医疗用微生物发酵产品之开发与市场潜力

1、医疗用微生物发酵产品之 开发与市场潜力,人类未来所将面临的全球性危机,人口过剩 资源匮乏 环境恶化,现代生物技术对人类未来所将面临全球性危机可能的因应之道,单细胞蛋白（Single cell protein, SCP） 益生菌剂（Probiotics） 免疫调节功能之菌种胞壁多糖体 酵素抑制剂 新型中草药及其衍生性制剂 基因工程疫苗 基因转殖动植物,特定保健用食品的惯用名词与分类,健康食品（Health Foods） 机能性食品（Functional Foods） 有机食品（Organic Foods） 特殊营养品（Nutritional Supplements） 计划性食品（Designer

2、 Foods） 类药剂营养品或营养医疗品（Pharmafoods or Nutraceuticals,类药剂营养品或营养医疗品（Pharmafoods or Nutraceuticals）的缘起和定义,定义：类药剂营养品其效果相当于药品，但却是 以食品的型态供应给一般大众使用。 缘起：美国的Dr. Stephen L. DeFelic于1989年提出了 类药剂营养品这个名词， Neutraceutical=Nutrition营养品 +Pharmaceuticals药品，并且认为是具有医学、 生理学等疗效成分可预防疾病及维持健康的食品,国内企业在营养医疗用微生物发酵产品的研发动向,微生物发酵及中

3、草药有效成分之分离纯化 灵芝、牛樟芝、红曲、冬虫夏草、姬松茸等菌丝 体发酵培育 特定抗生素、酵素、氨基酸等特化品之发酵生产 有用微生物之培育及复合型益生制剂之开发 食物纤维、寡糖、糖醇、多元不饱和脂肪酸、 peptide类与蛋白等机能性成分之微生物生产,国外公司从事营养医疗品研发的企业分类,原为在市场上已建立既有受人信赖的产品品牌，且 具有从事大规模产品开发或营销实力的公司，如 Kellogg、Unilever、Nestle 和 Danone 等。 原为经营医疗与营养用品公司，如 Novartis International、Abbott Laboratories、SmithKline、 Be

4、echam、Otsuka Pharmaceutical 及 Johnson & Johnson等 原为专精在某一单项产品，如养乐多、可尔必思等。 （部分取材自食品工业发展研究所2000年7月1日 IT IS报告全球机能性食品市场概况,Discovery and Production of Lead Compoundsfor Medicines from Microorganisms微生物来源新医药品素材之开发,研究者：大村 智（日本北里大学药学研究所）、早川洋一 （东京大学分子细胞生物学研究所） 研究目的：利用微生物资源开发人类次世代疾病的新型预 防及治疗药物 研究内容：针对癌症、艾滋病、过敏

5、、发炎、动脉硬化、 精神官能、肥胖等疾病，探索微生物代谢物中 可能的有用新医药素材,抗寄生虫抗生物质Avermectin生产性放线菌Streptomyces avermitilis MA-4680（左），以及macrophage油滴形成抑制物质生产性丝状菌Beauveria FO-6979（右）之扫描式电子显微镜图,新微生物发酵抗癌制剂Telomestatin,生产菌种： 土壤放线菌 作用机转： 端粒脢（Telomerase）抑制剂， 诱导癌细胞老化死亡 研究者：新家一男（东京大学分子细胞生物学研究所,具调降血压功能之可尔必思酸乳AMYL-S,可尔必思酸乳AMYL-S调降血压之主效成分与作用机

6、转,VPP：valine, proline, proline IPP ：isoleucine, proline, proline,日本养乐多公司乳酸菌种对老鼠（左上）、大白鼠（左下和右上）、以及人类（右下）膀胱癌细胞增殖之抑制效果,免疫调节功能,Probiotics的安全考虑,传统probiotic乳制品在安全应用上已有长远历史， probiotics的安全性是立足于人类长期消费发酵食品的悠久历史考虑。 大多数菌株被认为是没有致病可能性的人体共生微生物体，然而有一些新的且特异性更强的菌株仍处在探索状态。 使用上需考虑安全性的方向： 1. 特殊族群：孕妇、婴幼儿、免疫不全患者 2. 新菌种或新的

7、使用方式 3. 基因稳定性及功能性,In vitro test：Probiotic bacteria最重要的特色为非侵害性 ( non-invasive )。在in vitro试验中，主要为测试 Probiotic是否会侵害肠道细胞及是否破坏可保护肠道黏膜的 glycoprotein来评估 probiotic bacteria对于肠道之影响，而一般测量的重点为 1. Probiotic是否会吸附人类肠道上皮细胞：藉由动物组织 培养技术及电子显微镜进行观测 。 2. Probiotic是否（或不会）会伤害肠道黏膜。 动物试验：例如以老鼠喂食乳酸菌株进行试验；检测结果显示喂食乳酸菌不会伤害动物健康

8、 临床试验：临床试验结果也可证明 probiotic的安全性。 传染检测：分析病人的菌相，利用糖类酦酵试验及基因检测，结果并无法显示乳酸菌可以造成感染,Probiotics的安全评估方法,Probiotics：future direction ( Am J Clin Nutr；73(6):1152S-1155S, 2001,Clinical studies have shown that certain probiotics may be useful in treating a variety of diarrheal disorders, including rotavirus diarr

9、hea, antibiotic-associated diarrhea, Clostridium difficile diarrhea, and travelers diarrhea. New data suggest that probiotics might be useful in controlling inflammatory diseases, treating and preventing allergic diseases, preventing cancer, and stimulating the immune system, which may reduce the in

