重组人血管内皮抑素治疗非小细胞肺癌的临床文献综述

1、重组人血管内皮抑素治疗非小细胞肺癌的临床文献综述第 1 章 引言肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。有数据表明，我国肺癌 2005 至 2010年的 5 年患病率是 130.2(110 万)，男性、女性患病率分别为 84.6(110 万)、45.6(110 万)，各居恶性肿瘤第 2 位、4 位1。肺癌中近 80为非小细胞肺癌(nonSmall cell lung cancer，NSCLC)，其余为小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)。肺癌侵袭性很强，约 70非小细胞肺癌(NSCLC)患者及约 60小细胞肺癌(SCLC)患者确诊时已处于晚期。IV期NSCLC的主要治疗

2、手段为化疗，IIIIA期 NSCLC 患者首选手术以达根治，但此期病人不到 30。IlIA 期或 IIIB 期NSCLC 通常使用放化疗综合治疗。尽管目前恶性肿瘤的治疗手段多种多样，但肺癌的治疗效果并不理想，其 5 年总生存率(Overall survival，OS)大约为 15，其中晚期肺癌 5 年 OS 仅为 1-2。随着越来越多肿瘤驱动基因的发现，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（ epidermal growth factor receptor tyrosinekinaseinhibitor, EGFR-TKI）、间变淋巴瘤激酶（ anaplasticlymphoma kinase,

3、ALK）抑制剂为代表的靶向治疗药物为肺癌患者带来生存时间的延长，分子靶向治疗掀开了肺癌治疗的新篇章。但其昂贵的价格及针对特定病理亚型、基因类型，也制约了靶向药物使用范围。近年来随着抗血管生成治疗研究不断深入，血管靶向治疗进展迅速。早在1971 年，肿瘤血管形成研究的先驱，Folkman 博士提出肿瘤生长依赖于新生血管提供营养，若能抑制新生血管生长即可实现抑制和消除肿瘤的目的2。随后，于 1997 年他们团队从体外培养的鼠血管内皮瘤细胞系的培养液中提取到血管内皮抑素，是抗血管生成理论研究中的重大突破。血管内皮抑制素(endostatin)是胶原蛋白 XVIII C 末端的一个相对分子质量为 20

4、kDa 的片段，它能特异性抑制肿瘤新生血管内皮细胞增殖，阻止新生血管生成，从而剥夺肿瘤的营养供给以抑制肿瘤生长3。美国于 1998 年 10 月至 2002 年 10 月先后进行 endostatin 的 I、II 期临床试验，但是由于技术限制 ，产量低且生产成本过高，研究计划不合理等诸多原因，导致临床试验失败，研发终止4-8。国内学者罗永章博士等自主研发出了新型人血管内皮抑素 (Endostar，恩度) ，其纯度高、半衰期延长，生物活性(药效) 和稳定性均明显提高，质量可靠。国内 II、III、IV 期临床试验显示，重组人血管内皮抑制素联合化疗用于治疗晚期 NSCLC 患者，能提高其有效率、

5、延长无病中位生成时间，且安全可靠。近年来研究表明，重组人血管内皮抑素尝试用于治疗早期及局部晚期及其它恶性肿瘤亦取得良好疗效。此外，关于重组人血管内皮抑制素给药剂量、方式及给药途径的研究亦成为热点本文主要阐述重组人血管内皮抑制素用于治疗 NSCLC 的研究现状及其给药剂量、方式、给药途径的临床研究进展。.第 2 章 重组人血管内皮抑素用于 NSCLC 治疗2001 年 7 月开始由中国医学科学院牵头开展了重组人血管内皮抑制素的 I临床研究，初步观察到恩度具有微弱的抗肿瘤作用，剂量限制性毒性 DLT 为心脏不良反应9。随后开展的II-IV临床研究均是观察其联合化疗治疗晚期NSCLC，均得到有益的结

6、果。那么重组人血管内皮抑制素是否可以进一步推广其适应症，用于更早期别？2.1 重组人血管内皮抑素用于晚期 NSCLC 的治疗2005 年重组人血管内皮抑素联合化疗已被批准用于晚期 NSCLC 的一线治疗。此后的研究中，学者们发现将其应用于二线治疗及肺鳞癌的治疗亦取得不错疗效。目前晚期NSCLC的一线治疗可以选择是含铂类的两药联合化疗或者分子靶向治疗。靶向治疗疗效显著，但是必须具备特定靶点的突变，比如常见的表皮生长因子受体（ EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ ALK）突变。那么对于缺乏有效突变的人群，可积极试用抗血管生成药物。中科院牵头的恩度联合 NP 治疗晚期 NSCLC 的 II 至 IV

7、 期临床实验已为其提供了可靠依据。 2002 年 3 月至2003 年 3 月 II 期临床试验结果显示：疗效方面，两组有效率及中位无进展生存时间虽未看到统计学差异，但有提高或延长趋势（恩度联合化疗组（54 人）对比单纯化疗组（33 人）：有效率 ORR 为 37.0vs 24.2，中位 mTTP 为 15ld vs100d）；安全性方面,两组的 3、4 级不良反应发生率相似10。 III 期临床研究中，共入组 493 例，其中 486 例可评价疗效，化疗联合恩度组较单纯化疗组明显提高晚期 NSCLC 的有效率及中位无进展生存期（两组 RR 分别为 35.4vs 19.5(P=0.000)，中

