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年产1亿片格列本脲二甲双胍片 （格列本脲1.25mg，盐酸二甲双 瓜250mg）生产车间工艺设计【含PDF图纸+CAD制图+文档 年产 亿片格列 二甲双胍 1.25 mg 盐酸 二甲 250 生产 车间

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南 华 大 学毕业设计（论文）任务书学 院： 化学化工学院 题 目： 年产1亿片格列本脲二甲双胍片 （格列本脲1.25mg，盐酸二甲双 瓜250mg）生产车间工艺设计 起 止 时 间：2014年12月22日至2015年6月7日 学 生 姓 名： 谢 梦 琳 专 业 班 级： 制药112班 指 导 教 师： 肖 新 荣 教研室主 任： 肖 新 荣 院 长： 王 宏 青 2014年 12 月 22 日论文 (设计) 内容及要求：一、毕业设计（论文）原始依据 糖尿病发病率持续上升，已成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一。其中II型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病）至少占患者90%以上，该类糖尿病患者细胞功能低下，胰岛素相对缺乏，胰岛素抵抗胰岛素敏感性下降等。 格列本脲二甲双胍用于饮食和运动疗法不能满意控制的II型糖尿病，治病机理上兼具格列本脲和盐酸二甲双胍在药理方面的优点，二者联合是目前复方降糖药物最理想、最安全、疗效最确切的药物，二者协同降糖，协同作用，作用机理互补，提高降糖效果，剂量比单方用药少，副作用大大降低，减少服用次数，病人依从性好。2、 毕业设计（论文）主要内容 1. 格列本脲二甲双胍片剂的生产工艺设计 2. 格列本脲二甲双胍片剂生产工艺流程图的绘制 3. 格列本脲二甲双胍片剂生产过程中的物料衡算 4. 格列本脲二甲双胍片剂生产时的主要设备的选型与计算和车间平面图的绘制 3、 毕业设计（论文）基本要求 1. 格列本脲二甲双胍片剂生产的工艺流程图、车间平面图、主要设备图等各一 份 2. 格列本脲二甲双胍片剂生产的工艺设备一览表、物料衡算表 3. 设计说明书严谨、规范、条理清晰，数据可靠，论文真实可信。四、毕业设计（论文）进度安排进度安排 1.2014年12月29日-2015年2月3日 通过图书馆、网上等不同途径查阅相关资料 2.2015年2月4日-2015年3月15日 初步确定设计方案，选择格列本脲二甲双胍的生产工艺路线，并报请指导老师，通过之后进行初步设计。 3.2015年3月16日-2015年4月8日 按照设计方案合理地进行设计，完成每一项设计目标，逐步完成设计。 4.2015年4月9日-2015年5月15日 设计的全部内容完成 5.2015年5月16日-2015年6月6日 制作答辩课件，进行预答辩五、主要参考文献1.药典2.杨宝峰 苏定鹏. 药理学 M. 人民卫生出版社 20133.周丽莉. 制药设备与车间工艺设计 M 中国医药科技出版社 2011.14. 朱盛山. 药物制剂工程 M. 化学工业出版社 2008.5 指导老师： 年 月 日 南华大学化学 南华大学化学化工学院毕业设计 绪 论 前言糖尿病的危害主要是：高血糖引起的肾、神经、眼等器官的损害；严重的会导致心肌梗死、失明、肾衰竭等。近年来，随社会发展及生活水平的提高，糖尿病的发病率也逐渐升高 1。查阅资料知糖尿病分为:1型、2型、特殊类型、妊娠糖尿病。2型糖尿病至少占患者90%以上，该类患者细胞功能低下，胰岛素相对缺乏等12。2型糖尿病是一种慢性进展性代谢疾病,现在很多的抗糖尿病的药在各方面都存在一些限制,所研究出能作用于新目标和新作用机制的该类型的新药变成了现在的热潮。故对格列本脲二甲双胍的研究不仅有利于糖尿病治愈的研究，造福于大众，且其市场前景广阔，市场需求量较广，对其制剂生产车间、生产工艺流程的研究对糖尿病患者及我国糖尿病医药的发展具实际、重要意义。片剂的概述片剂在十九世纪40年代，到了19世纪末各方面有了较大的发展。片剂具有机械化及自动化程度高，产量高，成本低；剂量准确，携带和使用方便；药物理化性质稳定，贮存期长等特点。目前片剂在中国以及其他许多国家的药典所收载的制剂中，均占1/3以上，由此可见其应用非常广。片剂是药物与适宜辅料混合后经压制而成的片状制剂。片剂以口服普通片为主，也有舌下片、含片、分散片、泡腾片、咀嚼片、肠溶片等【21】。片剂常用的辅料可分为填充剂：乳糖、淀粉、糊精、糖粉、可压性淀粉、微晶纤维素、甘露醇、无机盐类。湿润剂和粘合剂：乙醇、蒸馏水，羟丙基纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠【21】。总体上看，片剂由两大类的物质构成，一是发挥治疗作用的主药，另一类是无生理活性的物质，它们的作用主要包括：崩解、粘合、填充和润滑作用，有时还起到了着色、矫味、美观作用等。本设计所研究的格列本脲二甲双胍片剂就属于口服普通片剂。格列本脲二甲双胍片的介绍【药品类型】 糖尿病药【中文名】 格列本脲二甲双胍【产品英文名】 Metformin Hydrochloride and Glibenclamide Tablet 【化学结构】格列本脲二甲双胍【用法用量】 口服，就餐时服用。【贮藏方法】 遮光，密闭，室温保存。