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果胶
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果胶-壳聚糖复合水凝胶的制备及性能研究,果胶,聚糖,复合,凝胶,制备,性能,研究
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题目题目：果胶果胶-壳聚糖复合水凝胶壳聚糖复合水凝胶的制备及性能研究的制备及性能研究I果胶果胶- -壳聚糖复合水凝胶的制备及性能研究壳聚糖复合水凝胶的制备及性能研究摘摘 要要为了得到新的结肠靶向给药载体，制备了系列果胶-壳聚糖复合水凝胶。方法：以壳聚糖和果胶为原料，在不加交联剂及加入戊二醛(GA)或 EDAC 交联剂条件下，分别制备果胶-壳聚糖复合水凝胶。以体外释放度为指标，考察原料组成、溶液 pH 值、交联剂种类及用量等条件对该复合水凝胶溶胀性能的影响。进一步考察了复合水凝胶在模拟胃肠道生理环境下的溶胀性能及对模型药物牛血清白蛋白(BSA)的载药与释药性能。结果显示，在交联剂 EDAC 的作用下，果胶-壳聚糖(1:1，w/w)制得的复合水凝胶的溶胀度最小，在模拟生理环境下表现出良好的缓释作用，有望作为靶向缓释药物的载体材料。关键词：关键词：果胶；壳聚糖；水凝胶；缓释作用 IIStudy on Preparation and properties of chitosan composite hydrogel systemAbstract In order to obtain a new carrier for the colon-specific drug, chitosan/pectin composite hydrogel was prepared. Chitosan/pectin composite hydrogel was prepared through the reaction between chitosan and pectin were used as raw materials, and Glutaraldehyde (GA) and EDAC were used as crosslinking agent. In vitro release as an indicator, discusses the changing pH of the solution, and other conditions affecting the selection and usage of different ratios of crosslinking agent (W/V) made of hydrogel swelling properties. The effects of hydrogel swelling properties in a particular buffer solution and the pH-stimuli-responsive. Bovine serum albumin (BSA) as a model drug, the possibility of doing drug delivery carrier. Experimental results show that the crosslinking agent is selected, the larger the content of the crosslinking agent and the pH influence on the rate of swelling of the hydrogel, and in the catalytic crosslinker EDAC hydrogel prepared maximum release rate (PEC: CEI=1:1 is ideal).Key Words：Pectin; Chitosan; Hydrogel; Release slowly目目 录录1 绪论绪论.11.1 结肠靶向给药系统研究现状.11.2 天然多糖在医药学中的研究现状.21.2.1 果胶.21.2.2 壳聚糖.41.2.3 果胶-壳聚糖复合水凝胶.51.3 多糖基水凝胶研究现状.61.4 水凝胶的结构与特性.71.5 交联剂 EDAC 在化学反应中的作用机理.81.5.1 EDAC 的性质.81.5.2 EDAC 与果胶反应的交联机理.81.6 本论文提出的背景及研究内容.91.6.1 本论文提出的背景.91.6.2 本论文的研究内容.102 实验部分实验部分.112.1 试剂和仪器的表征.112.2 果胶/壳聚糖复合水凝胶的制备.112.2.1 不同组成比例果胶/壳聚糖(PEC/CHI)最佳配比的选择.112.2.2 交联剂戊二醛作用下系列 CHI/PEC 凝胶的制备.122.2.3 果胶与壳聚糖交联反应路线 5% (W/V)的果胶与 1% (W/V) .132.2.4 交联剂 EDAC 作用下系列 CHI/PEC 凝胶的制备.132.3 红外光谱的表征.142.4 水凝胶溶胀度的测定.142.5 牛血清白蛋白(BSA)的吸附与释放 .142.5.1 标准曲线的制备.142.5.2 牛血清白蛋白的吸附.142.5.3 牛血清白蛋白的释放.153 结果与讨论结果与讨论.163.1 聚合物的红外光谱分析.163.2 交联剂含量对水凝胶溶胀度的影响.183.2.1 交联剂（戊二醛）含量对水凝胶 CHI/PEC (3.75%)溶胀度的影响.183.2.2 交联剂（戊二醛）含量对水凝胶 CHI/PEC (1%)溶胀度的影响.19I3.2.3 交联剂(EDAC)对不同质量配比的水凝胶 CHI/PEC 溶胀度的影响.203.3 复合水凝胶的PH 敏感性.213.3.1 交联剂戊二醛作用下制备系列 PEC/CHI (3.75%)凝胶的 pH 敏感性.213.3.2 交联剂戊二醛作用下制备系列 PEC/CHI (1%)凝胶的 pH 敏感性.223.3.3 交联剂 EDAC 作用下制备不同系列 PEC/CHI 凝胶的 pH 敏感性.223.4 BSA 在 PEC/CHI 水凝胶中的控制释放.233.5 含 EDAC 交联剂的水凝胶不同质量配比的释药性能比较.234 结论结论.25参考文献参考文献.26 01 绪论绪论1.1 结肠靶向给药系统研究现状结肠靶向给药系统研究现状结肠位于消化道末段，介于盲肠和直肠之间。