医学精品课件：2014医学科研设计

1、1,医学科研选题与设计 Medical Research Design 郑州大学公共卫生学院 宋春花 博士 副教授 ,2,第一节 概述 一、为什么要进行医学科研设计 ？ 首先应明白医学科研的目的， 医学科研的目的在于： 认识疾病 健康 转化规律，提出 的发生发展过程，揭示 与 有效防治措施， 了解疾病 疾病 促进人类健康,3,其次应了解医学研究的特征： 1.研究对象的复杂性 医学研究的对象是人，研究结果又用于人，而人具有： 生物属性（形态学、生理学等） 社会属性（语言、思维、社会活动等） 2. 医学科研工作本身是复杂的，受许多因素的影响。人群中各种各样的疾病/健康事件及发生规律，不可能完全只用

2、生物学规律来解释，还受各种社会因素的影响，无疑增加了科研工作的复杂性,4,3. 医学研究易产生各种偏倚，在设计、实施以及资料的统计分析各个阶段都可能发生，而导致错误的结论。 4. 只有缜密的科研设计，才能获得客观的、准确的结论/结果。要使医学研究获得正确的结果，唯一的方法就是要有严格的设计，尽量在研究前控制各种混杂因素，减少偏倚的发生,5,因此，医学科研设计是临床工作不可或缺的内容，是临床工作的重要组成部分，没有设计，就不会有科研；没有科研，就没有疾病防治事业的发展,6,国内目前的医学科研现状,冷泰俊等曾两次（间隔10年）调查了十种医学期刊论文，发现： 有随机对照的论文从 18.9% 增加到

3、35.6% 采用双盲法的论文从 5.8% 增加到 12.5% 复旦大学抽样调查了5种中华系列杂志，发现： 共1594篇论著中 采用病例报告、病例分析、横断面研究等比例较高，50% 采用实验研究的论文比例逐渐增加，十年间从 5.6%到 11.3% 前瞻性研究的比例从 3.9% 上升到 6.0,7,二、医学科研的基本要素 医学研究的基本组成部分是： 研究因素 研究对象 研究效应 如，观察某抗结核药物的临床效果： 抗结核药是研究因素 结核病患者是研究对象 痰结核菌是效应指标 这三部分构成了的实验研究基本要素，缺一不可,8,研究因素 1. 研究因素的确定 医学研究所涉及的因素主要是指由外部施加于研究对

4、象的各种因素，包括： 生物性因素 化学性 物理性 研究对象本身的某些生物学特征因素,9,设计时首先要明确研究因素，研究因素一般可分为三类： 第一类研究因素是针对疾病的各种干预措施。 第二类研究因素是疗效和预后的影响因素。 第三类研究因素是导致疾病发生的各种危险因素/病因,10,2. 水平的选定 研究因素作用于被研究对象引起的疾病/健康效应与水平有着依存关系。 如临床医学试验中使用的药物为研究因素，药物的剂量就是水平，设计时要掌握研究因素的使用水平： 剂量过高容易使研究对象造受损害、中毒； 过低难以出现预期效果，没有效应就无法评价,11,如观察一种新的药物效应，须确定剂量-效应关系的存在。 如果

5、观察两种药物的药效比较试验，两者均采用多个不同 剂量。应对两种药物的剂量-效应曲线进行分析。 研究设计时要充分考虑： 用药途径 用药时间 间隔时间 这些都可能对药物的水平产生影响,12,3. 因素与水平的组合 单因素单水平的研究 包括 单因素多水平的研究 多因素单水平的研究 多因素多水平的研究 4. 实施方式 研究因素的确定 都应查阅文献和开展预试验， 水平的选定 确定使用的常规原则和方法， 因素与水平的组 正式研究中一般不能变动， 实施方法 这种原则称为标准化,13,标准化的目的是在整个研究过程中，使实施条件始终保持一致。否则会影响试验结果的评价。 如研究因素是药品，除应确定药品名称、性质、