【功能主治】 对于饮食控制和运动加服二甲双胍或磺酰脲类药物，未能满 意控制血糖水平的型糖尿病患者，可作为二线治疗药物【1】。【药理作用】 本品为口服抗高血糖药格列本脲和盐酸二甲双胍组成的复方制剂。干杯二甲双胍可减少肝糖元的产生，降低肠对糖的吸收，并且可通过增加外周的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性【2】【3】。【不良反应】 1.低血糖反应：本品含有磺酰脲类药物，所有磺酰脲类药物都有可能导致严重的低血糖。 2.胃肠道反应：食欲不振、恶心、呕吐、上腹胀满、腹痛、胃灼热感中金属味、黄疸、肝功能损害等。 3.皮肤反应：皮肤过敏如瘙痒、红斑、荨麻疹、丘疹、光过敏等。 第一章 设计原则和设计指导思想1.1 设计的准备 拿到设计题目后，进行对该题目的初步了了解，通过到图书馆查阅、到网上搜索相关资料得到做该设计所需要的资料（设备的如何选择、生产工艺路线怎么选择、如何进行车间设计等），做好笔记，不时地向老师请教、沟通，把每一步做得更好。1.2 设计的依据及研究意义依据：II型糖尿病至少占患者90%以上，该类型糖尿病的患者的相应的机体的功能比正常人的要低很多；胰岛素比较缺乏等2。格列本脲二甲双胍在治病机理上兼具格列本脲和盐酸二甲双胍在药理方面的优点，二者联合是目前复方降糖药物最理想、最安全、疗效最确切的药物，二者协同作用降糖，作用机理互补，剂量比单方用药少，副作用降低，减少服用次数，病人依从性好4。故对格列本脲二甲双胍研究。研究意义：对格列本脲二甲双胍的研究有利于糖尿病治愈的研究，且其市场前景广阔，市场需求量较广，对其制剂生产车间、生产工艺流程的研究对糖尿病患者及我国糖尿病医药的发展具实际意义56。1.3 设计原则遵循各专业、各方面的设计原则，如对于如何选择设备、自控水平平等、如何选择工艺路线等原则。总的设计原则：严格按国家有关规范、规定进行，以国家的GMP的各项规范、要求，使制剂的生产合理、环保、可行、安全、经济、环保性【7】。1.3.1 厂址的选则遵循各专业、各方面的设计原则，如对于如何选择设备、自控水平平等、如何选择工艺路线等原则。总的设计原则：严格按国家有关规范、规定进行，以国家的GMP的各项规范、要求，使制剂的生产合理、环保、可行、安全、经济、环保性【7】。选厂址应的因素：（1） 环境 严格遵循GMP要求，总的来说，制剂药厂最好应选在大气条件良好、 空气污染少、无水土污染地区，而且应该尽量避开闹市区、风沙区、化工区、等 污染较多地区，使药品生产所处的环境符合生产要求【7】（2） 供水 厂址应该选在水量充足和水质良好的地方（3） 能源 选择厂址时应考虑将厂房建于能源供应充足处（4） 交通运输 选择交通很好的地方（5） 自然条件 综合考虑（6） 环保 （7） 其他1.3.2 工艺流程设计（1） 按GMP要求，对不同的剂型的药进行不同的工艺流程设计【7】。（2） 遵循“三协调”原则：人流物流协调、工艺流程协调、洁净级别协调；正洁净区间；按工艺流程合理布置，避免生产流程迂回、往返以及人、物流交叉【7】。1.3.3 制剂车间布置 根据GMP规范，设计应遵循的原则有：(1)、按照工艺流程进行合理布局，这样利于生产操作，还可以保证在生产过程进行有效的管理；(2)、车间布置遵循“三协调”；(3)、应设有相应的辅助生产车间、中贮区域；(4)、厂房的空间及面积应足够大；(5)、车间采光、通风应该良好等。1.4 指导思想本设计来源于工业生产及市场的需求。本设计主要是模拟中小型药厂的生产过程，并对其工艺流程进行分析，根据本设计的工艺要求及产量确定该药厂的生产规模和各种条件。第二章 生产工艺设计2.1 生产工艺流程设计2.1.1 概述工艺流程设计的可靠性、合理性及先进性决定了以得到高质量、低成本的产品为目的的生产，可见该过程为车间工艺设计的核心。2.1.2 制剂工程设计基本要求（1）满足GMP 的各项规范和要求；（2）环境保护、节能、职业安全卫生、等和设计同步，严格遵循国家和地方有关法规、法令【7】；（3）对工程应该实行统一规划的原则【7】。（4）设备应选用自动化程度高、成熟、先进的设备；（5）公用工程的配套、辅助设施的配备都为满足项目工程的生产需要为原则，而且考虑和预备设施或者发展规划的连接【7】；（6）为了方便生产车间的成本核算、生产管理，一般的各车间汽、电、水、冷量都单独计算。仓库的公用备料、工程设施、人员的生活用室要统一设置，按集中的管理模式考虑【7】。2.1.3制剂生产工艺流程的设计原则查阅了相关资料，制剂生产工艺流程设计原则有：（1） 满足GMP要求；（2） 环保节能（3） 尽量采取先进而且成熟的设备、技术【8】；（4） 柔韧性高（5） 具备良好的经济效益（6） 能使设备和人在安全的换进下生产，工作。（7） 易于控制，在生产中尽量采用机械自动化。2.2工艺流程设计2.2.1 工艺流程设计基本步骤（1）全流程组成的确定；（2）工序划分及对环境卫生要求的确定；（3）载能介质技术规格、流向的选择、确定；（4）生产控制方法的选择与确定；（5）安全技术措施的确定；（6）编写工艺操作规程。