10、cidence of respiratory disease. Different modes of administering probiotics are currently being investigated, which may ultimately lead to the widespread use of probiotics in functional foods,基础研究 1. 基因体研究：找出probiotics的功能性基因，以发展出更 多有效菌株。 2. 分类及鉴定：改善分类鉴定的可靠性及容易度。 3. 分析检测方面：利用分子生物学方法及biomarkers评估 prob

11、iotics对肠道菌相的影响。 4. 了解probiotics的作用模式及扮演角色。 应用研究：改良probiotics产品配方。 临床研究 1. 利用喂食试验测定probiotics在人体健康所扮演的角色、 作用机制及影响程度。 2. 针对癌症高危险群进行研究。 3. 利用严密及科学化方法确立临床功效之因素及效应,纳豆菌食品,枯草杆菌发酵大豆，起源于中国。 公元754年，唐代鉴真和尚东渡日本传经，开 始在日本的寺院传播，其后传到民间。 1053 年，藤原明衡在新猿乐记 提及 纳所 之豆。 大豆煮熟后，用稻草包起来，使其保持一定 的温度，并充分发酵制成 每年的7月10日被称做为纳豆日,嗜氧性菌

12、群 Bacillus 属之芽胞形成菌 枯草菌(Bacillus subtilis)的亚种,纳豆菌(Bacillus natto,纳豆菌的机能：强力血栓溶解剂,溶纤维蛋白（plasmin）: 1987年日本富崎医科大 学的须见洋行教授发现纳豆激脢（ Nattokinase ） 于胃或肠中都不会失去活性。 人体实验结果发现，纳豆可以 : 缩短血栓溶解时间 增加血栓溶解面积 增加血栓分解产物 。 此外，纳豆亦可维持血管疏通促进血液循环,Nattokinase,纳豆发酵过程中，枯草杆菌会产生一种丝氨酸蛋白酶。 等电点是8.7；分子量是25000。 具有很强的纤维蛋白溶解能力。 并具有弹性酶和尿激酶活性

13、。 在自然状态下较稳定：在胃或肠中都不会失去活性。 命名为纳豆激酶 ( Nattokinase,Lyses fibrin,A) Lyses fibrin directly(B) Changes prourokinase activated to urokinase(C) Increases tissue plasminogen activator (t-PA,Nattokinase group: 4 capsules (250 mg/capsule of nattokinase ) were administrated orally to dogs with induced thrombosi

14、s. Control group: 4 placebo capsules,H. Sumi, H. Hamada, K. Nakanishi and H. Hiratani: Enhancement of the fibrinolytic activity in plasma by oral administration of nattokinase, Acta Haematol., 84, 139 (1990,In vitro 抑制蚀骨细胞(osteoclast)的溶骨 调节骨母细胞(osteoblast)的成骨 。 In vivo 人类和啮齿类动物服用纳豆菌可增加 骨质密度 & 减少溶骨作用

15、。 东京大学医学院的折茂肇教授证实： 骨折的人血液中促进骨形成的Vitamin K2 的浓度较低，仅为正常人的二分之一,纳豆菌的机能：减少骨质疏松的发生,骨质疏松症的特征是骨密度降 低最常见于停经后的妇女。 血液凝结蛋白属于Vitamin K 依赖型蛋白质（经由骨母细胞 产生骨基质的成分） ， Osteocalcin（bone Gla protein） Matrix Gla protein、 protein-S 。 Vitamin K是健康的骨骼中一个 重要的角色,纳豆菌的机能：预防高血压,日本帝国女子大学营养学林教授的研究小组进 行纳豆预防高血压的实验发现： 遗传性高血压的老鼠每天摄入含菌纳

16、豆其血压 平稳正常，反之对照于摄入等量大豆的老鼠则 发现其血压逐渐升高，而达250mmH,预防高血压,Contains inhibitors of angiotensin converting enzyme (ACE), which converts angiotensin to active form,Basic and Clinical Aspects of Japanese Traditional Food Natto , 1-3, 1998,纳豆菌的机能：抗菌作用,纳豆菌对病原性大肠杆菌和沙门氏菌有显著抗菌作 用；1983年小泽恭辅将纳豆菌和大肠杆菌E. coli O 157同一起培养

17、；纳豆菌能显著地抑制O157的 增殖(第四天就检测不出大肠杆菌O157) 。 纳豆菌亦可抑制大肠杆菌O111，O144的增殖。 纳豆菌亦有杀灭活葡萄球菌肠毒素、霍乱弧菌、和 伤寒菌的科学文献报导,纳豆菌的机能：抗癌作用,日本金泽大学药学院的龟田教授将Ehrlich肉瘤移植 到鼠只的皮下，经过 23天后，比较注入纳豆菌的 右足部和没有注入纳豆菌的左足部的癌细胞生长情 况发现：纳豆菌对动物的生长是无碍，但却能有效 抑制癌细胞的生长,纳豆菌的机能：调整肠功能,当纳豆菌在肠中发芽增殖，可分泌各种营养物 质和维生素、促进小肠黏膜细胞的增殖，保障 肠道功能； 纳豆菌在肠道中亦可防止便秘、预防大肠癌和 直肠癌、防止甘油三酯的增加 、以及降低血清 胆固醇,纳豆菌的机能：提高蛋白质的消化率,促进蛋白质水解，使得蛋白质的消化吸收率可以 从原来的50，增加 到90以上。转化为peptide 或氨基酸的蛋白质具有独特的风味物质，此外如 丁酸、丙酸和丁二酸等生理有用物质亦几乎不含 胆固醇，使得必需氨基酸含量高、营养平衡好,医疗用微生物发酵产品之市场发展潜力和基础,根据Euromonitor估计，全世界机能性食品市场规模每年约成长13.5 % ， 预估到2004年全球机能