6、成分、作用及用法外，还应明确生产厂家、批号、出厂日期、保存方法。 同时，检验仪器、方法、实验条件、观察时间等都需要规定具体,14,研究对象 是指被研究因素作用的对象，通常是指个体的人 1. 研究对象的来源 研究对象可来源于： 病例报告、登记、监测、普查、筛检病例、 医院就诊病例 人群中健康人接触或未接触某些可疑致病 危险因素的健康人,15,2. 研究对象的选择标准 应采用公认的诊断标准被选择的研究对象也可自行拟订标准，应尽量采用客观指标 制定纳入和排除的诊断标准，排除非研究因素的干扰，保证研究的质量,16,3. 研究对象的依从性 依从性（compliance）是指研究对象按预定计划接受被试因素

7、的合作程度。 医生给患者做各种检查、化验、开出各种药物或非药物处方，即医嘱。完全执行医嘱的称为依从性好，否则依从性不好。 依从性不好的原因很多。为了在研究中获得正确的结果，应选择依从性好的患者作为研究对象,17,产生依从性差的可能原因： （1）患者服用医嘱药物后出现严重的毒副反应而退出研究 （2）患者对现行治疗方案失去信心，自行接受其它治疗 （3）患者因各种原因难以坚持按时治疗和复查 （4）患者病情的变化需更改原定治疗计划。 （5）对照组患者不愿意作为受试者,18,提高依从性的基本前提,1）疾病的诊断必须正确 2）措施必须有效 3）若出现毒副作用应及时处理 4）患者知情同意,19,提高患者依从

8、性的措施,1）重视依从性，足够的认识。 2）加强宣传教育，取得患者的理解及配合。 3）提高医学科研水平。 简化干预措施、观察期限尽可能短、社会和 家庭的支持和督促可提高依从性,20,4. 研究对象的样本量 样本估计的条件： 研究因素的有效率 实验组和对照组比较数值差异越大，即有效率越高，样本就小 疾病的发生率：高，样本就小 显著性水平：取值0.05，0.01 把握度（1-）：取值0.10，0.20。 越小，检验效能越高，样本大 单/双侧检验：双侧检验样本大，单侧检验样本小,21,研究效应（指标） 医学研究的结论，主要从效应指标的数据分析，推导出来。一项研究的效应指标的选择和确定，成为评价该项研

9、究结论真实性和价值的重要部分。 选用指标的原则是： 1. 关联性 选用的指标与研究目的有本质的联系，称为指标的关联性，能够确切地反映研究因素的效应。 研究目的不同所选用的指标也不同。如功能性指标应与所反映的功能有本质联系。如要了解心脏泵血功能，应选择心排血量（L/min）或心脏指数L/minm作为指标,22,2. 客观性 观察指标从性质上可分为： 客观指标：是测量和检验的结果。 主观指标：是研究对象回答或医生自己判断的。 半客观指标：主要凭借临床医生的主要感觉和判断。 3. 特异性和敏度性 特异的指标指既易于揭示问题的本质，又不为其他因素干扰影响的指标，也与要解决的主要问题密切相关。 灵敏性高

10、的指标指能真实的反映研究对象体内微量效应变化的指标,23,4. 真实性和可靠性 真实性是指测定值和真实值接近的程度。 灵敏度 选指标时要以金考察效应指标真实性的方法是计算 标准作比较考察 特异度 灵敏度和特异度。 可靠性是指在相同的条件下多次取样测定结果的符合程度，考察可靠性的指标有： 符合率 kappa值检验 相关性分析,24,影响可靠性的因素有： 观察者间测量变异 观察者自身测量变异 应选择变异小的指标 个体差异 保证研究结果的可靠性 仪器、药品、试剂 5. 指标的观察 为了消除研究者和研究对象心理因素的影响，应尽可能的： 使用客观指标 明确判定标准 观察方法 严格按标准执行 观察次数 观

11、察期限 记录标准,25,三、医学科研设计的原则和方法 为得到真实可靠的研究结果，设立对照、随机化、重复以及盲法是医学科研设计的主要原则和方法。 目的是避免非研究因素的干扰，使研究结果和结论真实可靠，并经得起临床实践的检验,26,设立对照 1. 对照的意义 设立对照是确定实验中相互比较的实验组和对照组，对各组给予不同的处理，然后观察其效应。 设立对照可评价药物疗效、措施效果、不良反应、偏倚等。 通过对照可排除或控制自然变化和非处理因素对观察结果的影响,27,2.对照的类型 研究目的、要求不同，对照有不同的设立方法。 按对照的选择方法分类 1）随机对照（randomized control） 按随