结肠壁分布有许多淋巴结和淋巴管，药物经口服后，依次经过胃(pH 1.53.5)、十二指肠(pH 6)、小肠(pH 5.56.8)、盲肠(pH 6.87.3)，最后到达结肠(pH 6.47.0)。由于药物在结肠内滞留时间长，而且结肠内水解酶的活性相比小肠中要弱很多1，所以结肠被认为是多肽蛋白类药物吸收的一个重要位点，其特殊的生理环境特别适于作为某些疾病药物治疗的靶向器官。药物缓释是一种可以控制药物释放速率和定向释放的技术，其方法是将药物活性分子与天然或合成高分子载体结合（或包囊、复合）后，投施到生物体内，通过扩散和渗透等控制方式，药物活性分子以适当的浓度和持续时间释放到生物体内，充分发挥药物的疗效。该方法的特点是通过对药物医疗剂量的有效控制，实现降低药物的毒副作用和抗药性，提高药物的稳定性和有效利用率的目的，并可实现靶向药物输送，减少服药次数，减轻患者的痛苦，节省人力、物力和财力等目的。口服结肠靶向给药系统(Oral Colon Targeting Drug Delivery System, OCTDDS)是通过药物传输系统，使药物经口服后在上消化道不释放，待运送到结肠后才开始崩解或蚀解释放出来，起到局部或全身治疗的作用。OCTDDS 是上世纪 90 年代后期发展起来的新型给药方式，它的研究主要用于以下两个目的：(l) 用于结肠局部病变的治疗（如各种类型的结肠炎等） 。可直接将药物送到病变部位,提高局部药物浓度，增加疗效；减小药物剂量；减轻由于药物在胃肠道上段吸收而引起的副作用。(2) 用于易被胃肠道酶降解的药物（如多肽、蛋白质等大分子类药物）的口服给药。这类药物口服后在胃肠道上端易发生酶解或酸解，而结肠部位由于 pH 条件温和、代谢酶少，可提高药物的稳定性，且由于药物在结肠的转运时间长，可增加药物的吸收，提高药物的生物利用度。OCTDDS 对于溃疡性结肠炎、结肠直肠癌的局部治疗和蛋白多肽类药物口服给药，以及哮喘、关节炎的缓释治疗中，提高药物疗效、 降低药物引起的全身不良作用具有重要意义。按照药物释放原理的不同，可将 OCTDDS 大致分为四类：(1) 酶控制给药系统 结肠与消化道其它部分的显著区别在于结肠内生存着 400 多种特殊菌群，它们能产生许多独特的酶系统，降解结肠中的食物、药1物等。许多用作药物载体的高分子材料在胃、小肠中由于缺乏相应的酶而不能被降解，但能被结肠中的酶系降解，保证了所载药物只在结肠中定点释放，因此该系统具有很强的给药靶向性。能够用作该系统的载体材料有果胶、瓜耳胶和 、 环糊精等。(2) pH 控制给药系统 pH 依赖型结肠给药系统是结肠靶向给药最简单的方法之一，成本低、配制方便，但由于不同个体胃肠 pH、药物在胃肠道驻留时间等因素的差异，使该系统在实际应用中受到很大的限制。除了胃液中的 pH 值较低外，小肠和结肠环境的 pH 值差异较小，所以单纯利用 pH 依赖型包衣并非结肠给药的最好方法。(3) 时间控制给药系统 一般来说，药物经口服后依次经胃、小肠，最后到达结肠，约需 4h，称为时滞，利用时滞效应，采用控制释放技术，使药物在胃、小肠不释放，到达结肠才开始释放，达到结肠靶向给药的目的。(4) 压力控制给药系统 人体胃肠道蠕动时产生压力，在胃和小肠中，因为有大量的消化液存在，缓冲了物体所受到的压力，在结肠中水分被大量吸收，肠道蠕动对物体产生较大的直接压力，促进了药物的释放。对于 OCTDDS 的研究，虽然已经取得了一定的成绩，但仍有很多的工作要做，主要表现为以下几个方面 2,3：(1)以往所用载体材料通常在结肠内降解速度较慢，可能导致药物生物利用度较低；(2)合成高分子材料的安全性、天然高分子材料的疏水性和膨胀度问题；(3)新型载体材料制备工艺的稳定性及生理适应性问题。所以选择一种生理适应性好、可生物降解、安全无毒副作用的药物载体是 OCTDDS 研究首先必须要解决的问题。1.2 天然多糖在医药学中的研究现状天然多糖在医药学中的研究现状1.2.1 果胶果胶果胶是一种酸性杂多糖，是植物细胞壁多糖家族中结构最为复杂的一员，在植物界中分布广泛，多存在于高等植物细胞初生壁和细胞间层，在初生壁中与不同含量的纤维素、半纤维素、木质素的微纤丝以及某些伸展蛋白相互交联，对细胞组织起着软化和粘合作用。在食品工业中被广泛用作增稠剂、胶凝剂、乳化剂和稳定剂。近年来研究发现，果胶也具有抗腹泻、抗肿瘤、降低血糖和胆固醇、治疗糖尿病和心血管硬化及延长抗菌素的作用；在医药工业上也有广泛的用途，通常被用来制造轻泻剂、止血剂、血浆代用品、金属解毒剂等。果胶是一种结构非常复杂的酸性杂多糖，分子量约 50-300 KD，其分子结构分为光滑区和毛发区两部分：光滑区由 -D-半乳糖醛酸以 1,4 糖苷键聚合构成线性主链；毛发区由高度分支的 L鼠李半乳糖醛酸构成主链，L阿拉伯糖、2D-半乳糖、D木糖、D葡萄糖等中性糖以支链形式连接于鼠李糖残基上。通常半乳糖醛酸的羧基被部分甲酯化，根据其甲酯化度的不同，天然果胶分为高甲氧基果胶(HM)和低甲氧基果胶(LM)两类，在酸性介质和较高浓度下HM 果胶形成凝胶；在有 Ca2+存在时 LM 果胶通过 GalA 链与 Ca2+发生分子间缔合作用而形成凝胶。