医院制剂风险控制论文

1、1 资料与方法 11 检索方法检索北京市医疗机构制剂现行质量标准医疗单位制剂规程 1984年、中国医院制剂规范 1995 年中 含有苯酚的品种，检索数据库，查阅相关文献、法律法规、标签和说 明书，分析存在的问题， 探讨可能造成此类制剂风险的原因。 12 统计指标名称、处方组成、适应证、剂型、苯酚浓度、处方中其他原 料药及辅料、苯酚的鉴别及含量测定方法。2结果 21含苯酚医院制剂的分布含苯酚医院制剂广泛应用于口腔及耳消炎止痛、 皮肤杀 菌止痒和器械消毒。 医疗单位制剂规程、中国医院制剂 规范涉及品种共 27 种，其中有 12 个品种占 44 未标示苯酚的含量 范围。 22 苯酚在医院制剂中的作用

2、及与原料药、辅料配合使用 情况苯酚使菌体蛋白变性起杀菌作用， 多与间苯二酚、樟脑、薄荷脑、 氧化锌、水杨酸、 甲醛和硼砂配合使用，与苯酚协同发挥杀菌防腐作 用，具体见表 2。例如间苯二酚为杀菌剂，兼有止痒和溶解角质作用，与苯酚配伍制成复方间苯二酚洗剂； 樟脑有镇痛和弱的防腐 作用，与苯酚合用制成复方樟脑软膏，可减轻酚的腐蚀作用，加强渗 透作用；薄荷脑有镇痛、止痒和防腐作用，与苯酚配伍制成薄荷酚洗 剂、苯酚薄荷乳，用于皮肤瘙痒、湿疹等；氧化锌具有较弱的收敛及 抗菌作用， 能与油脂中的游离脂肪酸结合生成油酸锌及脂酸锌， 对皮 肤起保护作用，与苯酚配伍制成苯酚薄荷乳、炉甘石硫洗剂、炉甘石 薄荷脑洗剂

3、和痱子洗剂； 510 浓度的水杨酸具角质溶解作用，与苯 酚制成水杨酸苯酚擦剂使角质松解而脱屑， 并帮助苯酚的穿透， 抑制 细菌生长；甲醛是广谱杀菌剂，对细菌、真菌和许多病毒均有效，外涂能使皮肤硬化、粗糙发白，产生局部麻醉作用，常用制剂有苯酚甲 醛消毒液、硼砂酚醛器械消毒液、止汗擦剂；硼砂为弱防腐剂，毒性 极低，与苯酚配合制成复方硼砂溶液，用于口腔消炎止痛。间苯二酚、甲醛均有毒性， 与苯酚配合使用时应严格控制有毒物质的浓 度。 含苯酚医院制剂常用辅料为甘油、乙醇、蒸馏水。苯酚能与乙醇、甘油任意混合，在水中溶解度为 112，如加等量的甘油 可使苯酚与水任意混合，且甘油可缓和苯酚的刺激性。 23 苯

4、酚 的质量控制 231苯酚的鉴别 27 种含苯酚医院制剂中，苯酚的鉴别主 要有以下 4种方法，分别为 1与 3的显色反应苯酚与 3溶液作用生成 紫色或蓝紫色的络离子； 2 与溴水的沉淀反应滴加溴试液，发生瞬即 溶解的白色沉淀苯酚，振摇即被黄色沉淀间苯二酚所掩盖； 3 加甲醛 溶液数滴，混匀后，加硫酸，呈玫瑰红色； 4 加铁氰化钾试液 05、氨 - 氯化铵缓冲液 1001、4- 氨基安替比林各少许，显红色。232 苯酚的含量测定 27种含苯酚医院制剂中有 15种 56进行了苯酚的含量 测定，其中使用溴量法的有 9种，碘量法的有 5 种，紫外分光光度法 有 1 种。3 讨论 31 含苯酚医院制剂风

5、险环节分析 311 制剂处方苯酚有毒，含苯酚医院制剂均为外用制剂，不用于内服。 个别 品种苯酚浓度偏高，国家临床用药须知规定 15 的苯酚浓度即可 满足杀菌、止痒作用，但用于治疗手足多汗症的止汗擦剂中苯酚含量 为 1820；复方樟脑软膏、冻疮软膏、苯酚软膏、水杨酸苯酚擦剂中 苯酚的浓度为 1822。含苯酚医院制剂也存在着疗效相近的品 种，例如薄荷酚洗剂与复方薄荷脑醑，苯酚薄荷乳与苯酚软膏，炉甘 石硫洗剂与炉甘石薄荷脑洗剂等。 为防止器械生锈，含苯酚的 器械消毒液中常加入碳酸氢钠、 硼砂，苯酚呈酸性，在碱性中不稳定， 易导致制剂理化性质不稳定。 312 原辅料的管理医院制剂的原 辅料应使用药用规

