三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展-approve

1、三阴性乳腺癌治疗进展,三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展,TNBC的定义及流行病学 TNBC的分型、特征及标志物 TNBC的预后 TNBC的治疗进展,定义,三阴乳腺癌(TNBC)定义为缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及HER2过度表达或基因扩增的乳腺癌亚型 TNBC与基底细胞样乳腺癌(BLBC)不是等同概念，有70-80%左右的交集1,2,3,4,1. Nielsen TO, et al. Clin Cancer Res 2004; 10:5367-5374. 2. Livasy CA, et al. Mod Pathol 2006; 2: 264-271. 3. Bertucci F

2、, et al. Int J Cancer 2008; 123: 236-240. 4. Kreike B, et al. Breast Cancer Res 2007; 9(5): R65,流行病学,每年全球约一百万例乳腺癌新发病例，其中超过17万为三阴乳腺癌(TNBC)1 30%的TNBC可发展为转移性乳腺癌2 年轻妇女罹患TNBC的风险更高，TNBC的平均诊断年龄为53岁，而其他类型的乳腺癌为58岁3 TNBC在绝经前非洲裔女性中最为多见，达39%，同一年龄群的非非洲裔女性仅15%左右4,1. Anders CK, Carey LA. Clin Breast Cancer. 2009;

3、9(s2): S73-S81. 2. Rody A, et al. Breast 2007; 16:235-240. 3. Dent R, et al. Clin Cancer Res, 2007; 13:44294434. 4. Carey LA, et al. Race, JAMA. 2006; 295(21):2492-2502,TNBC的分型、特征及标志物,TNBC可分为基底细胞样型和非基底细胞样型，其中前者占75%80% TNBC核分级高，组织学分级高，肿瘤侵袭性强，切缘易受侵，多伴有淋巴细胞受侵及中心纤维化带，而中心纤维化及小部分淋巴细胞受侵与TNBC易发生远处转移有关,TNBC标

4、志物表达情况,注: HR: 激素受体 ; EGFR: 表皮生长因子受体: CK: 细胞角蛋白; cadherin: 钙黏蛋白; AR: 雄激素受体,TNBC的预后,预后极差，5年生存率不足15% 复发迅速，诊断后5年内是死亡高峰。患者脑转移发生率高，可迅速出现远处转移而导致死亡 与非TNBC相比，TNBC患者的无病生存与肿瘤大小(2 cm或2 cm, p=0.02)、淋巴结状态(阳性或阴性, p=0.0001)和月经状况(绝经前或绝经后, p=0.001)相关,ESMO局部复发或转移性乳腺癌诊断、治疗和随访指南对TNBC治疗建议(1,对激素受体阴性的乳腺癌，应考虑选择细胞毒药物治疗 对于以蒽环

5、类药物为基础辅助化疗的进展者，一线治疗首选以紫杉类为基础的化疗。这是唯一具有1类证据水平(1A)的标准治疗 对于多数患者，单药细胞毒药物序贯化疗与联合化疗的总生存期无显著差异。但前者的毒性反应相对较少，患者生活质量较高,ESMO局部复发或转移性乳腺癌诊断、治疗和随访指南对TNBC治疗建议(2,二线及以上的治疗仍无标准治疗，缺乏相应的循证医学证据 每种化疗方案的持续时间及化疗周期数要遵循个体化治疗的原则。三线以后的治疗，应考虑患者是否具备良好的体能状态评分(PS)及其对之前化疗的反应 不主张大剂量化疗,NCCN指南对TNBC治疗建议(1,激素受体阴性、HER2阴性乳腺癌的全身辅助治疗推荐 pT1

6、、pT2、pT3同时pN0或pN1mi(腋窝淋巴结转移灶2 cm)的患者： 肿瘤0.5 cm或微浸润，其中对pN0者不考虑化疗，对pN1mi者考虑化疗； 肿瘤0.61.0 cm，考虑化疗(1类证据) 肿瘤1 cm，应行辅助化疗(1类证据) 淋巴结阳性(指同侧腋窝淋巴结有1个或多个 2 mm的转移灶)的患者；应行辅助化疗(1类证据,NCCN指南对TNBC治疗建议(2,ER和PR阴性、或ER阳性和(或)PR阳性但内分泌治疗抗拒、且HER2阴性的晚期乳腺癌的治疗推荐 仅有骨或软组织转移或无症状内脏转移的患者：考虑内分泌治疗试验 有症状内脏转移的患者：化疗。如果连用3个方案无效或ECOG 评分3，终止