未甲酯化的游离羧基通常与介质里的 K+、Na+、Ca2+等金属离子形成盐。不同来源的果胶分子之间的重要差别是它们的甲酯含量和酯化程度的不同。果胶分子的结构4如图 1.1 所示： 图 1.1 果胶分子结构式31825 年，Braconnot5首次从胡萝卜中提取出一种水溶性物质，可形成凝胶，于是他将该物质命名为“Pectin”(pectin 源于希腊语，有凝固、凝结之意)。并用此果胶制成了“人造胶冻” 。天然果胶的资源丰富，果胶是植物的天然组成部分，主要是以果胶质或不溶于水的原果胶形式存在。果胶质是植物细胞壁结构的一种必需的组分，既是一种纤维素网络的凝固剂又是一种水合剂。果胶口无臭，口感粘滑，能溶于 20倍的水中形成乳白色的粘稠的胶态溶液，显弱酸性，耐热性强，溶于乙醇等有机溶剂。果胶具有优良的胶凝性和乳化性，自 20 世纪 40 年代以来便得到广泛研究与应用。商品果胶最早在食品工业中用作增稠剂、胶凝剂、乳化剂、稳定剂；并在纺织、印染、烟草、冶金等领域得到了广泛的应用。果胶类多糖的提取方法一般采用水提6、酸提7和碱提法8，食品工业上通常采用酸法提取法。近年来，果胶在医药、化妆品、纺织、印染、冶金、烟草等行业中都有广泛的应用，尤其在医药领域的应用日益广泛，美国药典 21 版已收载了药用果胶的质量标准，据国内外文献报道，果胶有较高的药用价值，除了具有抗菌、止血、消肿、止痛、解毒、止泻9，降血脂、抗辐射等作用外，还是一种优良的药物制剂基质，能抑菌，延长药物在体表的停留时间，促进皮肤吸收和表皮再生、保持皮肤湿润光泽等。果胶可单独或与其它赋形剂合用配制软膏、膜剂、栓剂、微囊、外用涂膜剂等药物制剂10。美国的一项专利以果胶为基质，配以多种维生素制成的护肤洗液可使机糙皮肤变得柔软，也可以果胶为基质配以多种中药馏出液制成外用制剂，具有养润肌肤的功效11。果胶又是一种表面活性剂，具有良好的去污作用。果胶作为一种新型制剂基质，值得探索和开发12。目前商品果胶的原料主要是柑橘皮（含果胶 30%） 、柠檬皮（含果胶 25%）及苹果皮（含果胶 15%） 。此外，甜菜废粕、向日葵盘13、芒果渣14、洋葱中也含有较丰富的果胶，可做为果胶生产原料。不同来源的果胶，由于分子量、甲酯化程度、带有其它基团的多少等均有区别，导致其理化性质和功能也不尽相同。果胶在中性介质中带负电，胃和小肠缺乏降解果胶的酶，果胶所负载的药物不会在胃和小肠释放。目前，果胶常用做片剂、微球、微囊和脂质体等的衣层。1.2.2 壳聚糖壳聚糖壳聚糖(Chitosan)是甲壳素脱乙酰化后的线性高分子，是自然界存在的唯一天然碱性氨基多糖，具有良好的生物相容性、低毒性、生物可降解性，具有抗菌、防腐、止血和促进伤口愈合等特殊功能和抗酸、抗溃疡的能力，可阻止或减弱药物在胃中的刺激作用，是制备微球的良好材料，在生物医学15、药学 16,17以4及固定酶18,19或细胞 20,21领域倍受专家青睐。壳聚糖主链上含有大量的亲水基团，尤其是 2 位上的氨基常作为交联点，能与甲醛、戊二醛等双官能团交联剂反应，使线性壳聚糖链间由碳氧双键交联成凝胶。壳聚糖作为药物载体，具有控制药物释放、延长药物疗效、降低药物毒副作用、提高疏水性药物对细胞膜的通透性、增强药物稳定性及改变给药途径等特点，是一种新型药物制剂辅料；壳聚糖作为固定化酶的载体，其机械性能良好、化学性质稳定、耐热性强，特别是分子中含有氨基，容易和蛋白质或酶结合，可络合金属离子，使酶免受金属离子的抑制；另外，壳聚糖来自于生物体，细胞毒性极低、亲和性好、安全性高，是固定细胞的良好材料。壳聚糖溶于有机酸后，其分子链上的氨基被质子化，分子带正电荷，可与阴离子（三聚磷酸钠、柠檬酸钠等）或聚阴离子聚合物（如果胶、海藻酸钠等）通过离子间相互作用结合，形成聚电解质复合物。图 1.2 壳聚糖分子结构式壳聚糖类凝胶为物理或化学交联的网络。壳聚糖由于其分子间的氢键作用，其酸性水溶液具有一定粘度，而遇到碱性试剂，壳聚糖会立即形成凝胶，但该凝胶受环境 pH 影响较大，且凝胶强度不够，在水中的溶胀度也不大。通过化学交联的方法，使线性的壳聚糖链通过共价键交联变成网络结构，或是壳聚糖链通过氢键、 库仑力等分子间的作用力或高分子链相互缠结等物理作用形成网络结构的超分子体系。这样一方面可以使壳聚糖分子对酸性溶液的稳定性增强，另一方面可使其对环境的刺激产生可逆响应。壳聚糖毒性低，在低 pH 下的凝胶状态容易被生物吸收，而且具有抗酸、抗溃疡的能力，可阻止或减弱药物在胃中的刺激作用。另外，在酸性环境中壳聚糖基质能形成漂浮并逐渐膨胀。这些特点使壳聚糖成为一种理想的药物缓释材料。壳聚糖有杀菌、抑菌、消炎和促进伤口愈合的功能，还可降低胆固醇，增强免疫力，排除体内毒素，且有亲和性，不与体液起反应，也无抗原反应。早5在 1979 年，学术界就将其抗菌机理推测分为两类，一类是以细菌带负电荷的细胞膜为作用靶的机理，另一类是以细菌分子中 DNA 为作用靶的抗菌机理。由于壳聚糖本身特有的性质，他能与许多物质化合，制成特殊的药物，以壳聚糖为包裹材料包埋自制的磁流体，并偶联色素配基得到一种新型亲和磁性22毫微粒，这种微粒在细胞分离，固定化酶，免疫诊断及肿瘤靶向23治疗等许多方面均有应用。1.2.3 果胶果胶-壳聚糖复合水凝胶壳聚糖复合水凝胶壳聚糖是一种天然相对高分子质量的线性多糖，是一种含有-NH2的弱碱性聚电解质；果胶也是一种线性多糖，是一种带有-COOH 的弱酸性聚电解质，合适 pH 条件下，壳聚糖中质子化的氨基和果胶中电离的羧基通过静电引力结合成次价键，形成聚电解质配合物。从静电效应的观点看，可归因于带电荷基团之间的静电作用力。从疏水效应的观点来看，当凝胶处于碱性溶液中时，其分子构象为紧缩形态，疏水基团在疏水相互作用下，易发生分子间（内）的聚集。这种疏水相互作用的本质是将那些物理吸附的水因疏水基团的聚集而排斥出去。