2.2.2 工艺设计参数及处方(1)生产计划：年生产1亿片格列本脲二甲双胍片 （格列本脲 1.25mg 盐酸二甲双胍 250mg）(2)产品名称：格列本脲二甲双胍片（500mg/片）(3)工作时间：300天/年，8小时/天(4)主药：格列本脲 二甲双胍(5)辅料：淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁、甲基纤维素包衣材料选择CAP(领苯二甲酸醋酸纤维素)查阅了相关资料得以下数据【处方】： （1000片量） 格列本脲：1.25g 盐酸二甲双胍：250g 淀 粉：200g 硬 脂 酸 镁 ：9.75g 微纤维素： 3g 甲基纤维素 ：3g 打浆粉（10%） ：33g2.2.3 格列本脲二甲双胍工艺流程本设计格列本脲二甲双胍的规格为：500mg/片，其中格列本脲 1.25mg 盐酸二甲双胍 250mg其生产工艺流程为：粉碎 筛分 混合、制粒 干燥 整粒 压片包衣包装以上这些工序需要在洁净度为300000级的洁净区间生产，其他工序为一般生产区域 。2.2.4 格列本脲二甲双胍片工艺流程框图 确定格列本脲二甲双胍的生产工序和生产方法之后，设计其工艺流程框图如下： 人员 原辅料脱外包装更衣室洗手手消毒缓 冲 更衣室 缓冲原辅料贮存原辅料预处理（粉碎、筛分）称量、配料制料、混合、制粒、干燥 压 片包衣材料包衣液配制 包 衣清洁的内包装物 内 包 缓 冲一般生产区域 外 包内包装物清洁、处理30万级洁净生产区域待检产品贮存 成 品图2.1 格列本脲二甲双胍工艺流程框图Figure 2.1 the process flow chart of metformin hydrochloride and metformin第三章 物料衡算在清楚的知道工艺流程示意图，生产路线设计好后、收集好必要的资料以及数据之后开始进行衡算。3.1 生产能力 查阅资料可知，开工因子=生产装置每年开工时间/年自然时间为了是设备得到充分的利用，开工的时间应该尽可能大，开工因子应该尽可能接近1，但却不可能等于1，一般取在0.850.95，全年365天，则年生产250300天。顾除去季保养、月保养、修理、放假等总计65天，则年工作日为300天。 3.2 物料衡算基本理论3.2.1 物料衡算方程式由于本设计没化学过程，只有物理过程，所以依据质量守恒定律9，总的物料平衡方程式为：GI=GO+ G2+G3式中 GI：输入体系的总物料量； GO：输出体系的总物料量； G2：物料在体系总积累量； G3：物料在体系总损失量。格列本脲二甲双胍片在配置时属于稳态过程，物料在体系内无累积，由式子可知总质量达平衡。 3.2.2 衡算前提进行物料衡算中我以天作为计算基准，下面的衡算均以此为基础。根据任务书每年生产数量为：1亿片；规格：格列本脲 1.25mg/片 盐酸二甲双胍 250mg/片衡算基准（每天生产格列本脲二甲双胍片）量为：1108300=333333 (片) （取340000片） 每小时处理格列本脲二甲双胍片 为：3400008小时=42500片/h物料在各步工艺生产操作步骤的损失为:粉碎 1% 筛分 1% 配料0.4% 混合和制粒0.5% 压片 0.3% 包衣0.3% 包装3.3 物料衡算过程3.3.1 计算出理论所需物料值有上述可有：理论上一年所需的格列本脲物料值：1.2510000000010001000=125Kg理论上一年所需的二甲双胍物料值：25010000000010001000=25000Kg理论上一年的淀粉量：200108 1000 1000= 20000Kg 理论上一年的硬脂酸镁量:9.75108 10001000= 975Kg 理论上一年微纤维素的量：3108 1000 1000= 300Kg 理论上一年所需甲基纤维素量：310810001000=300Kg 理论上一年所需打浆粉量：3310810001000 =3300Kg理论上一年物料的总量为：G = 125 +25000 +20000 +975 +300 +300 +330050000Kg通过这些计算可得生产格列本脲二甲双胍片一年所需的各物料的理论值如表格所示: 表3.1 本设计生产所需的各物料理论值(年)Table 3.1 theoretical values of the various materials required for the design and production (year)名称质量(kg)格列本脲125盐酸二甲双胍25000微纤维素300甲基纤维素300打浆粉3300淀粉20000硬脂酸镁 9753.3.2 计算实际所用物料值质量守恒定律：G进=G出+ G损由各个物料在生产工艺各操作步骤的损失比计算出年生产1亿片卡托普利片剂所用物料实际值：实际上一年需处理好的格列本脲量为125（1-1%）2(1-0.4%)(1-0.5%)（1-0.3%）2 =129.46kg实际上一年需处理好的二甲双胍的量为：25000（1-1%）2(1-0.4%)(1-0.5%)（1-0.3%）2 =25893.86kg实际上需要的处理好的微纤维素的量为：300（1-1%）2(1-0.4%)(1-0.5%)（1-0.3%）2 =310.73kg同理可求实际上各物料需要的处理的量:甲基纤维素的量为：300(1-1%)2(1-0.4%)(1-0.5%)(1-0.3%)2=310.73kg 硬脂酸镁的量为：975(1-1%)2(1-0.4%)(1-0.5%)(1-0.3%)2=1009.86Kg 打浆粉的量为：3300(1-1%)2(1-0.4%)(1-0.5%)(1-0.3%)2 =3418Kg 淀粉的量为：20000(1-1%)2(1-0.4%)(1-0.5%)(1-0.3%)2=20715.10Kg 通过这些计算可得生产格列本脲二甲双胍片一年所需的各物料的实际生产量如下所示：表3.2 本设计生产所需各物料的实际值Table 3.2 actual values