7、化疗，给予姑息治疗,TNBC的治疗进展,化疗 蒽环类与紫杉类 健择联合紫杉醇 卡培他滨联合伊沙匹隆 化疗联合抗血管生成剂 紫杉醇联合贝伐单抗 多西他赛联合贝伐单抗 化疗联合贝伐单抗,化疗联合EGFR抗体 伊立替康联合西妥昔单抗 卡铂联合西妥昔单抗 化疗联合PARP1制剂,蒽环类与紫杉类,因对ER-晚期乳腺癌疗效显著，而作为晚期TNBC的一线治疗，但发现对TNBC的疗效欠佳,蒽环类及紫杉类对晚期TNBC的平均化疗有效期 (n=111,Kassam F, et al. Clin Breast Cancer 2009; 9:29-33,蒽环类与紫杉类,疗效欠佳的原因 这两类药物通常用于辅助化疗 大剂

8、量的蒽环类可造成心脏毒性反应 无疾病时间短,是否有更有效的细胞毒药物可供选择,Chacon RD, et al. Breast Cancer Research 2010;12(S2):S3,健择联合紫杉醇,一线治疗：多中心、非随机、开放的I/II期研究 入组标准 日本MBC或无法手术的局部晚期BC患者 接受含蒽环类化疗作为新辅助/辅助化疗后疾病进展 未接受过针对转移病灶的化疗 入组前新辅助/辅助化疗(包括紫杉类)必须超过12个月,Aogi K, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010,健择联合紫杉醇：一线治疗,n=62 第一阶段：12例患者分两组(各6例)

9、接受紫杉醇175mg/m2联合健择1000mg/m2或健择1250mg/m2以决定推荐剂量 第二阶段：另50例患者接受推荐剂量的健择(1250mg/m2)联合紫杉醇175mg/m2,Aogi K, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010,健择联合紫杉醇：一线治疗,主要终点 缓解率提高25%的95%可信区间(CI)下限 次要终点 中位缓解期 至肿瘤进展时间 中位生存期 1年及2年生存率,Aogi K, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010,健择联合紫杉醇：一线治疗,给药方式,Aogi K, et al. Cancer

10、Chemother Pharmacol 2010,健择联合紫杉醇：一线治疗,Aogi K, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010,卡培他滨联合伊沙匹隆,三线治疗：两个大型III期研究的汇总分析 046(JCO 2007)：对蒽环类及紫杉类耐药的MBC 048：既往接受过蒽环类或紫杉类治疗的MBC,C=卡培他滨；I=伊沙匹隆,Rugo H, et al. 2008 SABCS Abstract: 3057,卡培他滨联合伊沙匹隆： 三线治疗,在046所有随机分组患者及048随机分组至病灶可测量患者中计算ORR及PFS. *所有随机分组患者,TNBC亚组的治疗

11、结果,Rugo H, et al. 2008 SABCS Abstract: 3057,C=卡培他滨；I=伊沙匹隆,TNBC的治疗进展,化疗 蒽环类与紫杉类 健择联合紫杉醇 卡培他滨联合伊沙匹隆 化疗联合抗血管生成剂 紫杉醇联合贝伐单抗 多西他赛联合贝伐单抗 化疗联合贝伐单抗,化疗联合EGFR抗体 伊立替康联合西妥昔单抗 卡铂联合西妥昔单抗 化疗联合PARP1制剂,紫杉醇联合贝伐单抗,OShaughnessy J,et al. 2009 SABCS Abstract 207,一线治疗：E2100(多中心、开放、随机、对照、III期研究,P(90mg/m2 IV 1h qw 3w)+B(10mg

12、/kg q2w) q4w P(90mg/m2 IV 1h qw 3w)+安慰剂 q4w,多西他赛联合贝伐单抗,一线治疗：AVADO(多中心、双盲、随机、对照、III期研究,OShaughnessy J,et al. 2009 SABCS Abstract 207,DB7.5=D(100mg/m2 q3w) +B(7.5mg/kg q3w) DB15=D(100mg/m2 q3w) + B(15mg/kg q3w) D(100mg/m2 q3w)+安慰剂,化疗联合贝伐单抗,紫杉醇90mg/m2 d1,8,15 q4w；175 mg/m2 d1,8, q3w； 多西他赛75-100 mg/m2 d