在碱性溶液环境中，质子化带氨基的壳聚糖弱碱性电解质基团链和带羧基的弱酸性电解质基团链静电引力发挥主导作用，形成紧缩形态的网络构造，如图 1.3所示，这种网络构造表现为三维空间交叉形态。图 1.3 聚电解质配合物结构示意图壳聚糖/果胶 PEC 结构对于形成多孔性三维网络结构具有重要意义。由于壳聚糖和果胶的亲水基团对水的吸附能力，导致凝胶具有溶胀性；弱酸性电解质基团和弱碱性电解质基团形成的配合基团在不同的酸碱环境中，具有程度不同的解离特性，将导致凝胶的溶胀性能相应变化，表现出智能响应性。1.3 多糖基水凝胶研究现状多糖基水凝胶研究现状水凝胶是一类集吸水、保水、缓释于一体的功能高分子材料。某些水凝胶6能对外界环境因素如温度、pH、压力、光、电场、磁场等产生敏感响应，当这些刺激信号发生变化时，凝胶自身的性质如相态、体积、形状、分子极性、反应速率或识别性能等随之发生变化。近二十多年来，对温度敏感型24、pH 值敏感型25、生物分子敏感型26等聚合物水凝胶进行了广泛的研究，使水凝胶在化学传感器、记忆开关、人造肌肉、药物控释、组织工程等领域表现出良好的应用前景，对水凝胶的研究已成为功能高分子研究领域的一个热点。水凝胶用于药物缓释，主要用于大分子药物（如胰岛素、酶） 、不溶于水的药物（如类固醇） 、疫苗抗原的控制释放。利用物理包埋固定化技术，在室温下将药物、酶、因子等与聚合物单体的水溶液进行聚合或交联。药物由水凝胶包埋后，通过口服或植入的方式进入机体内，在自主扩散和水凝胶降解的双重作用下被释放，可以长效发挥作用，从而大大提高了药物的利用率，减少了药物对机体其他部位的毒副作用。采用合成高分子或天然聚合物水凝胶作为结肠给药系统的载体材料，可以使制剂经口服后在上消化道不被溶蚀释放，当药物被运送到回盲后，受到结肠菌群所产生的大量酶系的触发，使药物开始崩解或溶蚀释放出来，达到治疗疾病的目的。天然高分子组成的水凝胶在生物相容性、细胞控制降解、无毒、应用安全方面有潜在的优势，但天然高分子材料稳定性较差。相对而言，合成水凝胶能精确控制其结果及功能，且可供选择的品种较多。但与天然高分子材料相比，合成高分子材料必须严格地控制材料中混杂的未反应单体、残余引发剂或催化剂和小分子副产物等，以避免可能由此产生的生物不相容性和药物的不良相互作用问题。随着结肠靶向给药系统研究的深入和相关制剂工艺的进步，多糖基水凝胶作为一类新开发的结肠靶向给药载体，引起了广泛的关注27。目前已用于研究的多糖类物质主要有果胶、直链淀粉、葡聚糖、壳聚糖、瓜尔豆胶、海藻酸等。这些多糖类化合物来源广泛，成本低廉，更为重要的是，在胃酸和上消化道各种消化酶的作用下仍能够保持相对稳定，但可以被结肠菌群产生的糖苷酶特异性降解。多糖类物质的这些特性，引起研究者的极大兴趣，被认为是结肠靶向给药的首选载体材料。1.4 水凝胶的结构与特性水凝胶的结构与特性水凝胶是一种具有亲水基团、能被水溶胀但不溶于水的聚合物28。其亲水性来源于结构中的亲水性基团，当亲水性聚合物网络吸收大量的水分子溶胀后形成水凝胶，水含量占凝胶干重的 1020%，有时甚至达到凝胶干重的几千倍。水凝胶中的水可使溶于其中的物质以及低相对分子质量物质从其间渗透扩散，7具有膜的特性，因此凝胶中水的特性将决定整个水凝胶对营养物质的传输和细胞代谢产物的排出能力29。一般认为，水凝胶聚合物具有良好的生物相容性，原因就在于该聚合物大量吸收水分的特性，大量吸收的水分充斥于聚合物网络中，较大程度地伸展被交联的大分子链，使整个材料具备了一种流体的性质，这与充盈有大量水性液体的机体组织极其相似，柔软、润湿的表面以及与组织的亲和大大减少了刺激性。当干凝胶开始吸水时，首先进入基体的水分子水化极性最强的亲水性基团，成为初级结合水。随后凝胶网络开始溶胀，疏水基团也参与了与水分子的相互作用，这部分水称为疏水性结合水或二次结合水。初级结合水和二次结合水通常总称为结合水。接着，在渗透驱动力下，网络开始吸收多余的水分。这些附加的溶胀力与共价交联或物理交联竞争，导致弹性网络收缩力的产生，由此水凝胶会达到一个平衡溶胀度且仍保持其形态。在离子、极性和亲水性基团被结合水饱和后，网络吸收的多余溶胀水被称为自由水，它填充于网络链间的空间中以及大孔或空洞的中心。如果网络链是可降解的，那么在网络溶胀后，凝胶将以一定的速率开始降解或溶解。凝胶独特的结构决定了它具有诸多优异的特性，这也是其之所以能够广泛应用于组织工程的原因：(1)丰富的水环境能够对细胞和药剂起到保护作用（如蛋白质、寡核苷酸、DNA） ；(2)为细胞的营养输送以及细胞新陈代谢产物的排出提供良好的传输通道；(3)容易用细胞粘附配体修饰；(4)能够实现原位注射；(5)通常具有良好的生物相容性。但是，另一方面，水凝胶材料本身存在力学强度较弱、消毒困难等先天不足。所以在实际应用中，常根据选用合适的交联剂以加强其力学性能，或用多个组分制备复合水凝胶，以调节其力学性能，满足应用要求。1.5 交联剂交联剂 EDAC 在化学反应中的作用机理在化学反应中的作用机理1.5.1 EDAC 的性质的性质EDAC（1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳化二亚胺盐酸盐）分子式为C8H17N3HCl，分子量为 191.70，熔点是 110115，外观呈白色结晶性粉末特性，分子式如图 1.4 所示。8图 1.4 EDAC 分子结构式聚碳化二亚胺(PCDI)是一类具有(R-N=C=N)n结构的化合物，结构中含有累积双键，所以性质比较活泼，可以与水、羧基、巯基和羟基等基团反应。PCDI 交联剂通过双官能团异氰酸酯聚合生成。亲水基团的存在使交联剂在水中呈乳浊液，因此易于添加入水性涂饰剂。聚碳化二亚胺的结构通式详见图 1.5所示。图 1.5 聚碳化二亚胺的结构通式1.5.2 EDAC 与果胶反应的交联机理与果胶反应的交联机理聚碳化二亚胺是含有羧酸基团的水性树脂很好的交联剂。