of the materials required for design and production(year)名称质量（kg）格列本脲129.46盐酸二甲双胍25893.86微纤维素310.73甲基纤维素310.73打浆粉3418.0淀粉20715.10硬脂酸镁1009.86所以可以得出下列格列本脲二甲双胍片的物料衡算表表3.3 格列本脲二甲双胍片的物料衡算表Table 3.3 the material balance sheet of the metformin hydrochloride tablets (year)名称输入物料量（kg）输出物料量(kg)损失物料量量(kg)格列本脲129.461254.46盐酸二甲双胍25893.8625000893.86微纤维素310.7330010.73甲基纤维素310.7330010.73打浆粉3418.03300118.0淀粉20715.1020000715.10硬脂酸镁1009.8697534.86合计 51787.7450000 1787.74实际生产中，设备生产能力的选择一般都是以批为单位进行选型，而在本设计中我是以天为衡算单位，单班生产，每天生产一批，故每批/天实际需求的物料量其物料衡算表如下（批/天）：故由质量守恒定律可计算出各个物料的日/批理论生产的数量如下：格列本脲：125300=0.417盐酸二甲双胍：25000300=83.34微纤维素：300300=1.0甲基纤维素：300300=1.0打浆粉：3300300=11.0淀粉：20000300=66.67硬脂酸镁：975300=3.19同理可有质量守恒定律计算出各个物料的日/批的实际生产量如下：格列本脲：129.46300=0.433盐酸二甲双胍：25893.86300=86.32微纤维素：310.73300=1.04甲基纤维素：310.73300=1.04打浆粉：3418.0300=11.40淀粉：20715.10300=69.05硬脂酸镁：1009.86300=3.37所以可以有以下表格：表3.4 格列本脲二甲双胍片一天的物料衡算Table 3.4 the material of one day of the metformin tablets of metformin名称输入的物料量（kg）输出的物料量(kg)损失物的料量(kg)格列本脲0.4330.4170.015盐酸二甲双胍86.3283.342.98微纤维素1.041.00.04甲基纤维素1.041.00.04打浆粉11.4011.00.40淀粉69.0566.672.39硬脂酸镁3.373.190.18合计172.67166.6256.0453.4 包装材料衡算本品包装规格为:12片/板,2板/盒，说明书：1张/盒，50盒/箱内包装材料损失：铝箔 1%，PVC 1%外包装材料损失：纸盒1%，说明书 1%内包材料：铝箔 110812=8333334张 损耗为84176张 PVC 110812=8333334张 损耗为84176张外包材料： 纸盒 1108122=4166667张 损耗为42088张 说明书 1108122=4166667张 损耗为42088张纸箱 110812250=83334个 损耗为 842个3.5本设计的物料流程框图由上述可以绘制出物料流程框图如下 人员 原辅料脱外包装手消毒更衣室缓 冲 洗手更衣室 缓冲原辅料贮存原辅料预处理（粉碎、筛分）50757.16称量、配料损失203.03粉碎：输入51787.74kg50554.132kg 损失517.88kg损失252.771kg制料、混合、制粒、干燥筛分：输入51269.86kg 损失512.70kg50301.36kg50150.46kg损失150.90kg 压 片包衣材料包衣液配制损失150.45kg 包 衣清洁的内包装物 内 包 缓 冲一般生产区域 外 包内包装物清洁、处理30万级洁净生产区域待检产品贮存 成 品图3.4 格列本脲二甲双胍工艺流程框图Figure 3.4 the process flow chart of metformin hydrochloride and metformin第四章 设备的选择工艺设计过程中设备的选择是制药生产的关键因素之一,所以依据设备特点和生产工艺要求科学的进行设备的选择确定,能确保药品生产安全有效、保质保量 。设备的主要作用：（1）为药品的生产提供各种化学反应和各种条件（2）为药品生产个单元的操作过程提供必要条件（3）保证质量（4）是使药品生产过程能安全有效进行，保护环境的必要设备如前面几章所叙述，本设计的生产工艺过程包括了粉碎、筛分、混合、制粒、干燥、压片这6个步骤，因此根据工艺流程进行设备的选择：4.1 粉碎设备 借助机械力使物料破碎成适宜粒度碎块的过程称之为粉碎。