6、格， 但受一些原辅料生产因素的制约， 部分制剂辅 料、甚至少数原料因没有市场供应或生产药用标准产品的厂家较少， 给制剂质量造成了一定影响。 目前国家批准的苯酚药用原料有 3 个生产厂家，分别是广东恒健制药有限公司 86900443000080 国药 准字 44023912；重庆西南制药二厂有限责任公司 86901060000033国 药准字 50021191；天津市天骄制药有限公司 86900922000013国药准 字 12020622。 但医院制剂生产规模小， 效期短，购买数量较少， 而原材料生产厂家的原材料单包装通常较大， 不便拆零散卖， 导致医 疗机构采购药用苯酚困难。 313 制备过

7、程中的职业暴露苯酚属 高毒类物质，可通过皮肤、消化道、呼吸道吸收而出现全身中毒症状。 苯酚在40C开始液化，热熔法制备液化苯酚时，应注意控制温度， 防止挥发。 称取苯酚时，可将固体苯酚在温水浴中熔融后倒出， 但事先必须打开瓶盖， 以免在开盖时苯酚因受热膨胀而突然溅出伤害 皮肤。 金有才报道皮肤灼伤是酚类化合物的主要职业危害，常 见浅H度灼伤，苯酚可经灼伤的皮肤吸收，经一定潜伏期后出现急性 肾功能衰竭等急性中毒表现； 侯媛媛等报道 1 例患者因工作原因长期 接触苯酚、甲醛致皮肤黑变病； 姚洪波等报道 3 例职业性急性苯酚中 毒，因吸入高浓度苯酚蒸气出现头晕、头痛、乏力等神经系统症状； 翟育忠报道

8、某研究所在执行超临界流体萃取模拟试验时， 苯酚、邻氯 苯酚和邻硝基苯酚的泄漏致使 5 名操作人员白细胞总数普遍下降。314 执行标准目前北京地区医院制剂执行医疗单位制剂规程 1984 年和中国医院制剂规范 1995 年，不同医疗机构制剂执行标准不 统一，军队医院执行中国人民解放军医疗机构制剂规范；同一名 称制剂，在不同的标准中， 处方、制剂工艺和检验标准有时存在较大 差异。 315 检验项目和方法 27 种含苯酚医院制剂中仅有 15 种 56 制剂进行了苯酚的含量测定，其余 12 种都没有苯酚的含量测定， 且均缺少无菌检查或微生物限度检查。检验以化学方法为主，包括显色反应、沉淀反应及酸碱中和反

9、应等，较少使用色谱法、光谱 法等灵敏度高、专属性强的技术手段。316 医院制剂的认知医院制剂大多由临床经验用药产生或协定处方转化， 这些处方虽经过长 期临床实践证明了疗效， 但其药效学、 毒理学等相关基础研究资料均 相对欠缺，检索数据库未见含苯酚医院制剂的随机双盲对照临床试验， 且相似的制剂间缺乏疗效与安全性的比较。 含苯酚医院制剂多 数无说明书，仅有简单的制剂标签，包括名称、适应症、生产批号和 有效期，无相应的警告信息。 32 含苯酚医院制剂风险控制措施 321医疗机构制剂配制质量管理规范的推行含苯酚医院制剂的配 制，对医院制剂室的建设要求较高。 国家食品药品监督管理局 在 2001 年颁布

10、了医疗机构制剂配制质量管理规范，的目标是将 人为的差错降低到最低限度， 防止和减少产品的污染机会， 建立高标 准的严格的质量管理体系。 目前北京地区通过认证的医院有五 家，要加强制剂室管理，就要严格实施建设，有利于促进医院制剂室 改进硬件设施，完善管理制度，规范制剂生产行为，保障配制人员的安全。 322 原辅料质量控制含苯酚医院制剂配制所用原辅料的 购入、验收、储存应制订严格的管理制度，采购药用规格的原辅料； 验收原辅料时，依据中华人民共和国药典相应的标准进行检验； 对制剂原辅料的包装、标签、说明书和质量进行逐批检查，对于不合 格的原料药坚决不能投入生产。 苯酚常温时是固态，为方便配 制常制成