1-乙基-3-3-二甲基氨基丙基碳化二亚胺盐酸化物(EDAC)是一种零长度交联剂,EDAC 与羧基反应形成可与胺反应的 O-酰基异脲中间产物。若此中间产物不与胺相遇，它将水解并恢复羧基基团。为了活化果胶表面的羧基，聚碳化二亚胺与果胶上的羧基结合如图 1.6 所示。图 1.6 聚碳化二亚胺与果胶的羧基结合由于人们对环境保护意识的增强及经济观念的改变，交联剂发展的趋势也开始向无毒、高效、性能优良、价格低廉以及用量小的方向转变。聚碳化二亚胺作为皮革用常温交联剂的一种，具有高效、性能优良且相对低毒等优点。目前，关于聚碳化二亚胺交联剂的合成在国内外均有报道，但趋势是水性聚碳化二亚胺的合成，不过都存在贮存时间短的缺点。所以，合成水性碳化二亚胺交联剂并对其稳定性机理进行研究，从而提高其贮存稳定性以保证其在皮革涂饰剂中的广泛应用，是今后研究的主要方向。91.6 本论文提出的背景及研究内容本论文提出的背景及研究内容1.6.1 本论文提出的背景本论文提出的背景由于胃肠道的 pH 值和药物通过时间受个体差异和疾病类型的影响较大，以单一多糖制备的水凝胶材料，由于能够调节的参数有限，性能表现单一，在复杂的体内组织环境中，药物可能被提前或延后甚至不被释放，达不到治疗疾病的目的。如果对其结构进行化学改性或者选用混合多糖制备复合水凝胶，可以有效改善上述不足，达到缓释30-32控释的目的。利用壳聚糖氨基与果胶羧基之间的相互作用，自组装聚合得到壳聚糖/果胶聚电解质复合物水凝胶，与原单糖基水凝胶相比，该复合物水凝胶的疏水性大大增强，药物基质在胃酸环境下的溶蚀作用大大减弱。作为一种具有巨大开发潜力的靶向制剂，在保证药物通过上消化道时尽可能少损失的同时，仍能控制载体材料在结肠特异酶作用下的持续降解，保证药物的缓慢释放，在较长时间段内维持较高的血药浓度，达到治疗的目的。这是目前可预见的最有开发潜力、最有现实可行性的结肠靶向给药系统。但首先需要解决两个方面的问题：(1)由于是多个组分的交联反应体系，制备工艺和技术路线趋于复杂，必须要简化工艺，使产品质量稳定可靠；(2)多糖混合物的应用，无疑会加大基质材料的用量，使包衣片层加厚，载药量减少，多糖基质的吸水膨胀度增大，影响药物的渗透性及通过性。1.6.2 本论文的研究内容本论文的研究内容(1)对果胶分子表面活化a.通过 EDAC 对果胶分子中-COOH 活性基团的表面活化处理，使果胶在保留原来特性的同时又具有新的特性。b b.反应条件的优化：确定果胶酯化度、溶剂、催化剂、反应温度、反应时间等因素对衍生产物的影响，优化衍生条件，制备溶解度较高的果胶衍生物。(2)壳聚糖/果胶及其衍生物复合水凝胶的制备a.以壳聚糖作为聚阳离子组分，果胶作为亲水性的阴离子组分，在戊二醛交联剂作用下制备壳聚糖/果胶复合水凝胶，并通过改变溶液 pH 值和交联剂的用量等因素来探讨水凝胶的溶胀性能变化。b.以壳聚糖作为聚阳离子组分，用 EDAC 活化了的果胶作为亲水性的阴离子组分，制备壳聚糖/果胶复合水凝胶，并通过改变溶液 pH 值和离子强度等因素来探讨水凝胶的溶胀性能变化。2 实验部分102 实验部分实验部分2.1 试剂和仪器的表征试剂和仪器的表征实验所有原料见表 2.1 中，选用的实验仪器规格型号见表 2.2。表 2.1 实验样品 实验名称 规格 生产厂家 果胶 壳聚糖 戊二醛氢氧化钠氢氧化钾无水乙醇牛血清白蛋白磷酸二氢钠 高脂果胶 脱乙酰度 90%-95%分析纯分析纯分析纯分析纯分析纯分析纯 Denmark Sigma 公司 浙江金壳生物化学有限公司 天津市津宇精细化工厂 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司Sigma-Aldrich 公司 国药集团化学试剂有限公司表 2.2 实验仪器仪器名称型号生产厂家电子天平恒温磁力搅拌器pH 计傅立叶红外光谱仪紫外可见分光光度计型电热鼓风干燥箱台式高速离心机型旋片式真空泵数显电热恒温水浴锅JA500385-2PHS-25Nexus 47075201-2ABTG-16W2XZ-2GKC-11-2Sartorius上海司乐仪器有限公司上海雷磁仪器厂美国惠普公司上海精密科学仪器厂天津市泰斯特仪器有限公长沙湘智离心机仪器公司北京市中兴伟业仪器公司南通华泰实验仪器有限公司2.2 果胶果胶/壳聚糖复合水凝胶的制备壳聚糖复合水凝胶的制备2.2.1 不同组成比例果胶不同组成比例果胶/壳聚糖壳聚糖(PEC/CHI)最佳配比的选择最佳配比的选择以溶胀度为指标，考察不同比例(1:3，1:1，3:1)对凝胶性质的影响：在 50ml 的烧杯中，按表 2.3 的原料配比，分别加入称好的果胶，1.2%（质量分数）的乙酸溶液，在搅拌下分别加入壳聚糖，搅拌 0.5 h 后，加入戊二醛， 11室温反应 1 h，将凝胶取出均匀切块，分别加入 30ml 的去离子水浸泡 24 h， 每隔 12 h 换水一次， 最后室温真空干燥得样品，标记为：CP21，CP22，CP23。结果：分别称取干胶 CP21，CP22，CP23 的质量，并将其置于 pH=5.5 的甲酸缓冲液，隔一段时间，取出，用滤纸吸干其表面水分，称量，按下式计算其溶胀度 SR=(W-W0)/W0，其中 W0为溶胀前干胶的质量(g)，W 为溶胀后水凝胶的总质量(g)。从表 2.3 可知，当 m果胶:m壳聚糖=3:1 时，形成凝胶的溶胀度最小，说明正好处于果胶/壳聚糖的等电点，-COO-和-NH+3所带电荷相当，相互之间的静电吸引力较强，导致溶胀度较小。因此在下面水凝胶的制备过程中，选用 CP23的配比。