8、位 TTP 分别为 6.3 个 vs 3.6 个月(P=0.000)。两组的 III、IV 不良反应的发生率相当11。 基于此实验，2005 年 9 月，重组人血管内皮抑制素在中国上市，SFDA 批准其用于治疗 IIIIV 期 NSCLC 患者。2006 年重组人血管内皮抑制素 IV 期临床研究启动，共入组 2717 例，可评价 2244 例，除了联合 NP 方案外，也加入了其它的一线标准化疗方案，结果显示总有效率 RR 为 23.93；总控制率 DCR76.07；总生存期(OS)为 17.57 个月，初治及复治 NSCLC 患者总生存期分别为 18.78 个月、15.3 个月，总中位无进展生

9、存期（mTTP）为 7.73 个月，初治及复治 NSCLC 患者 mPFS 分别为 8.16 个月和 6.3 月，总 1 年生存率63.68。同时提示恩度联合其它的一线标准化疗方案也是有效的12。以上数据充分证实重组人血管内皮抑制素联合化疗方案能够可提高晚期非小细胞肺癌近期及远期疗效，且安全性好。.2.2 重组人血管内皮抑制素用于局部晚期 NSCLC 治疗NSCLC 约占整个肺癌人群的 85%，超过 70%的 NSCLC 病人被诊断时已丧失手术机会。同步放化疗则是目前治疗局部晚期 NSCLC 的标准治疗模式，但 5年生存率不高，徘徊在 15%至 20左右，肿瘤局部复发或未控是治疗失败主要原因。

10、在靶向治疗领域，在 EGFR 单抗如西妥西单抗、帕尼单抗、尼妥株单抗及 EGFRTKI 如厄洛替尼、吉非替尼的探索中似乎看到了临床获益。但是 VGFR单抗如贝伐单抗，及其小分子抑制剂如阿法替尼、帕唑替尼、舒尼替尼等因其致出血、放射性食管炎、放射性肺炎等毒性反应且不能提高疗效并不被看好18。学者们在相关动物实验中观察到恩度可使杂乱的肿瘤血管向正常血管发展，从改善肿瘤缺氧状态，提高肿瘤放射治疗的敏感性19。马家宝20等观察恩度联合同步放化疗治疗 46 例局部晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)实验结果示：两组比较总有效率 ORR 生活治疗改善率 1 年无进展生存率 1 年的局部控制率，联合组为78.3

11、 、86.9、74.1、56.7、78.3和单纯放化疗组为 69.6、82.6 、65.5 、52.3、65.4，联合组较单纯放化疗组均有所提高，但均未看到统计学差异 , 不良反应方面血液学、消化道毒性、放射性食管炎、反射性肺炎，两组相当，无差异。另一项前瞻性、多中心、II 期研究中入组 73 例，可评价 63 例，鳞癌 41 例(65.1%),非鳞癌 22 例(34.9%),。客观缓解率 ORR 76%。1 年 PFS、OS、LPFS 分别为 51%、78%、69%，1、 2 年 OS 率分别为 83.3%、76.6% 和46.3%、37.6%21。与既往研究相比，肺毒性似乎有所降低。在鳞癌

12、中(65.1%)并未出现出血及严重血液学毒性。刘荣强、蒋小东、赵柏林等均得到相似结论，重组人血管内皮抑制素联合放疗可取得较好的短期疗效及局部控制率，并不增加毒副反应22-23。鉴于以上研究结果，恩度联合放化疗治疗局部晚期 NSCLC 值得深入研究。.第 3 章 给药剂量、方式及途径的研究.83.1 重组人血管内皮抑制素给药剂量的研究.83.2 重组人血管内皮抑制素持续微量泵注给药.83.3 重组人血管内皮抑制素窗口期;给药.93.4 重组人血管内皮抑制素治疗浆膜腔积液临床研究进展.10第 4 章 结论与展望.12第 3 章 给药剂量、方式及途径的研究重组人血管内皮抑制素给药剂量、方式并未统一。

13、剂量从 7.5mg/m2/d 至30mg/m2/d，给药方式从皮下注射、静脉推注、静脉滴注到现今研究热门的微量泵注、窗口期给药，到底哪一种是最优的方案? 重组人血管内皮抑制素通过浆膜腔给药是否有效?3.1 重组人血管内皮抑制素给药剂量的研究目前NSCLC的期临床试验及中国药监局推荐的使用方法是重组人血管内皮抑制素静脉滴注 7.5mgm2/d，3-4h ，持续给药 14 天，21 天为一周期。但是目前对于重组血管内皮抑素的给药剂量、给药方式仍存在探索空间。杨林 I 期实验提示肿瘤患者连续给药的最大耐受剂量为 15mg/m2/d ，推荐 II 期临床使用剂量为 12mg/m2/d。 而 2012

14、年中山大学肿瘤防治中心张力教授主持完成的持续静脉滴注恩度联和培美曲塞+卡铂治疗晚期 NSCLC aIb 期临床研究（NCT01531790），结果显示：7.5mg/m2/d 剂量组(A 组)和 15mg/m2/d 剂量组(B组）的 ORR 都高达 60%以上，CBR 在 80%以上，两组安全性良好，且恩度15mg/m2/d 剂量组有可能获得更高的肿瘤缓解率30。重组血管内皮抑素为肿瘤细胞抑制剂，剂量过高、过低均影响疗效甚至增加毒性，同时也增加患者经济负担，带来不便，摸索出最佳剂量才是我们追求的目标。.结论重组人血管内皮抑制素以肿瘤血管内皮细胞为作用靶点，通过抑制其增殖从而抑制肿瘤生长，以发挥抗肿瘤作用。基于目前的临床研究结果，对于无驱动基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者，恩度联合化疗能明显提高近、远期疗效。恩度并不增加晚期肺鳞癌出血风险，同样建