粉碎的主要目的：增加比面积，减小粒径（1） 提高职级质量（2） 利于提取有效成分 （3） 改善药物流动性（4） 提高药物疗效 药物的设计生产过程中常用到的用于粉碎的器械主要分类【7】【10】：万能粉碎机、球磨机、振磨机、锤式粉碎机、切药机4.1.1粉碎设备的选型 针对本设计格列苯脲二甲双胍片的产量的要求、生产工艺的要求厂房的空间、粉碎机的结构特点等问题，在该设计中选用万能粉碎机，由于主药是不可以跟辅料一起进行粉碎的，所以粉碎机需要选择两台，从查阅相关资料得到了以下关于各粉碎机的技术参数：表4.1 各型号的万能粉碎机技术参数Table 4.1 technical parameters of universal mill for various models参数型号进料粒度(mm)粉碎粒度（mm）生产能力(kg/h)主轴转速(r/min)电机功率（kw）WFJ-15108032010200450013.5WFK-130502012021070001.1WF-1301200400530139001.1CW-150A5802001050139500.75CW-250B5802001030139500.75根据本设计的格列本脲的生产工艺要求、产量的要求、厂房空间的要求以及万能粉碎机结构特点，本设计格列本脲每天处理量为0.432，盐酸二甲双胍每天的处理量为86.32，辅料要每天处理85.908，所以选择的型号为CW-150A的万能粉碎机两台(格列本脲的日处理量过少未达到粉碎机最小生产能力,故和盐酸二甲双胍用同一粉碎机,节省经济,设备利用率更高,少量的按每周一次进行粉碎)。该机型的特点是适用于中小型批量的生产或者是实验室的小样实验。该类粉碎机结构简单，粉碎效率高、粒度均匀、易清洁、无粉尘飞扬，在制药行业中是物料粉碎的理想设备。4.2筛分设备的选择查阅相关资料科了解到筛分设备有：摇动筛、振荡筛、微细分级机。而其相应的标准的规格如下：筛号/号相当的标准筛（目）筛孔内径（um）药粉等级及规格1 10200070最粗粉1号100%，3号20%2 2485029粗粉2号100%，4号40%3 50355134 652509.9中粉4号100%，5号95%6 1001506.6最细粉6号100%，7号95%7 1201255.88 150904.6极细粉8号100%，9号95%9 250754.1 在本设计中格列本脲二甲双胍片，本制剂要求为细粉，因此在该设计中选择5号筛。4.2.1 筛分设备摇动筛：该类机是利用块偏心成为激振力进行筛分的，其结构简单易于维修。这类筛分机筛分效率高、寿命长、噪音小、省电，适用小批量的粉末筛分，当其用于具有刺激性、毒性、质量轻的物料进行筛分，可以避免粉尘的飞扬【10】。振荡筛：利用上下重锤相位角的改变从而将原料的运动方向和轨迹发生改变，使筛分达最佳。该类筛分机对于任何颗粒、粘液、粉末，只要在一定范围内都可以筛选，这种筛分机最细可以达到500目或者0.025mm，过滤最小的粉末可达5 um，而且该类分筛机可同时进行26个等级的粉末的筛分过滤。其特点是单位筛面的处理能力高，分离的效果好，机器占地的面积小，重量也轻【10】。微细分级机：该类筛分机则是利用物料在筛分机中产生大小不一的离心力而得到分开。其筛分效果极佳，筛分粒度可达5150um；而且结构简单易于维修，操作简单，还可以和各种粉碎机一起联合使用【10】。4.2.2 筛分机选型考虑到本设计的共要求和厂房面积、产量要求等，有上述可以知道振荡筛分机适用于该设计，每天格列本脲需要处理的量为0.43，盐酸二甲双胍每天需要筛分的量为85.46，辅料总的一天需要筛分85.05，查阅相关资料后，选用2台型号为XZS130的振荡筛(两种主药用同一筛分机,经济效益更高,设备利用率更高)，生产能力为20-40/h。4.3 混合制粒的设备选型4.3.1 混合设备固体粉末物料混合原理主要有以下几种: a、剪切混合 b、对流混合 c、扩散混合常用混合方法有：a、搅拌混合 b、研磨混合 c、过筛混合固体物料的混合机器分类：容器旋转型、容器固定型、气流混合机【10】 。4.3.2 制粒设备制粒的目的在于把细粒的物料凝聚为具有较大粒度的产品的加工过程。制粒的方法：湿法制粒、干法制粒。该单元常用的设备有：摇摆式颗粒机、高速混合制粒机、喷雾制粒机、流化床制粒机等【7】【10】。4.3.3 设备的选型查阅相关文献有以下参数：表4.3 各型号混合制粒机的技术参数Table 4.3 technical parameters of various types of mixing and granulating machine项目单位型号/规格SMG-20SMG-50SMG-100SMG-150SMG-250SMG-300SMG-400总容积L2050100150250300400工作容积L143570105180230280投料量kg3-510-2225-3545-6075-11090-120120-200搅拌浆转速r/s25-50025-5006-2006-2006-2006-2005-160电机功率kw1.5-2.23.7-5.55.5-7.57.5-11.511.5-1515-2222切割刀转速r/s100/3000300/3000300/3000300/3000300/3000300/1500300/1500电机功率kw0.37-0.751.51.5-2.22.2-3.73.7-5.53.7-5.55.5-7.5外型尺寸（L*B*H）mm1560*540*14301900*700*16001900*750*16002100*850*1700230*950*21252600*950*22752700*1200*2750出料口高度（h）mm700800800850850900900机 重kg35050010501200135021002360基于对该设计格列本脲二甲双胍片的生产工艺要求、产量的要求、厂房空间、混合制粒机特点等，依据本设计在该单元所要处理的一天的量经过计算为 168.55，本人选择SMG系列高效湿法混合制粒机,型号为SMG-50，生产能力为10-22/h。4.4 干燥设备的选型干燥：水分向干燥介质传递的过程。