RAAS的另一侧ACE2 Ang1 7轴在心力衰竭发生过程中的抑

1、病生理读书报告 2008-12 RAAS的另一侧ACE2- Ang(1-7)轴在心力衰竭发生过程中的抑制作用 魏复铮 90505128，毛光楣 90505129，梁颖 90505130， 李思 90505131，吕盈 90505132 摘要 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活在心力衰竭等心血管疾病的发展过程中发挥了重要作用。而近几年的研究发现， RASS 系统中，除去促进心衰发展的血管紧张素转化酶（ACE）-血管紧张素（Ang）外，还存在血管紧张素转化酶2（ACE2）-血管紧张素转化酶(1-7) （Ang(1-7)）轴。很多研究显示，ACE2- Ang(1-7)轴的激活可以抵抗An

2、g的作用，抑制心力衰竭的发展，并提示ACE2和Ang(1-7)可以作为新的抗心衰药物作用靶点。 关键字： 心力衰竭，血管紧张素转化酶2，血管紧张素(1-7) 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是机体稳态平衡的重要调节系统。血管紧张素原在肾素和血管紧张素转化酶（ACE）的作用下生成具有生物学活性的多肽血管紧张素（Ang）。现在认为，Ang可收缩血管增加心脏后负荷，并刺激心脏发生重构，从而在心力衰竭的发生发展中发挥重要作用。Ang的阻断剂如ACE抑制剂和Ang受体阻断剂，都已广泛应用于心衰的治疗。而近几年的研究发现，在RASS 系统中，除了ACE- Ang轴外，还存在另一个轴，即ACE2-

3、Ang(1-7)轴。其活性产物Ang(1-7)可能发挥与Ang相反的作用1，抑制心衰的形成2。对这两个RASS系统新成员的研究可以更全面地揭示心衰的发病机理，并提示新的抗心衰药物作用靶点。 1. 体内Ang(1-7)的生成途径 在体内血管紧张素原在肾素的作用下形成无活性的多肽Ang。Ang既可以在ACE的作用下形成Ang，又可以在内肽酶（包括NEP、PCP）的作用下病生理读书报告 2008-12 形成Ang(1-7)，而Ang也可以在一些酶的作用下进一步生成Ang(1-7)。此外，Ang还可以在ACE2的作用下先形成Ang(1-9)3，再通过Ang(1-9)转化生成Ang(1-7)（见图1）。

4、但无论是内肽酶还是ACE2，其对Ang的亲和性都弱于ACE，所以体内还是以Ang的生成为主。最近还发现Ang(1-7)为G蛋白偶联受体Mas的内源性配体5。Ang(1-7)通过与Mas相结合而发挥其各种生物学效应6。 图1 肾素-血管紧张素系统4 2. ACE2对心脏的保护作用 ACE2是第一个被发现的ACE的同源物7，它是调节体内Ang(1-7)形成的重要酶8。研究显示，在很多心血管疾病发展过程中，ACE2的表达量都发生变化9，提示其在心脏功能的维持和调节中发挥重要作用。 进一步对ACE2基因缺失模型的研究结果也肯定了这一假设。ACE2基因定向敲除的小鼠表现出了严重的心功能障碍，并伴有轻度的

5、室壁变薄和心腔扩大病生理读书报告 2008-12 10。而另一个ACE2基因敲除的小鼠模型虽然表现出正常的心功能和心脏形态学特点，但这种小鼠在慢性心脏过负荷下更易诱导产生心肌肥大和心室扩张11。另外发现，在这两个基因缺陷模型中，Ang水平都增高。并且在第一个模型中，若同时敲除ACE则小鼠心功能不良的表现完全消失。在第二个模型中，若阻断Ang1类受体AT1R则可减轻心脏肥大等症状。这些结果说明ACE2对心脏功能的保护作用可能是通过抵抗Ang的效应而实现的。 ACE2基因的过表达也可能对心衰的形成起到保护作用。心脏特异性过量表达的大鼠可以抵抗Ang诱导的心肌肥大及纤维化12，从另一个角度证明ACE