12、机化方法将研究对象分为实验组和对照组，称之为随机对照,28,优点： 可使两组分布均衡， 减少或消除主观因素的影响， 减少或消除选择偏倚和混杂偏倚。 缺点：需要较多的研究对象，因一半对象要作为对照。 对有些药物和疾病可能涉及医学伦理问题。如罕见病、致死性疾病不宜用此方法评价疗效,29,2）非随机对照（non-randomized control） 未按随机化方法选择对照类型 如选一所医院作为对照组实行原有疗法 另一所医院为实验组实行新疗法,优点 简便易行 易被病人、医生所接受 缺点 难以保证两组的均衡性、可比性 可能使结果产生偏倚,30,按对照的性质分类 1）安慰剂对照（placebo cont

13、rol） 采用一种无药理作用的假药，在剂型或处置上不能为研究对象识别，称安慰剂。 目的 确定一项治疗措施有无效果； 判断治疗措施的效应是否超过安慰剂 所达到的作用,31,2）标准对照（standard control） 又称有效对照，用公用的标准疗法和常规疗法作对照。 标准对照适用于已经有肯定疗效的治疗方法的疾病。 3）空白对照（blank control） 是一种不给任何处理或干预措施的对照。 目的：是观察药物对有自愈倾向的疾病的真正效应 优点：简单易行 缺点：存在医德方面的问题,32,按研究的设计方案分类 1）自身对照（self control） 自身对照：用药前后的自身对比观察；或是对照

14、与实验在同一对象身上进行，然后比较他们的差异。 如观察某种降压药物的疗效，用药前后血压值的比较。 不需另设对照组 优点 节省样本量 可避免个体差异所引起的误差 不适于有短期自愈倾向的疾病 缺点 不适于周期性发作的疾病 不适于试验前后环境因素、自身因素发生改变,33,2）交叉设计对照（cross-over design control） 整个设计分为两个阶段，研究对象随机分为实验组和对照组，第一阶段结束后，经过一段洗脱期，两组对换措施进入第二阶段,有组间对照 降低了两组的变异 这种设计 从而 减少了干扰因素的作用 有自身前后对照 提高了评价疗效的效率 减少了样本量,34,3）历史性对照（hist

15、orical control） 这是一种非随机、非同期的对照研究。 此类型对照是一组患者作为实验组接受一种新疗法，将其疗法与过去某个时间用某种方法治疗的同类型的患者作为对照组的疗效加以比较。 自然病程 诊断方法 稳定，变 例如某病某段时间内 诊断标准 化不大 治疗水平 两组患者临床特征 保持均衡 主要预后因素,35,此类型对照的资料来自文献和医院病历资料。 易为患者接受 优点 不会违背医德 节省经费和时间 缺点 文献资料可能缺乏研究对象有关特征的记载，难以 判断两组是否可比 对比两组疗效的差别并不完全反映不同疗法的差异 如医学发展、诊断手段的改进，轻型病人得到了早 期诊断,36,随机化（ran

16、domization） 1. 随机化的意义 随机化是用随机的方法将研究对象分到实验组与对照组的机会相同。 是保证实验中非处理因素均衡一致的重要手段。 随机随意、随便,37,随机化的方法有两种形式： 随机抽样指在目标人群中借助于随机抽样的方法， 将研究对象从目标人群中抽取出来。 随机分组即随机抽样的样本或非随机抽样的样本应 用随机化分组的方法，使每个研究对象都 有同等的机会进入实验组或对照组，接受 相应的处理。 通过随机抽样、随机分组程序提高样本代表性、 组间均衡性,38,2.随机化的方法 常用的随机方法有： 简单随机化（simple randomization） 又称完全随机化，即采用单纯随机