干燥的方法若按操作的方式分：连续式，间歇式。若按操的作压力分：真空式、常压式；若按加热的方式分：对流干燥、传导干燥、介电加热干燥、辐射干燥【7】。干燥的设备：厢式干燥器、沸腾干燥器、喷雾干燥器等。查阅相关书籍后得到各沸腾干燥剂的各参数为：表4.4 各型沸腾干燥机技术参数Table 4.4 technological parameters of various boiling dryers 型号 技术参数干燥能力（kg/h）风机功率（kw）物料温度（0C）进风温度（0C）最大能耗（m3/min）XF-20A2025114060601402.6103XF-30A354518.55.2103XF-50A55903010.4103考虑该设计的生产工艺、厂房空间、产品质量以及干燥设备的特点等要求，依据计算可以知道，在该单元每天所需要处理的量为167.71，所以本人选择了型号为XF-20A的沸腾干燥机一台，其生产能力为20-25/h.4.5 压片机的选型4.5.1 压片机设备压片是药品成型的主要过程,也片剂生产的关键部分【11】。该类机器有：高速压片机、单冲压片机、旋转式多冲压片机三种【11】。4.5.2 压片机选型依据本设计格列本脲二甲双胍片的设计要求，本人选用旋转式多冲压片机，由相关文献可有以下旋转式多冲压片机压片机技术参数：表4.5 各种旋转式多冲压片机技术参数【6】Table 4.5 technological parameters of various rotary multi - Press - machine 【6】 参数型号生产能力（pc/h）冲模数（付）电机功率（kw）转盘转速（r/min）主机重量（kg）外形尺寸（cm）ZP-59600-1340050.75323006070115ZP-1725000-40000172.220-405607675155ZP-1925000-450000192.220-405608875160ZP-3343000-110000332.211-288509399160依据上述各种旋转式多冲压片机技术参数，结合本设计的各要求，依据上述计算结果可知，在这个单元操作中每天需要处理的物料量为167.71，34万片，所以本人选择型号为ZP-19的压片机，19付冲模，每天生产量为2.5-4.5万pc/h。4.6 包衣机的选型包衣的目的是保证药物不被污染,增加其稳定性,掩盖住不良气味,使药物的释放速度得到控制等.片剂的包衣有肠溶衣、薄膜衣、糖衣，本设计的格列本脲二甲双胍片是薄膜片，包衣材料为肠溶成膜材料，本人选择了邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）。包衣设备：流化床包衣机、喷雾包衣机、高效包衣机等。在该操作单元中每天需要处理的量为167.71（1-0.3%）=167.21，依据GMP要求，以及本设计的工艺要求，对厂房大小、空间等的考虑，本人选择了HJW系列的高效包衣机，型号是HJW10，生产能力是10-75kg/h。4.7 包装设备选型查阅相关书籍可知道片剂的包装有:铝塑包装、袋装、瓶装等。对于本设计格列本脲的包装，国内外均常用的包装为铝塑包装。利用透明的塑料薄膜将丸剂、片剂、胶囊剂等成型的药物夹固在它们的中间，从而形成的包装形式，我们称之为铝塑包装11。鉴于本设计的各方面要求，在本设计中本人选用的铝塑包装机型号为DPT-140，封闭式铝塑包装机，该种包装机的生产能力是：3万-10万pc/h，该设备符合本设计格列本脲每小时42500片的生产要求，该设备具有功能齐全、操作简单、结构也简单、易于检修、寿命长、运转平稳，模具更换方便等优点。该设备适用于片剂、食品、胶囊、化工等物品的泡罩式铝塑包装。4.8 工艺设备一览表表4.7 设备工艺一览表Table 4.7 list of equipment processes名称型号参数数量万能粉碎机CW-150A生产能力（kg/h）10-50主轴转速（r/min）13950主轴电动机功率（kw）0.75锤子把数 6进料粒度（mm）5粉碎细度 （目）80-120外形尺寸（mm）68658010242振动筛XZS-130生产能力（kg/h）20-40功率（kw）0.25过筛目数 3-350外形尺寸（mm）40060010242高效湿法混合制粒机SMG-50生产能力：10-22kg/h混合、切割功率：1.5/3.7-5.5切割转速：300/3000r/s搅拌桨转速：25/500r/s尺寸（cm）：19070160机重：500kg1沸腾干燥机XF-20A生产能力:20-25kg/h风机功率：11KW床层面积：0.5m2最大能耗：2.6103m3/min尺寸：4.544.2m物料温度：40-600C进风温度：60-1400C1旋转式压片机ZP-19生产能力：25000-45000pc/h电动机功率：2.2kw冲模数：19付最大厚度：6mm最大深度：15mm最大压力：40KN最大直径：12mm尺寸(mm):8807501600重量：560kg1薄膜包衣机HJW10生产能力：10-75kg/h；主机尺寸：1000mm1000mm15000mm热风机重量：150kg主机功率：0.55-2.2kw主机重量：560kg1铝塑包装机DPT-140无毒聚氯乙烯（PVC）硬片厚度（mm）8057生产能力（pc/h）3-10万外形尺寸（cm）180781401第五章 车间平面的设计在制药工程设计之中,车间布置设计是一个很重要的部分.