11、液态酚储存，具体方法为称取固体苯酚加入适量的纯化水， 测定其含量后每 105 液态酚相当于苯酚 1，按比例投料。苯酚易挥发，不稳定， 因此测定液化苯酚中苯酚的含量很重要，直接影响 投料的准确性。 323 质量标准和检验手段的完善北京市食品药 品监督管理局于 2014 年 7 月 16 日发布北京市医疗机构制剂规程 2014年版第一批质量标准的公告，自 2014年 8月 15日起执行。 第一批公布的 81 个制剂品种中有 6 个是含有苯酚的制剂，分别为薄 荷酚洗剂、炉甘石薄荷脑洗剂、苯酚滴耳液、苯酚软膏、复方苯酚软 膏和复方硼砂溶液。 2014 版制剂规程鉴别项下信息完全，明确 了苯酚及其他成分

12、的鉴别方法； 对每个品种中的苯酚及其他成分均进 行了含量测定，其中 3个品种使用了化学法， 另外 3个品种使用了色 谱法；每个品种均添加了微生物限度及其他检查。 以薄荷酚洗 剂为例， 2014 版制剂规程中明确写出了苯酚和薄荷脑的鉴别方法， 苯酚含量测定由碘量法改为高效液相色谱法， 排除了薄荷脑、 甘油对 碘量法的干扰，并进行了微生物限度和洗剂有关的检查。 随着 2014 版制剂规程的发布和推行，应适当增加医院制剂室检验设备投入，保障必要的检验项目， 并且完善质量检验标准操作规程。 324 医院制剂不良反应信息收集医院制剂在使用过程中如果出现不良反 应，应按药品不良反应监测管理办法的规定作好记

13、录，并填表 上报。 检索北京中心的数据库，近 5 年的监测数据显示未检出 薄荷酚洗剂、复方薄荷脑醑、复方间苯二酚洗剂、复方硼砂溶液、复 方樟脑软膏、止汗擦剂、苯酚滴耳液、酚滴耳剂、苯酚软膏 9 个制剂 的。 检索数据库发现用于口腔消炎止痛的樟脑酚引起过敏反应 的个案报道， 分析其原因可能为随着医疗卫生体制的改革， 药品监管 力度逐年加大，大批药物的新制剂、新品种进入市场，在很大程度上 取代了医院制剂， 含苯酚医院制剂使用量降低， 发生的可能性随之下 降；上述 9 个含苯酚医院制剂大多在门诊使用， 患者对于的辨识力较 弱，且医院疏于对门诊患者的跟踪回访，漏报率较高，口腔用含苯酚 的医院制剂多在诊

14、室使用，医护人员更易识别出现的。 因此收 集整理现有含苯酚制剂的信息，需要医生、护士、药师和患者之间良 好的沟通技巧和渠道，医务人员对患者的用药教育非常必要。 325医院制剂用药错误监测用药错误，在美国医院评审标准中是 指任何可预防的药品使用不当或可危及患者安全的事件。2011年 3月 1日起施行的医疗机构药事管理暂行规定中，是指合格药 品在临床使用全过程中出现的、任何可以防范的用药不当。 可 能出现在含苯酚医院制剂原辅料采购、制剂配制、质量检测、制剂运 送、制剂调配发药等过程中的任一环节。 建立监测报告系统， 医务人员通过可靠途径上报，系统数据可用于分析、调查、评估、研究与分享， 让其他同事和同行不再犯类似差错， 达到保证患者用药安 全的目的。 医院制剂的风险控制是一个系统工程，也是药品风 险控制中重要组成部分。苯酚使菌体蛋白变性有杀菌止痒的疗效，广泛应用于口腔及耳消炎止痛、皮肤杀菌止痒和器械消毒，在临 床治疗中发挥着积极作用。 从监督管理和专业技术双方面着手 构建并完善风险控制体系，加强医院制剂的生产、检验、使用、不良 反应及用药错误监测等环节的风险控制， 降低风险危害， 保障医院制 剂质量，保证患者用药安全有效。 作者赵慧陈志刚崔岩峥曾蔚 欣吴彬单位北京积水潭医院北京市食品药品监督管理局究与分享， 让其他同事和同行不再犯类似差错， 达到保证患者用