表 2.3 水凝胶的组合物Samplemcs(g)mpectin(g)MGA (ml)VCH3COOH(ml)SRCP21CP22CP0.320.320.321116.687.6492.2.2 交联剂戊二醛作用下系列交联剂戊二醛作用下系列 CHI/PEC 凝胶凝胶的制备的制备(1)不同组成比例：取出五个 50mL 烧杯，分别向其中加入果胶、去离子水、乙酸（质量分数 36%），在搅拌下加入壳聚糖，再分别加入戊二醛(2.5%)，混匀后室温反应 24h 取出，分别记作样品 A，B，C，D，E，F，用去离子水浸泡，每隔 12h 换水一次，24h 后取出，切成均匀的颗粒，晾干备用。分别制备3.75%（见表 2.4）和 1%（见表 2.5）。表 2.4 水凝胶的组合物Samplempectin(g)mcs(g)VH2O(ml)VCH3COOH(ml)VGA(ml)ABCDEF15151515151511111100.320.961.281.62.2412表 2.5 水凝胶的组合物Samplempectin(g)mcs(g)VH2O(ml)VCH3COOH(ml)VGA(ml)ABCD0.10.128282828222200.160.6 果胶与壳聚糖交联反应路线果胶与壳聚糖交联反应路线 5% (W/V)的果胶与的果胶与 1% (W/V)制备过程如图 2.1 所示图 2.1 果胶：壳聚糖=5:1 的制备过程2.2.4 交联剂交联剂 EDAC 作用下系列作用下系列 CHI/PEC 凝胶的制备凝胶的制备 如图表 2.5 所示，按照不同质量浓度配比，分别配制 1% (W/V)的果胶与壳聚糖。首先将称好的果胶溶于 1.2%（质量分数）的乙酸溶液中，充分搅拌后，加入定量的 EDAC 混合，室温搅拌 16h。待溶液充分交联后将配好的壳聚糖溶液溶液缓慢滴加到磁力搅拌的果胶溶液中，得白色絮状复合物，干燥后备用(60，24h)。蒸馏水100ml果胶5g壳聚糖1.0gpH=5 的醋酸盐缓冲溶液5%果胶溶液（充分搅拌均匀）1%壳聚糖溶液（充分搅拌均匀）等体积（100ml）混合，搅拌均匀，干燥（60,8h）后取出（m=5.8261g） ，呈茶色13表 2.5 水凝胶的组合物Samplempectin:mcsmpectin(g)mcs(g)MGA(ml)VCH3COOH(ml)mEDAC(g)ABC1:13:11:6090306030900.115020.115020.115022.3 红外光谱的红外光谱的表征表征将果胶，壳聚糖以及所制备的水凝胶用 KBr 压片后，用美国惠普公司生产的 Nexus 470 傅立叶红外光谱仪测定红外谱图。2.4 水凝胶溶胀度的测定水凝胶溶胀度的测定将水凝胶置于一系列不同 pH 值的溶液(pH=1.0 盐酸缓冲溶液，pH=7.42 磷酸盐缓冲溶液，pH=9.18 氨水缓冲溶液)中，每隔半个小时取出，用滤纸吸干其表面水分，称量，按下式计算其溶胀度 SR = (W-W0)/W0 (2.1) 其中 W0为溶胀前干胶的质量(g)，W 为溶胀后水凝胶的总质量。2.5 牛血清白蛋白牛血清白蛋白(BSA)的吸附与释放的吸附与释放2.5.1 标准曲线的制备标准曲线的制备取 50ml 容量瓶，配制 0.2% (W/V)的 BSA，用 25ml 容量瓶定容，分别将0.2% BSA 稀释至质量分数在 0.01%，0.03%，0.05%，0.07%，0.09%，0.11%的溶液，在最大波长 279nm 处测其吸光度。以吸光度为纵坐标，质量浓度为横坐标做标准曲线，得回归方程为 A=7.2686C-0.0218，r=0.9979。如图 2.2 所示：图 2.2 BSA 浓度-吸光度标准曲线y = 7.2686x - 0.0218R2 = 0.9979000.020.040.060.080.10.12g/LA系列1线性 (系列1)142.5.2 牛血清白蛋白的吸附牛血清白蛋白的吸附将质量为 0.5g 的干胶置于 50ml，0.2% 的牛血清白蛋白溶液中，室温下浸泡 24 h，以空白做参比，使 PEC/CHI 水凝胶达到溶胀和吸附平衡，然后取出水凝胶。准确测量剩余液体的体积，并用紫外分光光度计于 279nm 处测定剩余溶液的吸光度，标准曲线法算出其中 BSA 的浓度，计算水凝胶的载药量。2.5.3 牛血清白蛋白的释放牛血清白蛋白的释放将达到吸附平衡的水凝胶取出，用蒸馏水冲洗后，用滤纸吸干表面水分，分别置 50mL pH=1.0、pH=7.42 和 pH=9.18 的缓冲溶液中，每隔一定的时间用移液管移取 5mL 缓冲液，分别以各自的空白作参比，测 279nm 处的吸光度，然后再把相同体积的缓冲液补充到缓释体系中。计算牛血清白蛋白释放的质量，将结果换算为释药率（释药量/载药量） 。153 结果与讨论结果与讨论3.1 聚合物的红外光谱分析聚合物的红外光谱分析为了证实壳聚糖的-NH3+和果胶的-COOH 之间发生了反应，产生了-NH3+ -OOC 我们以不同比例的壳聚糖与果胶之间的复合物为例，测定了它们的 IR 图谱。图 3.1(a)是果胶的 IR，在 1748cm-1有-COOH 的伸缩振动峰；图 3.1(b)是壳聚糖的 IR，在 1655cm-1有-NH2的特征峰；由图 3.1(c)、图 3.1(d)、图 3.1(e)可知，1655cm-1的-NH2峰消失，1748cm-1的-COOH 峰大大减弱，3418cm-1处为-OH 的吸收峰，峰形依次变宽，向低波数移动,说明-OH 与-COOH 之间形成了氢键，而在 1620cm-1附近出现-NH3+ -OOC 次价键特征吸收，说明果胶与壳聚糖存在互相作用，1530cm-1出现-NH3+对称弯曲振动吸收峰，图 3.1(d)与图 3.1(e)中的羟基吸收峰 3432 cm-1与图 3.3 相比有所降低,说明羟基和氨基之间也有氢键形成。图 3.1(c)中，1730cm-1为-COOH 的特征吸收峰，1520cm-1为 NH2离子化成 NH3+的特征吸收峰，图 3.1(d)中，1730cm-1为-COOH 的特征吸收峰。