13、1,8 q3w 健择1250 mg/m2 d1,8 q3w 卡培他滨1000 mg/m2 bid d1-14 q3w 长春瑞滨30 mg/m2 d1,8,15q3w 贝伐单抗或安慰剂(15 mg/kg q3w或10mg/kg q2w,分层因素： 化疗方案 从诊断到第1次进展时间 ER/PR状态,A. Brufsky , et al. 2011 ASCO. Abstract #1010,RIBBON-2研究亚组分析,二线化疗联合贝伐单抗治疗TNBC可有PFS获益，OS有延长趋势,A. Brufsky , et al. 2011 ASCO. Abstract #1010,治疗,化疗 蒽环类与紫杉类

14、 健择联合紫杉醇 卡培他滨联合伊沙匹隆 化疗联合抗血管生成剂 紫杉醇联合贝伐单抗 多西他赛联合贝伐单抗 化疗联合贝伐单抗,化疗联合EGFR抗体 伊立替康联合西妥昔单抗 卡铂联合西妥昔单抗 化疗联合PARP1制剂,伊立替康联合西妥昔单抗：II期研究,入组标准 病灶可测量的MBC 既往接受过蒽环类和/或紫杉类化疗 n=19，其中TNBC11例(58%) 11例TNBC患者中，RR：18%，CBR：27,Hobday TJ, et al.ASCO 2008 Abstract 1081,卡铂联合西妥昔单抗,Carey LA, et al. 2008 ASCO Abstract 1009,卡铂联合西妥昔

15、单抗,PR在一、二、三线治疗中无差异,Carey LA, et al. 2008 ASCO Abstract 1009,是否存在 更好选择,肿瘤缓解情况,TNBC的治疗进展,化疗 蒽环类与紫杉类 健择联合紫杉醇 卡培他滨联合伊沙匹隆 化疗联合抗血管生成剂 紫杉醇联合贝伐单抗 多西他赛联合贝伐单抗 化疗联合贝伐单抗,化疗联合EGFR抗体 伊立替康联合西妥昔单抗 卡铂联合西妥昔单抗 化疗联合PARP1制剂,化疗联合Iniparib：原理与基础,PARP：多聚(ADP-核糖)聚合酶 HR：同源性整合 DNA损伤治疗联合PARP抑制剂能增强细胞毒，使更多细胞进入“不修复”通路,Telli ML, et

16、 al. Clin Breast Cancer, 2010; 10(S1):E16-E22,Iniparib(BSI-201)联合化疗治疗TNBC 研究设计,多中心随机化期研究,健择1000 mg/m2 ,IV,d1,8;卡铂 AUC 2, IV,d1,8 Iniparib 5.6 mg/kg , IV,d1,4,8,11 在初步分析时有96%(n=152)的患者交叉至化疗+ Iniparib组,IV期三阴性乳腺癌 ECOG PS 0-1 允许稳定的CNS 转移灶存在 之前接受过0-2次化疗 根据之前接受的化疗情况进行分层 一线 二/三线,主要终点：OS , PFS两者之一达到即为阳性 次要终

17、点：ORR，安全性，耐受性,化疗+Iniparib组药代动力学,疾病进展后允许交叉至化疗+ Iniparib组,OShaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007,与化疗组相比，化疗+ Iniparib组不能显著延长PFS和OS(ITT人群,OShaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007,化疗,化疗Iniparib,化疗,化疗Iniparib,ITT人群总缓解率两组相近,OShaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007,研究结论,根据预设标准，Iniparib 联

18、合化疗未能延长PFS或OS 根据曾接受的治疗进一步探索性分析PFS、OS表明 二、三线人群的疗效有潜在获益 有待进一步研究确认 Iniparib 联合化疗组安全性得到确认，不良反应与化疗组相当 为进一步明确哪些患者能从Iniparib获益，正在进行相关分子标记物分析,OShaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007,引发思考,期研究结果令人振奋， Iniparib 联合化疗对比化疗显著改善 mTNBC 患者的临床获益及生存情况， 为何期研究结果却是阴性,引发思考,该研究与之前报道的期研究具有相似的入组条件，而且给药方案相同 期研究入组患者更多(519 vs. 123)，OS和PFS为共同的主要终点,引发思考,期研究结果不一致，可能的原因： 患者基线特征存在差异 BRCA1相关乳腺癌