17、的方法进行分组。 抽签法 如 掷硬币 随机数字表 计算机软件 优点：简单、易行 缺点：要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号 研究对象数量大时，工作量大,39,区组随机化（block randomization） 将研究对象分成例数相等的若干区组，在每个区组中再进行简单随机分组。 具体方法：是将试验需要的研究对象总人数，分为四人一区组，对各个区组内的患者，分别根据随机表的数字进行编号分组，确定奇数和偶数各属于哪一组，例如，设定奇数为A组，偶数为B组，再查随机数字表进行分组。 优点：能保证组内、组间病例数相等； 对大样本和小样本的分组研究都适用。 缺点：分区组时每个区组人数不宜过多，人数越

18、多， 组合越复杂，造成随机分配的困难,40,分层随机化（stratified randomization） 按照研究对象的不同特征先进行分层，即将可能产生混杂作用的某些因素。例如： 年龄 性别 种族 等分层 文化程度 居住条件 分层因素的选择，有三条原则可供参考： 第一 选择所研究疾病或并发症的危险因素分层； 第二 选择所研究疾病的预后有明显影响的因素分层； 第三 必须遵守最小化的原则，即将分层因素控制到最低 限度，否则将因分层过多，造成分层后随机分组过 度分散的不利局面,41,优点：可增加两组间均衡性，提高实验效率。 缺点：也具有简单随机分组的缺点。 整群随机化（cluster random

19、ization） 按社区和团体分配，即在一个组、一个病房、一个病区或一个医院为一个整体单位随机分组。 这种随机化分组要求各群内的变异和整个研究对象变异一样大，即抽到的人群能代表总体。 抽样、调查方便 优点 节省人力、物力，适用于大规模调查 研究对象易接受 缺点 抽样误差较大 分析工作量较大,42,重复（repetition） 1. 重复的意义 重复是保证研究结果可靠的重要手段，包括了两个含义： 一是指任何研究结果的可靠性应经得起重复； 二是指样本量的大小和样本重复的数量。 目的是为了使研究结果真实可靠。 2. 样本量的估计 难治愈的疾病疗效显著时，如癌症5-10例即可； 急重症，如休克、衰竭3

20、0-50例； 一般疾病100例以上； 血清流行病学调查300-600例； 一般流行病学调查、正常值调查1000例以上,43,盲法 1. 盲法的意义 盲法是纠正偏倚的又一重要措施。 临床试验中，如果研究对象或研究者都不知道研究对象的分组，也不知道接受的是试验措施还是对照措施，这种试验方法称为盲法试验（blind trial）。 为了避免潜在的、主观的、暗示性的各种偏倚，有效的办法盲法,44,2. 盲法的类型 单盲（single blind） 研究者知道分组情况，研究对象不知道自己属何组。 可克服研究对象的报告偏倚，但避免不了研究者方面所带来的偏倚和偏见。 双盲（double blind） 研究者

21、和研究对象都不知道每个研究对象被分到何组，需要第三者来负责安排、控制整个试验。 可避免两者主观因素引起的偏倚,45,三盲（triple blind） 研究者、研究对象、负责资料收集和分析的第三者都不了解分组的情况。 可客观的评价反应情况。 优点：可消除各方面的主观因素，使信息偏倚减到最小程度。 缺点：执行过程中非常复杂困难，难以实现，故缺乏满意的可行性 开放试验（open trial）又称非盲法 研究对象和研究者均知道试验组和对照组的分组情况，以及所给予的干预措施，试验公开进行,46,四、医学科研中的伦理道德规范 在医学科研中，国际、国内都提出了重要的、必须遵循的伦理道德规范。 国际： 194

22、8年 在日内瓦召开的世界医学大会中提出了日 内瓦协议法 1969年 进行修订，形成了著名的医学伦理学文献日内瓦宣言 1946年 国际军事法庭采用纽伦堡法典中涉及到人体实验的内容有10点声明，并被国际公认为探讨伦 理问题的基础，称为纽伦堡10项道德准则 1964年 该准则被世界卫生大会通过的赫尔辛基宣言所接受,47,1973年 美国医院协会制定了病人权利典章，作为医生和病人在医疗处理过程中的合作依据 国内： 1999年颁布了药品临床试验管理规范（Good Clinical Practice，GCP） 医学试验对象都是人（病人或健康人），对人要讲求医德，在医学科研中必须遵循伦理道德规范,48,评价