图 3.1(a) 果胶图 3.1(b) 壳聚糖16图 3.1(c) 加 EDAC，果胶：壳聚糖=1:1图 3.1(d) 果胶：壳聚糖=5:1图 3.1(e) 果胶：壳聚糖=3:1，GA=0.64173.2 交联剂含量对水凝胶溶胀度的影响交联剂含量对水凝胶溶胀度的影响3.2.1 交联剂（交联剂（戊二醛）含量对水凝胶戊二醛）含量对水凝胶 CHI/PEC (3.75%) 溶胀度的影响溶胀度的影响由表 2.4 制备过程得出，如图 3.2 所示。当交联剂浓度较小时，水凝胶强度小，导致在溶胀过程中溶胀度起伏较大，随着交联剂浓度提高，交联密度增加，水凝胶强度增加，溶胀变化率较小。图 3.2 交联剂含量对水凝胶溶胀度的影响PH=1时，交联剂含量对水凝胶溶胀度的影响-2-1012345670.5h1.0h1.5h2.0h2.5h3.0h3.5ht(h)SRA(GA=0)B(GA=0.32)C(GA=0.96)D(GA=1.28)(GA=1.6)F(GA=2.24)ph=7.42时，交联剂含量对水凝胶溶胀度的影响-1.5-1-0.500.511.522.530.5h1.0h1.5h2.0h2.5h3.0h3.5ht(h)SRA(GA=0)B(GA=0.32)C(GA=0.96)D(GA=1.28)(GA=1.6)F(GA=2.24)PH=9.18时，交联剂含量对水凝胶溶胀度的影响-101234560.5h1.0h1.5h2.0h2.5h3.0h3.5ht(h)SRA(GA=0)B(GA=0.32)C(GA=0.96)D(GA=1.28)(GA=1.6)F(GA=2.24)183.2.2 交联剂（交联剂（戊二醛）含量对水凝胶戊二醛）含量对水凝胶 CHI/PEC (1%) 溶胀度的影响溶胀度的影响由表 2.5 制备过程得出，如图 3.3 所示，当交联剂浓度较高时（D 曲线） ，在溶胀过程中溶胀度起伏较缓慢，则溶胀变化率较小。CHI/PEC 复合凝胶在 pH小于 6 的溶液体系中，溶胀度变化不大；在 pH 处于 68 之间时，溶胀度变化急剧；在 pH 大于 8 时，溶胀度受体系 pH 变化影响较小。分析原因认为，pH对 CTS/PEC 复合膜的影响主要是由于静电作用引起的。当体系 pH 处于 6 以下时，壳聚糖分子中的胺根以-NH3形式存在，通过静电作用，与电负性较强的-COOH 作用，从而凝胶网络结构紧密，水分子难以进入凝胶内部，所以凝胶的溶胀度较小；当体系 pH 处于 68 之间时，壳聚糖中的-NH2部分以-NH3形式存在，与果胶分子中的-COOH 结合程度下降，凝胶结构松弛，水分子进入凝胶内部，溶胀度变化较大；当体系 pH 大 8 时，壳聚糖的-NH3大部分解离为-NH2，与此同时，果胶分子中-COOH 解离为-COO，两者之间结合极为疏松，凝胶溶胀度较大。PH=1时，交联剂含量对水凝胶溶胀度的影响-1.5-1-0.500.511.522.50.5h1.0h1.5h2.0h2.5h3.0hTSRA(GA=0)B(GA=0.16)C(GA=1.64)D(GA=1.12)PH=7.42时，交联剂含量对水凝胶溶胀度的影响-2-101230.5h1.0h1.5h2.0h2.5h3.0hTSRA(GA=0)B(GA=0.16)C(GA=1.64)D(GA=1.12)19图 3.3 交联剂含量对水凝胶溶胀度的影响3.2.3 交联剂交联剂 (EDAC) 对不同质量配比的水凝胶对不同质量配比的水凝胶 CHI/PEC 溶胀度的影响溶胀度的影响 由天然高分子直链多糖壳聚糖和果胶在 EDAC 交联剂的作用下，制成的配合物膜具有显著的溶胀特性，在酸性区域显著溶胀，在中性和碱性区域只发生有限的吸水溶胀，具有较好的 pH 刺激影响性。如图 3.4 所示：PH=9.18时，交联剂含量对水凝胶溶胀度的影响-1-0.500.511.522.530.5h1.0h1.5h2.0h2.5h3.0hTSRA(GA=0)B(GA=0.16)C(GA=1.64)D(GA=1.12)PH=1时，不同质量配比在不同时间段对水凝胶溶胀度的影响-2-10123450.5h1.0h1.5h2.0h2.5h3.0hT(h)SRA(1:1)B(3:1)C(1:3)PH=7.42时，不同质量配比在不同时间段对水凝胶溶胀度的影响-202468100.5h1.0h1.5h2.0h2.5h3.0hT(h)SRA(1:1)B(3:1)C(1:3)20图 3.4 交联剂 (EDAC) 对不同质量配比的水凝胶 CHI/PEC 溶胀度的影响3.3 复合水凝胶的复合水凝胶的 pH 敏感性敏感性 3.3.1 交联剂戊二醛作用下交联剂戊二醛作用下制备系列制备系列 PEC/CHI (3.75%) 凝胶的凝胶的 pH 敏感性敏感性对于不同浓度的交联剂，溶胀度在酸性条件比碱性条件的都大，且酸性愈强，平衡溶胀度愈大。在中性或弱碱性条件下，溶胀度最小，且 pH = 67 是一转变点，pH7，溶胀度又增大。在缓冲溶液 pH 值较低时，网络上氨基部分质子化，水分子除与壳聚糖上亲水基团结合，还可与网络上的离子基团强烈缔合形成水合层，故凝胶中水含量较大，网络结构膨胀，微观平均孔径较大。随着缓冲溶液 pH 值的增大，弱碱性聚电解质表面的氨基质子化趋势减弱，导致凝胶网络构造内水量的减少，结构收缩，因此 PEC 平衡溶胀度呈下降趋势；当溶液中 pH 值达到 67 左右，出现了凝胶网络的快速收缩，导致 PEC 平衡溶胀度明显下降趋势。而在 pH7 的介质中 PEC 平衡溶胀度很小。