6、2在保护心脏功能方面所起到的作用。 3.Ang(1-7)对心脏的保护作用 Ang(1-7)有舒张血管的功能。大鼠输入小剂量的Ang(1-7)后平均动脉压明显降低13。外周阻力降低可减少心脏的后负荷，不仅使心肌耗氧量降低，而且可因射血时间延长及射血速度加快，在每搏功不变的条件下增加心输出量，从而改善心脏的泵血功能。正常大鼠短期给予Ang(1-7)后发现其每博输出量及每分输出量均增加14。而长期给予左冠状动脉结扎诱导心衰的大鼠Ang(1-7)可显著改善其冠脉灌注及泵血功能15。但局部高浓度的Ang(1-7)也会对心脏有不利影响16，这可能与NADPH氧化酶的激活和去甲肾上腺素释放增加有关。 Ang

7、(1-7)还可以通过不依赖血压调节的途径直接作用于心脏。Ang(1-7)可以抑制心脏的肥大及纤维化，从而改善心脏重构17，而心脏重构是心衰形成过程中的重要环节18。研究显示，Ang(1-7)可以抑制心房钠尿肽以及成纤维细胞生长因子的表达19。给予动物适量Ang(1-7)可防止Ang诱导的心脏纤维化20。过表达Ang(1-7)的转基因大鼠在异丙肾上腺素诱导下产生的心肌肥大也比正常大鼠轻很多21。另外，在Ang(1-7)受体基因Mas敲除的小鼠心脏内发现型、型胶原以及层粘连蛋白的表达量都显著增高22。这些都说明Ang(1-7)可通过抑制心脏重构而起到抑制心力衰竭发展的作用。 4. Ang(1-7)

8、的受体后信号转导通路 目前对Ang(1-7)与其受体Mas结合后引发的细胞内信号转导机制的认识还不病生理读书报告 2008-12 是很清楚。有研究显示Ang(1-7)可通过PI3K依赖的AKT磷酸化通路刺激一氧化氮合成酶的磷酸化，进而通过一氧化氮的释放发挥其舒张外周血管的作用23。Ang(1-7)还可能通过抑制MAPK信号通路直接抑制Ang的受体后信号转导，从而对抗Ang收缩外周血管以及刺激心室重构等作用24。另外也有研究认为酪氨酸激酶信号通路也可能参与其中25（见图2）。这些发现提示Ang(1-7)的受体后信号转导途径可能涉及多条通路，并且可能存在细胞或组织特异性。 图2 Ang(1-7)可

9、能的受体后信号转导通路4 5. ACE2-Ang(1-7)-Mas轴在心衰治疗中的意义 愈来愈多的证据显示，ACE2-Ang(1-7)-Mas轴可发挥拮抗ACE- Ang-AT1R轴的作用。对ACE2-Ang(1-7)-Mas系统的研究提示很多治疗方法可通过扩大此轴的作用而抑制心衰的发生、发展。现在已广泛应用于临床的心衰治疗药物ACE抑制剂、AT1R阻断剂、盐皮质激素受体阻断剂等除去可抑制ACE- Ang-AT1R轴外，都可通过另一途径，即增强心脏内ACE2和Ang(1-7)的作用来发挥疗效26。如AT1R选择性阻断剂可增加体内Ang浓度，过多的Ang无法与受体结合，则可被ACE2代谢生成An

10、g(1-7)而进一步发挥保护心脏的作用。盐皮质激素受体阻断剂在拮抗醛固酮作用的同时还可增加ACE2的活性。这些研究成果丰富了人们对于抗心衰药物作用机制的认识。 病生理读书报告 2008-12 对ACE2-Ang(1-7)-Mas系统的研究也为新型抗心衰药物的设计提供了思路。但目前对于这一系统的认识还不够充分,在致力于药物开发之前还有许多问题需要解决。比如：ACE2同时为体内冠状病毒的受体，直接增加其表达或活性会不会增加人体对病毒的易感性？Ang(1-7)与Mas结合后究竟引发怎样的受体后信号转导通路？另外，有研究显示Ang(1-7)与Ang受体AT1R也有微弱亲和力，这一作用对于Ang(1-7

11、)体内生物学效应的发挥有何影响？相信这方面研究的不断深入会推动更多更有效的抗心衰药物的发展，造福于广大心衰患者。 参考文献 1 Reudelhuber TL. A place in our hearts for the lowly angiotensin 17 peptide? Hypertension. 2006; 47:811815. 2 Ferreira AJ, Jacoby BA, Araujo CA, et al. The nonpeptide angiotensin-(17) receptor Mas agonist AVE0991 attenuates heart failure

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