23、一项研究的科学性和伦理学可接受性应是同步的。 所有的人体研究均应按照书面计划进行，没有书面计划不能确保研究的质量和伦理学原则，也无法让研究者以外的人员对研究进行评议,49,第二节 医学科研的选题和立题,医学科研的基本任务 1、不断探索人类疾病发生、发展与转归的规律 2、研究环境与人类健康的关系 3、寻找疾病治疗与预防的最优方案,50,一、选题的重要原则 1. 目的性原则 选题要有明确的目的，要根据国家建设、社会发展，来选择有重要意义、迫切需要解决的关键问题，如艾滋病的防治。 2. 创新性原则 创新是科研选题的核心，是选题先进性的重要体现。 前人没有研究过的 引进国外新技术，结合我国实际进行创新

24、性研究，填补 国内空白,51,3. 科学性原则 选题要有科学依据，是建立在实践基础上，符合科学理论和客观规律。 4. 可行性原则 指科研课题所规定的研究内容、研究方法和观测指标等能够实现，实施起来有较高的效率。 技术力量和基本工作条件有可靠的保证。 5. 效益性原则 指预期成果可能收到的效益。 如成果是否能推广，有无经济效益和社会效益,52,二、课题的来源 医学科研课题来源主要有： 1. 国家级课题 国家医学科技公关项目 如“十一五”科技攻关课题。 高科技研究发展计划项目 一般属指令性的科研项目，如863、973课题。 国家自然科学基金 主要资助临床基础研究和临床应用研究。 国家教委博士点基金

25、,53,2. 部省级科研课题基金 卫生部医学科研基金 每两年申请一次，是各级医学院校、各级医院医学科研经费资助的主要渠道。 青年科学基金 有中国科学院、卫生部、部分省市建立的医学青年科研基金。资助35岁以下的医学青年科技工作者。为优秀青年人才脱颖而出创造条件。 省科委、卫生厅科研课题基金 主要资助应用性课题。重点是常见病、多发病、地方病、职业病的防治研究,54,3. 委托课题 委托课题来自厂矿企业或其他机构（如公司） 目的是借助受托单位的技术优势，验证新产品、新技术、新方法。 4. 自选课题 根据个人的专长、条件，自由的选择研究课题。在基层单位，自选课题很活跃。 5.国际课题,55,三、选题和

26、立题的程序 1、提出问题 抓住初始想法、留意闪念； 工作的延续（一部分）； 2、文献检索，掌握现成信息 途径：文献检索、经验积累、请教专家 文献检索的作用： 形成研究假设；避免不必要重复、创新； 文献检索的重点：了解国内外现状；为假设的形成寻找充分的根据；寻找可借鉴的研究方法,56,3、形成假设，确定研究目的 假设是研究工作的主线，是对研究问题的推测及理论性的说明； 目的是假设的具体化，一项研究的目的不宜太多（1-2项）,通常有主要问题和辅助问题 例:假设:吸烟可能导致肺癌; 目的:吸烟者比不吸烟者的肺癌发病率高? 题目:吸烟与肺癌的病例对照研究,57,4、选择研究方法和手段 不同的研究目的应

27、选择相应的研究方法。拟订一份完整的调查表。 调查表的结构：一般项目，研究项目 调查表的基本原则：必要、精练、逻辑、客观、定量。 研究题目结构：研究对象、处理因素、效应与结果,58,5、撰写科研计划书（标书） 立题依据：重要性、现状、价值与意义 研究目的 设计研究方法 研究对象与样本含量 预期考核指标与成果 组织管理与质量控制 时间进度与经费预算,59,6、可行性研究（预调查） 目的：考察设计的可行性、发现问题、纠正不足。 作用：了解调查各项目的可行性； 实地培训调查人员 调查人员的条件：严谨的科学态度；认真 的工作作风；身体健康；有组织交往能力；有一定的文化程度,60,7、立题报告 为使立题更