如图 3.5 所示：PH=9.18时,不同质量配比在不同时间段对水凝胶溶胀度的影响-10123450.5h1.0h1.5h2.0h2.5h3.0hT(h)SRA(1:1)B(3:1)C(1:3)01234567PH=1PH=7.42PH=9.18PH值SRGA=0GA=0.32GA=0.96GA=1.28GA=1.6GA=2.2421图 3.5 戊二醛作用下制备系列 PEC/CHI (3.75%) 凝胶的 pH 敏感性3.3.2 交联剂戊二醛作用下交联剂戊二醛作用下制备系列制备系列 PEC/CHI (1%) 凝胶的凝胶的 pH 敏感性敏感性如图 3.6 所示，只有当 GA=0.16 时，曲线在中性或弱碱性条件下，溶胀度最小，且 pH = 67 是一转变点。pH 对 CHI/PEC 复合凝胶溶胀影响研究表明，在 pH 小于 6 的溶液体系中，溶胀度随 pH 变化不大；在 pH 处于 68 之间时，溶胀速率急剧增大；在 pH 大于 8 时，溶胀度受体系 pH 变化影响较小。图 3.6 戊二醛作用下制备系列 PEC/CHI (1%) 凝胶的 pH 敏感性3.3.3 交联剂交联剂 EDAC 作用下作用下制备不同系列制备不同系列 PEC/CHI 凝胶的凝胶的 pH 敏感性敏感性如图 3.7 所示，对于不同质量配比的水凝胶，B 和 C 的溶胀度在中性或弱碱性条件下最大，在酸性和碱性条件下较弱。而 A 的溶胀度与 B、C 恰恰相反，在中性或弱碱性条件下，A 的溶胀度最小，且在酸性条件比碱性条件的大，且酸性愈强，平衡溶胀度愈大。且 pH = 67 是一转变点，pH 7，溶胀度又增大或减小。00.511.522.53PH=1PH=7.42PH=9.18PHSRGA=0GA=0.16GA=0.64GA=1.12不同质量配比的水凝胶在不同缓冲溶液中的PH敏感性-202468PH=1PH=7.42PH=9.18PHSRA(1:1)B(3:1)C(1:3)22图 3.7 EDAC 作用下制备不同系列 PEC/CHI 凝胶的 pH 敏感性3.4 BSA 在在 PEC/CHI 水凝胶中的控制释放水凝胶中的控制释放在本研究中，PEC/CHI 复合物对 BSA 的负载主要是通过吸附作用完成的。所制得的聚电解质载药模（PEC:CHI=5:1，各 1%）的释放率整体偏小。当介质pH 为 1 和 9.18 时，样品的释放率随时间先缓慢减小，随后急剧增大，增大到3h 后急剧减小；当介质 pH 为 7.42 时，样品的溶胀随时间缓慢减小，释放率起伏较小。如图 3.8 所示：图 3.8 BSA 在水凝胶中的释放率3.5 含含 EDAC 交联剂的水凝胶不同质量配比的释药性能比较交联剂的水凝胶不同质量配比的释药性能比较如图 3.9 所示，含 EDAC 交联剂的载药膜具有良好的释放性能，在碱性介质中，A 的药物释放量最大，B 的释放率起伏最小，且释放率最小。对于A，2.5h 累积释药率为 77.5%，3h 累积释药率为 84%，总释药率最大。这是由于- NH2基团依附于水凝胶表面，渗透性降低，导致释药率较慢。B 整体释放速率较慢，2.5h 累积释药率达到 18.46%，所以 A 可作为 pH 影响药物控制的释放体系的载体。随时间的变化，不同缓冲溶液的水凝胶载有BSA的释放率024681012140.511.522.5324T(h)Drug release from hydrogel(%)PH=1PH=7.42PH=9.1823图 3.9 不同组分水凝胶的释放率比较在PH=9.18时，载有BSA不同质量配比的水凝胶随时间变化的释放率01020304050607080900.5h1h1.5h2h2.5h3hT(h)Drug release from hydrogel(%)A(1:1)B(3:1)C(1:3)244 结论结论本论文主要研究了以上三类水凝胶的溶胀性能、刺激响应性能和体外释放性能。结果显示，用 EDAC 作为交联剂，制得的果胶-壳聚糖复合水凝胶（质量摩尔比为 1 比 1）为最适宜的结肠靶向给药系统的载体材料。(1)以壳聚糖作为聚阳离子组分，果胶作为亲水性的聚阴离子组分，制备果胶-壳聚糖(5:1)聚电解质配合物(PEC)。酸性介质中药物释放量比中性、碱性介质中的大，即释放速率较大，符合人体生理环境，但整体的累积释放率较小，导致药物可能释放量过小，达不到缓释控释的目的，从而达不到治疗疾病的目的。(2)以戊二醛(GA)为交联剂制备了果胶-壳聚糖复合水凝胶(3.75%)和果胶-壳聚糖水凝胶(1%)。研究了合成条件对两种水凝胶溶胀性能的影响。实验结果表明交联剂含量和 pH 对水凝胶溶胀度的影响较大。(3)以 EDAC 对果胶分子中-COOH 活性基团的表面活化处理，制备了3:1，1:1，1:3 的果胶-壳聚糖复合水凝胶。溶胀性能：在酸性区域显著溶胀，在中性和碱性区域只发生有限的吸水溶胀，具有较好的溶胀性能。pH 敏感性能：由图 3.7 中得知，A 的溶胀度最小，且在酸性条件比碱性条件的大，且酸性愈强，平衡溶胀度愈大。具有较好的 pH 敏感性能。释放性能：载药膜对药物具有良好的释放性能，碱性条件下的累积释放率最大已达到 84%，又由图 3.8 释放性能结果得出：酸性介质中药物释放量比碱性介质中大。这和人体生理环境接近，可作为 pH 响应性药物控制释放体系的载体。参考文献25参考文献参考文献1 师昌绪,朱丽兰.材料大辞典M.北京:化学工业出版社,1994.5973.2 Hoffman A S.Hydrogels for biomedical applicationsM.Advanced Drug Delivery Review, 2002,54(1): 312.3 刘德文,王锦玉,刘晓谦,等(2010).结肠靶向给药系统的研究现状及展望.中国试验方剂学杂志,16 (10): 199-203.4 Jung,Y,& Kim,Y.M.(2010).What should be considered on design of a colon-specific prodrug. 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