医学精品课件：15免疫耐受

1、1,第15章 免疫耐受,Immunological Tolerance,2,概 述,概念：指免疫活性细胞(T、）接触某种抗原性物质时所表现的一种特异性的无应答状态。 免疫耐受具有Ag（耐受原）特异性 自身耐受可以避免自身免疫病的发生 不同于免疫缺陷或抑制,3,第一节 免疫耐受的形成 go 第二节 免疫耐受机制 go 第三节 免疫耐受与临床医学 go,4,第一节 免疫耐受的形成,胚胎期,自身或外来的抗原刺激,不成熟的T、B细胞,形成免疫耐受,对相同抗原不引起应答,抗原特异性T/B克隆,后天,先天,5,一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受,Owen的观察 于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异

2、型Ag所致的免疫耐受现象,异卵双生的牛,6,Medawar等于1953年用实验证实： 动物在成年期，接触Ag产生特异IR；在胚胎发育期，接触Ag，则导致特异性IT,人工诱导的IT,7,人工诱导的IT,证实了： 新生期可诱导对“非己”抗原产生耐受；具有抗原特异性,8,胚胎期人工诱导的免疫耐受实验,Burnet 对天然耐受现象的解释是-在胚胎发育期，不成熟的自身免疫应答细胞接触自身抗原后，会被克隆清除，形成对自身抗原的耐受。 Burnet和Medawar于1960年共享诺贝尔奖,9,二.后天免疫耐受因素,抗原因素 宿主因素,10,1、抗原剂量,一）抗原因素,11,T细胞耐受的特点,T细胞耐受易于诱

3、导，所需抗原量低， 耐受持续时间长（数月数年）； 高带耐受/低带耐受均可,B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原 B细胞耐受持续时间短（数周） 多为高带耐受,B细胞耐受的特点,12,2、抗原类型,蛋白单体,不易被APC细胞提呈,T细胞不被活化,蛋白聚体,T、B细胞活化,易被APC细胞提呈,13,3、抗原免疫途径,口服静脉腹腔皮下皮内 口服抗原易导致全身耐受，但可形成黏膜免疫 应答，-耐受分离现象（机制未明,14,4、抗原表位特点,不同部位的表位，或诱导Th或诱导Tr（耐受原表位），可诱导或抑制免疫应答,5.抗原持续存在,长期只有第一信号，没有第二信号，易出现克隆无能、凋亡,15,二)宿主因素与免

4、疫耐受,MHC相关,1.遗传因素,2.年龄,3.生理状态,胚胎期新生儿期成年期,使用化疗、放疗、免疫抑制剂时,16,第二节 免疫耐受机制,中枢耐受 不成熟T、B细胞在中枢免疫器官形成的耐受 外周耐受 成熟T、B细胞在外周免疫器官形成的耐受,17,一、中枢耐受（central tolerance,特点：不成熟T、B细胞形成的耐受部位：发生于中枢免疫器官包括：T细胞中枢耐受和B细胞中枢耐受机制：胸腺和骨髓内的阴性选择,18,T细胞在胸腺的阴性选择阶段,对组织共同性自身抗原应答的细胞克隆清除,减少出生后自身免疫病的发生,中枢耐受,自身反应性T细胞克隆仍可存在于体内,T细胞的中枢耐受,nTreg,19

5、,B细胞在骨髓的不成熟阶段,对组织共同性自身抗原应答的细胞克隆清除,减少出生后自身免疫病的发生,中枢耐受,自身反应性B细胞克隆仍可存在于体内,B细胞的中枢耐受,20,Receptor editing among B cells,21,克隆排除学说（clonal deletion） 胚胎期的免疫细胞存在着无数具有不同反应特异性的细胞克隆 某一克隆在胚胎期与相应抗原接触后，即被破坏清除或被抑制成为克隆禁忌 该个体出生后再接触同一抗原产生，即表现为对此抗原的无反应性,22,自身反应性T/B细胞克隆仍可存在于体内,中枢耐受不完全 诱导中枢耐受的Ag为各组织均表达的组织共同自身Ag（存在于中枢器官） 中

6、枢免疫器官不表达外周的组织特异性Ag（不存在于中枢器官） 因此针对自身组织特异性Ag的T/B细胞克隆（自身反应性T/B细胞克隆）可存在于体内，但正常情况不发生自身免疫反应,23,部位：发生于外周免疫器官 自身抗原：某些组织特异性抗原 机制： 克隆清除 免疫忽视 克隆无能及不活化 调节性T细胞的作用 免疫隔离部位的抗原,二、外周耐受,24,克隆清除,组织特异性自身抗原浓度适合，对抗原高亲和力的自身反应性T细胞因为缺乏协同信号发生凋亡-克隆清除,免疫忽视,如组织特异性抗原浓度太低，不足以活化相应的自身反应性T细胞，这种自身反应性T细胞与自身组织特异性抗原共存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生，

7、称为免疫忽视,25,Self-reactive T cell clones,Corresponding tissue specific Ags,No response No clonal deletion No clonal anergy,Too low,Immunological ignorance,26,Self-reactive T cell clones,Corresponding tissue specific Ags,Enough,T cell reponse,27,克隆无能（clonal anergy)及不活化,抗原浓度适宜时,由iDC提呈抗原，T细胞缺乏协同刺激信号，或APC表

8、面的B7分子与T细胞表面的CTLA-4结合，结果使T细胞不能活化，呈克隆无能状态,28,单体形式自身抗原与B细胞结合，不能使B细胞受体交联， B细胞不能活化，致克隆无能,自身抗原浓度适宜时，虽能活化自身反应性B细胞，但Th不活化，不提供细胞因子，B细胞呈无能状态,29,免疫调节细胞的作用,自然调节性T细胞（CD4+CD25+Tr,适应性调节性T细胞,Th3：分泌TGF-，抑制Th1介导的免疫应答,Tr1：分泌IL-10，抑制巨噬细胞，间接抑制Th1,分泌IL-10， TGF-，主要抑制自身反应性T细胞应答,30,免疫隔离部位的自身抗原,免疫隔离部位：脑、眼的前房、胎盘、精子等,1.生理屏障,2.抑制性细胞因子, 如 TGF-、IL-10等,3.局部促Th2，抑制Th1,4.FasL表达丰富,31,第三节 免疫耐受与临床医学,一、建立免疫耐受（抑制应答） 治疗自身免疫病、移植排斥反应、超敏反应等,1.口服免疫原，建立全身耐受,2. 注射可溶性抗原或自身抗原肽,32,33,3.移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受,4.阻断共刺激信号，如抗CD40L抗体,5.诱导免疫偏离（诱导Th2,6.过继抑制性免疫细胞,34,阻断免疫抑制分子，如抗CTLA-4，PD-1抗体 激活共刺激分子 抗免疫抑制分子、抗调