28、加正确和完善，需做出立题报告，可收到集思广益的效果。立题报告的内容主要包括课题的意义，立题依据，国内外有关进展，完成课题的技术路线，方法和指标的选择，预试情况，预期效果，安排与进度，存在的问题与解决办法等,61,开题报告框架,1、前言 6、质量控制 2、研究内容 7、工作步骤 3、研究方法 8、经费预算 4、资料的整理与分析 9、参考文献 5、预期结果,62,前言 研究问题的表述； 国内外研究动态； 综合文献资料，分析评论，提出假设； 阐述研究目的、目标与意义,63,研究内容 根据研究目的提出研究内容。 描述疾病与健康的分布状况； 了解疾病与健康的危险因素； 评价防治措施的效果； 诊断试验的评

29、价等,64,研究方法 研究方法的选择：观察法、实验法； 研究现场的选择 研究对象的确定 总体范围；抽样方法；样本大小；分组样品的采集与实验方法,65,资料的整理与分析 资料的检查核对 计算机录入 确定分析内容与指标，设计统计表格 选择统计分析方法,66,预期结果 用分析指标体现研究目的与目标 描述性结果 分析性结果,67,质量控制 事前控制：严格、科学设计； 过程控制：调查员培训；盲法观察；客观收集资料； 事后控制：重复调查，分析一致性 （Kappa分析），控制混杂,68,工作步骤与进度安排 年限与年度计划 经费预算 科研业务费、试剂材料费、管理费。 参考文献 列出支撑研究动态、意义与价值的主

30、要文献,69,四、医学科研的实施,1、组织管理工作 领导小组、技术指导组、调查组 2、实验检测与现场调查 收集资料、质量控制 3、资料的积累与保存,70,资料的积累与保存 应保存的资料： 研究计划； 工作手册； 操作规程与要求； 调查表、记录资料 论文、研究报告,71,五、结果分析与总结,1、资料整理与数据处理 核对检查：错误、缺项、逻辑 整理：手工、计算机 2、统计分析与讨论 统计方法选择、讨论比较主要研究结果 3、撰写报告、论文 结构：题目、作者、前言、材料与方法、 结果、讨论、结论、参考文献,72,第三节 标书的撰写,一、申请书的撰写 （一）摘要 摘要在150-400字左右，要求简明扼要

31、地说明课题的基本内容与目的意义。摘要既是课题的核心，又是粗估申请者学术水平的窗口，因此，务必精心撰写,73,二）立题依据 1. 研究意义 着重说明项目的依据、必要性与可能性，以及解决这个问题的理论意义和可能产生的社会效益及经济效益。 2. 研究背景与重要进展 包括过去研究情况，已解决的问题以及有何新技术、新方法。 3. 研究现状与水平 国内、外达到的技术成就，按时间顺序由远及近予以叙述，并可作横向比较，在学术上有何不同的观点或学派。 4. 国内、外动向与发展趋势 从文献复习的过程中以及对该课题的动向和发展趋势的分析，找出该领域中尚未解决的问题或空白点。作为立题的科学依据,74,三）研究方案 1

32、. 研究目标、研究内容和拟解决的关键问题 （1）研究目标：通过本课题研究将达到什么目标，着重阐述它的理论意义与直接或潜在的应用价值。 （2）研究内容：根据研究目的，应通过何种实验、观察哪些内容，以什么手段或方法进行观察。 （3）拟解决的关键问题：阐述本课题研究成败的决定性环节。着重说明在方法和技术上要解决什么难关，在实验上应突破哪个牵动全局的内容和解决哪个重要的难题,75,2. 拟采取的研究方法，技术路线、实验方案及可行性分析。 （1）研究方法：必须说明测定技术与方法，同时还应说明他们的出处，以表明研究方法的先进性与可靠性。 （2）技术路线：技术路线应当着重阐明研究的基本步骤，解决关键问题的方案与技术措施，还应写出可能遇到的困难，以及为解决这些困难可采取的措施。可用箭头将技术路线诸环节串联起来或组成框图。 （3）实验方案：着重阐明研究本课题基本内容的实验方案，特别要注意说明科研三要素的选择与实验基本原则的贯彻，以及试验规模和质量控制。 （4）可行性分析：主要说明学术思想和立题依据的正确性；技术路线与工作步骤的合理性；效应指标与实验方案的可实施性,76,3. 特色与创新 创新是科研课题得以成立的前提，因此，充分地、实事求是地阐明本课题的特色和创新是至关重要的。特色和创新应当着