车间布置的合理性与施工建设、安装、投资密切相关，还和车间的管理，经济效益,生产，安全密切相关12。故车间布置应该按照相关规范和程序谨慎、周密考虑布置【12】。5.1 车间布局设计的依据5.1.1 相关规定、规范在进行车间平面的布置设计时，要考虑到产品的质量、数量要求，要选择适合、经济的工艺路线，安全生产、符合GMP规定等；应该遵循国家有关的安全、卫生、劳动保护等规范、规定。车间的布置设计依据包括：GMP、医药工业洁净厂房设计规范、建筑设计防火规范（GBJ1687）等13。5.1.2 有关的设计基础资料由上述可知设计基础资料已经具备，由上述知道包括工艺流程图、工程计算、设备选型、车间布置。5.2 应考虑因素在进行车间的布置设计时，一般所要考虑到的各方面要求【14】。5.3 片剂生产的工序和区域的划分片剂生产的工序和以上所述的工艺流程是相同的。对于片剂生产环境的划分：一般生产区、控制区。如工艺流程图所示【15】。5.4 车间布置总体要求5.4.1 生产工艺的要求1、 设备的排列顺序及方法排序：遵循“三协调”，按工艺流程设计进行排列，使水平方向、垂直方向具有连续性，避免物料交叉往返。充分利用厂房的垂直空间，布置以减少输送设备、操作的费用等【16】。排列方法：对于设备的排列方法，可以根据厂房的宽度、设备的尺寸进行确定。对于同类型的或者是相同的、或者是性质相似的设备，为了集中管理，统一操作，应该尽可能集中的布置在一起【16】。2、操作间距设备布置时，要考虑的：设备本身所占位置、运输通道、相应的操作位置、半成品、原料、包装材料、成品所需空间、面积。3、安全距离设备之间、设备与建筑之间需保留安全距离。这个距离不仅和设备连接管线的数量、观景大小、检修频繁度有关，还和设备大小、种类有关【7】。设备安全距离参考如下： 表5.1 设备的安全距离Table 5.1 safe distance of equipment项目净安全距离/m泵与泵之间的距离1.2泵与墙之间的距离2.0泵列与泵列之间的距离（双排泵间）2.4计量罐与计量罐之间的距离0.6车间内贮罐（槽）与贮罐（槽）之间的距离0.40.6换热器与换热器之间的距离1.2塔与塔之间的距离1.02.0离心机周围通道1.5过滤机周围通道1.01.8反应器盖上传动装置离天花板的距离（如搅拌轴拆装有困难时，距离还应加大）0.8反应器底部距人行通道的距离1.8反应器卸料口距离心机的距离1.2起吊物品距设备最高点的距离0.4往复运动机械的运动部件与墙之间的距离1.5回转机械与墙之间的距离0.8回转机械与回转机械之间距离0.8通廊、操作台通行部分的最小净空高度2.0操作台梯子的斜度一般情况45特殊情况60控制室、开关室与炉子之间的距离15工艺设备与通道之间的距离1.0 5.4.2 满足安装、检修的要求制药厂特别是化学制药厂，在其生产过程中多数都存在腐蚀性，所以每年常需要安排一次大的检修以及次数补丁的小的检修，来检查或者是更换设备。故设备的布置应该要满足安装、检修的要求。5.4.3 满足土建筑要求1）凡是属于笨重、有大震动的设备，尽可能将其布置在厂房底层并靠墙，用以减少厂房楼面的沉重、震动。若是不能这样安置的，则因该采取防震措施。2）有剧烈振动的设备，与其相连管道及底座要进行减震处理，为不影响建筑物安全，该类设备的操作台、基础等不与建筑物的柱子、墙连在一起。3）对于穿过楼面的孔道，要避开建筑的柱子、主梁。4）设备的布置要避开建筑的变形缝。5）在满足工艺要求前提下，对于高度较大的设备可集中布置在一起。6）操作台应该进行统一的考虑，整片的操作台应该尽可能的取同一高度，并且避免平台的支柱的凌乱、重复。5.4.4 满足卫生、安全、环保要求1）采光：为得到良好采光条件要考虑的有：建筑本身结构、特别高大的设备避免靠窗。2）通风：考虑如何才能最有效地加强自然对流通风以及机械送风、排风。3）防火防爆4）环境保护：a、药品的生产中通常会产生污染物，故需考虑相应的环境保护措施。b、凡是产生腐蚀性介质的设备，其附近的墙、柱、梁、地面等建筑均须采取相应的保护措施，必要的时候可以加大设备和梁、柱、墙等之间的距离。c、对于会产生噪声、剧烈震动的设备，应该采取减振降噪措施。5.5 单元操作的车间面积设计5.5.1 粉碎单元操作的车间设计根据上面设备选型的结果可有，两台粉碎机的尺寸（WLH）均为：6865801024mm;由GMP要求知该设备靠墙,设备间距离选择1m，则该车间最小长度为 0.7+0.7+1+1.6=4m，车间宽度最小为 0.6+1.6=2.2，所以设计粉碎车间宽为6m,长为3m，所以该车间面积为18m2.5.5.2 筛分车间的设计两台振动筛的尺寸为（WLH）：4006001024mm。根据GMP该类设备需要靠墙安装，则该车间最小宽度为 0.6+0.6+1+1.6=3.8m，车间长度最小为 0.4+1.6=2m，故设计筛分车间的长为6m、宽为3m，则其面积是18m2。5.5.3 配料车间的设计因为配料车间涉及到粉碎、筛分后的各原料、辅料，为了防止这些物料交叉污染，故必需有足够空间。所以在设计的时候将其长、宽均设计为6m,所以配料车间的面积是36m2。5.5.4 混合、制粒单元操作的车间设计根据上述设备选型结果可知制粒机的尺寸为：19007001600mm，依据GMP的要求可知，该类设备不能靠墙，而且应该留有足够空间作为的中间站。则该操作车间最小宽度为0.7+2+2=4.7m，其最小长度为1.9+2+2=5.9，考虑到中间站的空间，设计该单元操作的车间宽为6m，长为9m，其操作面积为54m2。