏：迅速被清除,2021/1/28,39,临床表现,一般起病缓慢，起病急骤少见 贫血：程度不一，正细胞性 黄疸：1/3 脾肿大：50%，轻中度肿大 肝肿大：30%，中度 温抗体型：约26%既无肝脾肿大也无淋巴结肿大,2021/1/28,40,黄疸,2021/1/28,41,脾肿大,胆红素结石,2021/1/28,42,实验室检查,血常规：正细胞性贫血，网织细胞 血涂片：可见球形红细胞，幼红细胞 骨髓常规：增生性骨髓像，幼红细胞为主 免疫学检查：Coombss test、ANA、CIC、Ig Evans综合征：免疫性溶血并免疫性血小板减少,2021/1/28,43,抗人球蛋白试验-Coomb

15、s test,检查温抗体（不完全抗体）敏感的试验 直接抗人球蛋白试验：测红细胞膜 间接抗人球蛋白试验：测血清 阳性反应条件： 100500抗体分子数/RBC 意义：阳性提示AIHA ，可进一步作 血清学检查以明确抗体的性质； 查明原发病的性质，例如SLE、NHL等,2021/1/28,44,直接抗人球蛋白试验（DAGT,2021/1/28,45,2021/1/28,46,间接法（IAGT,将病人血清和正常RBC混合，再加入抗IgG试剂 病人 血清 RBC 抗IgG,2021/1/28,47,诊断,Coombs试验阳性AIHA 获得性溶血 Coombs试验阳性 近4月内无输血或可疑药物史 冷凝集

16、素正常 Coombs试验阴性AIHA 获得性溶血 Coombs试验阴性 糖皮质激素或脾切除有效 除外其他获得性溶血 进一步确定继发性或原发性,2021/1/28,48,CASE REVIEW,中年男性，发病前有大量饮酒史；病程较短，进展较快； 红细胞破坏： 重度贫血并缺氧症状；小细胞低色素贫血 胆红素代谢异常（间接胆红素85%，尿胆原+，尿胆红素-） 红系增生： RET、RDW 多染色红细胞增多 血管外溶血： 胆红素代谢异常为主 结合珠蛋白、游离血红蛋白（-） 如何解释下列表现？ 大量饮酒史是否与该例有关？ 小细胞低色素贫血？ 中下腹部压痛,Question? 下一步的检查,2021/1/28

17、,49,下一步检查,实验室检查： Coombs (-) 血片：红细胞形态偏小，见少量球形红细胞，嗜碱点彩红细胞易见 骨髓：红系明显增生，占55%，粒红比1：2，见较多嗜碱点彩红细胞， 多染色红细胞增多。 铁蛋白 1046 ug/L，血清叶酸B12正常,1. 本例是Coombs阴性AIHA,2. 如何寻找溶血病因的线索,锡壶,亚急性铅中毒 溶血性贫血并铁粒幼贫血,2021/1/28,50,治疗1,病因治疗：继发性AIHA 糖皮质激素：温抗体型首选治疗 原则：足量开始、缓慢减量、长期维持 机制 方法：PDN 11.5mg/kg.d（持续到正常后1m） -1015mg/w30mg/d -5mg/w1

18、5mg -2.5mg/2w510mg/d(6m) 换药指征：治疗量3周无效、维持量15mg/d 疗效：1W后起效，82%有效、CR仅1316% 注意：副作用,2021/1/28,51,治疗2,脾脏切除 机理：脾既是抗体产生器官也是红细胞主要的破坏场所 有效率：60%（IAGT阴性或IgG型可能较好） 其他免疫抑制剂 指征：激素或脾切无效、脾切禁忌、激素维持量10mg/d 药物：达那唑、MMF、Rituximab、硫唑嘌呤、CTX等，可与激素同用。总疗程半年，4w无效换药。 其他：HDIVIG、血浆置换,阵发性睡眠性血红蛋白尿,Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuri

19、a 红细胞膜获得性缺陷所致对激活补体异常敏感的一种慢性血管内溶血。 间歇发作为特征，可伴全血减少或反复血栓形成,2021/1/28,53,发病机制,GPI锚连膜蛋白(glycosyl phosphatidyl inosital) 红细胞膜上缺乏抑制补体激活及膜反应性溶解的蛋白质 干细胞水平基因突变所致的疾病 CD55(DAF):C3、C5转化酶 CD59:C9膜攻击复合物 型PNH细胞数量溶血的发作频度,2021/1/28,54,临床表现,发病隐袭，病程迁延 高峰2040岁，男性明显多于女性 血红蛋白尿： 晨重暮轻 可有痉挛性腹痛 诱因：感染、月经、输血、手术、情绪波动、服用铁剂、VitC、阿司匹林、氯化铵等 感染与出血 血栓形成：Budd-Chiari综合征,2021/1/28,55,血红蛋白尿,2021/1/28,56,实验室检查,血象：贫血，可呈小细胞低色素贫血，约半数有全血细胞减少（PNH-AA） 骨髓：半数以上增生活跃，以幼红细胞为甚 溶血检查：游离血红蛋白、结合珠蛋白 尿液：蛋白尿+、隐血+、红细胞-、Rous试验持续+ 特异性试验,2021/1/28,57,PNH