5.5.5 干燥单元操作的车间设计由上述设备选型结果可知，XF型沸腾干燥器尺寸为450040004200mm，由GMP要求知，该类设备必须靠墙。那么该操作单元车间最小宽度为4.5+1=5.5m，最小长度为4米，由于考虑到预留的中间站的空间，故该单元操作车间长为6m，宽为6m，则其操作面积为36m2。5.5.6 压片单元操作的车间设计有上述设备选型的结果可知，旋转式多冲压片机的尺寸为61508901415mm，由GMP知，该类设备不靠墙，而且还要留有足够的空间作为中间站。该单元操作车间最小宽为 0.9+1.6=2.5m，最小长为 6.15+1.6=7.75m，设计该单元操作车间长为9m，宽为3m，该车间面积为27m2。5.5.7 包衣车间的设计由上面的设备选型结果知包衣机的尺寸为100010001500mm,GMP要求该类设备不靠墙，则可计算该车间最小宽度为1+1.6=2.6m，最小长度为1+1.6=2.6m，设计该单元操作车间的长、宽分别为6m、3m，该车间的面积为15m2。5.5.7 包装单元操作的车间设计包装车间分为内包及外包，内包车间为GMP车间，而外包车间，GMP不作要求。根据厂房布置的需求，设计内包车间长、宽分别为6m，6m，则内包车间面积为59=45m2，外包车间长为 9m ,宽为 3m，则外包车间面积为93=27m2。5.5.8 各单元操作面积布置表表5.2 各单元操作面积布置表Table 5.2 the operation area of each unit 车间参数粉碎车 间筛分车 间配料车 间混合制粒车间干燥车间压片车间包衣车间内包车间外包车间长/m666969669宽/m336663663面积/m21818365436273636275.6车间平面布置车间平面的布置要求满足GMP要求、工艺流程合理、经济合理、厂区环境整洁、能够满足制药生产要求、总体布局紧凑、遵循“三协调”原则，使生产性质相近、生产联系较紧密的车间集中布置、靠近布置；主要生产区布置在厂区中心，辅助车间布置在其附近等，洁净区和一般生产区按GMP要求布置。本设计的洁净区分为30万级控制区和一般生产区。工艺设备布置满足GMP、建筑、生产工艺、安装检修等要求，经济合理，美观整洁。本车间布局的设计特点：1、满足GMP要求； 2、遵循“三协调”原则；3、车间布置紧凑，流程合理安排；4、四周布置了参观走廊，便于观察操作和节约空调系统能量耗损。5.7 车间总面积设计由上述的设计原则,依据各操作单元的面积计算结果,考虑到GMP厂房设计要求等,设计格列本脲二甲双胍片剂车间的长、宽分别为 36m、24m，则总的面积是3624=864m2。其中操作间洁净区、中间站和接进去的人流、物流通道的面积是484.2m2，操作间非洁净区是307.8m2,空调机房以及配电房是72m2。依据上述的计算结果，及各规定、GMP要求、原则，设计格列本脲二甲双胍片的生产车间平面布局图：图5.1 生产车间平面布局图Figure 5.1 production workshop layout plan第六章 空调系统的设计制药厂的空调净化系统是实施GMP要求的重要环节之一,根据生产工艺的特点,该净化系统也有其相应的特点。其设计的主要作用是减少生产区空气中的无害的或者是有害的异物【17】【18】。6.1 设计参数洁净区的温度和湿度：一般的温度控制在18-28，湿度控制在45%-65%。洁净区洁净级别：本设计的厂房洁净级别是30万级。洁净室的换气次数：本设计为片剂生产，洁净度为30万级，对于该类生产，洁净室一般采用乱流通风方式，GMP要求该洁净级别的换气次数为15次以上。本设计选择换气次数为15次/h。洁净室的压力：为维持室内正压不让污染空气进入,室内外压差大于10Pa,不同洁净级别的洁净室之间静压差大于5Pa。6.2 净化系统的设计6.2.1 空气过滤器空气过滤的机理：静电作用、扩散作用、拦截作用、惯性作用等；空气过滤器分类： 初效过滤器、中效过滤器、亚高效过滤器、高效过滤器1920。6.2.2 空气净化处理空气的洁净技术中常常将几种不同效率的过滤器串联使用。本设计采用该方式净化空气。根据GMP，对于本设计30万级控制洁净区末级采用中效过滤器，选择集中式空调净化系统，其基本流程如图：图6.1 集中式空调净化系统Figure 6.1 centralized air conditioning purification system6.2.3 净化设计本设计净化方案采用局部净化和全部净化相结合的净化处理方式,6.3 空调净化系统的流程框图图6.2 空调净化系统的流程框图Fig. 6.2 flow chart of air conditioning purification system6.4风量计算送风量为换气次数算出的G1、热负荷算出的G2、湿负荷算出的G3、排出洁净室内的有害气体所需的排风量 G4、每个人需要的新鲜空气通风量，这几个数值中最大一个。一般情况下G1是最大的，而且该送风量下足够除去余热、余湿。G送=G1=KV式中,K是换气次数,本设计为15次/h，V是洁净室的容积，由上述知洁净室面积为484.2m2，所以可以计算出 送风量：G送= 15484.23.5 =25420.5m3/h新风量：G新= G送30% =7626.15m3/h回风量：G回=G送-G新 =25987.5-7796.25=17794.35m3/h根据设计要求以及上述计算结果，为了使新风量有一定的伸缩空间，新风量要适当大些，因此我选择的是K-B1-5的组合式空调机，风量