胰腺神经内分泌肿瘤诊治专家共识

1、胰腺神经内分泌肿瘤诊治专家共识胰腺神经内分泌肿瘤诊治专家共识 （转载 ）发表者： 罗国培 8 人已访问 收藏一概述胰腺神经内分泌瘤（ pNET ）是一类起源于肽能 神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤， 发病率 有逐年升高的趋势。 SEER-2008 资料显示 NET 的发病率在过去 30 年（ 19732004 ）增长近 5 倍、达 5.25/10 万，其中 pNET 的发病率为 0.32/10 万。基于人群的研究显示恶性 pNET 发 病率占胰腺恶性肿瘤的 1% 左右，而患病率约占 10% 。这可能由于发病率的增加、 诊断技术的进 步、治疗方法的改进和资料收集的有效性所致。 发病高峰年龄 4

2、069 岁，但 35 岁者也占有一 定比率。男女性别比 1.33:1 。NET 在消化道占 60% ，在消化道恶性肿瘤中 NET 居结直肠癌后 的第 2 位，pNET 患病率是胰腺癌的 2 倍，占 6.4% （SEER ）。pNET 分为功能性和非功能性： 功能性 pNET 有 胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽瘤 （VIP 瘤）、 高血糖素瘤， 及更罕见的生长抑素瘤、 胰多肽瘤 （PP 瘤）、生长激素释放激素瘤 （ GHRH 瘤）、 促肾上腺皮质激素瘤 （ACTH 瘤）及最近被描述 的胆囊收缩素瘤（ CCK 瘤）。 2012 年国内 （ 1954-2011 年）相关文献汇总显示，功能性 pNE

3、T 占 89.6% ，其中胰岛素瘤最常见 （85.4% ）、其次是胃泌素瘤。日本报道无功能 性 pNET 占 47% 。新近 NCCN 神经内分泌瘤数 据库（ NCCN Neuroendocrine Outcomes Database ）显示 22% 的 pNET 有激素分泌症状， 其中胰岛素瘤占 70% （近 90%是良性）、胰高 血糖素瘤 15% 、胃泌素瘤和生长抑素瘤约占 10%，其中 80-90% 有相对高的转移风险。合并 MEN1 综合征的胰岛细胞肿瘤的典型特征是多 发、其中最常见的是胃泌素瘤和胰岛素瘤， 且与 单发 pNET 诊治策略不同。二病因学NET 的病因不明。多为散发性，部

4、分相关性家 族性综合症，如多发性内分泌腺瘤病型 （MEN-1 ）、林岛综合症（ Von-Hippel-Lindau,VHL ）和多发性神经纤维 瘤病（ NF-1 ）均呈聚集性。与 NET 相关最常见 的染色体畸变有 17 和 18 号染色体易位（ 50%62.5% ）及 18 号染色体部分缺失 （43%88% ）。 MEN-1 是 11q13 染色体畸变 引起常的染色体显性遗传疾病， 与多种具有激素 分泌的的肿瘤相关， 但最常见的是甲状旁腺、 脑 垂体、胰腺肿瘤。 VHL 是 3p25 肿瘤抑制基因突 变引起的常染色体显性遗传疾病， VHL 是一负 向调控因子、其功能缺失导致 VEGF 水平升

5、高、 血管生成增加。 NF-1 是 17q11 神经纤维蛋白编 码基因突变引起常染色体显性遗传疾病，是 ras 基因负向调控蛋白。三诊断pNET 起病隐匿、早诊困难，多为偶然发现；平均确诊时间 57 年；确诊时 50% 为晚期，中位生存时间 33个月； 65%在确诊后 5 年内死亡。其非特异性症状有 出汗、潮红、间歇性腹痛、支气管狭窄、消化道出血、心脏疾病等。疑是 MEN1 者需采集个人史和家族史。对无功 能 pNET ，建议多期增强 CT 或 MRI ，血清 CgA （ 3 类证据）和胰多肽（ 3 类证据）。功能性肿 瘤在很小时就有明显的临床症状， 但肿瘤定位困 难，建议多期增强 CT 或

6、MRI ， SRS 和 EUS 。（一）实验室检查嗜鉻粒蛋白是一种糖蛋白， 由神经内分泌细胞产 生,分为 CgA 、CgB 和 CgC 三种，其中 CgA 在 体内含量最多。 90%的 NET CgA 高表达，且表 达与肿瘤的原发部位无关。 CgA 在血清和血浆 都很稳定且易于检测。检测方法有放免法 （ RIA ）、酶联法（ ELISA ）等， CgA 在 60% 或更多的功能性或非功能性 pNET 患者中升高； 应强调的是同一患者应采用相同的检测方法。 CgA 不同检测方法的临床效果见表 1。5-羟吲哚乙酸（ 5-HIAA ）、神经元特异性烯醇 化酶（ NSE ）、胰多肽（ PP）等在 pN

7、ET 中也 表达，但特异性和敏感性均差、 致使临床应用受 限。表 1： CgA 不同检测方法的临床效果SEN(%)SPE(%)PPV(%)NPV(%)RIA(ng/ml67969763IRMA(nmol/l)93889388ELISA(u/l)85859176CgA 可用于 pNET 的诊断、疗效评价、复发转 移预测等。 CgA 水平受肿瘤负荷、生存期、健 康相关生活质量等影响。CgA 高于正常值 2 倍提示 NET, CgA 还可以用 来鉴别分泌激素水平低到无法检测的 NET 、且 与所分泌的激素种类无关。肿瘤出现转移时 CgA 升高明显，肝转移时可高 达 1000 倍；肿瘤切除术后 CgA

8、 水平可提供复 发的首要证据，在监测肿瘤进展方面 CgA 比影 像学更敏感；影像学显示肿瘤体积无变化时， CgA 可反映肿瘤活性； CgA 高和低表达者 5 年 生存率分别为 22% 和 63%，是 NET 预后的独立 预测因子，对转移性 pNET ，CgA 升高 2 倍或 预示生存时间短( HR 2.8 、95%CI 1.9-4.0 、 P0.001 )。接受依维莫司( everolimus )治疗 者，cga 是一项预后指标。 影响 CgA 水平的因素还有：慢性肾炎、肝肾功 不全、动脉高血压等疾病以及质子泵抑制剂、 肾 毒性药物、生长抑素类似物治疗等； CgA 还受 采血时间、进餐、吸烟等

9、影响。临床评价时需注 意。(二) 影像学检查检查的目的是发现病灶、 判断良恶性、临床分期、指导治疗(可切除判断)、评估预后等。常规影像学检查包括 CT、MRI 、BUS 以及血管造影术 等；常规影像检查对直径 3cm 的 pNET 检出 率较高、 1cm 的功能性 pNET 和转移瘤检出 率不足 50%11 。SRS 、EUS 、激素梯度功能定 位、 PET 及术中超声定位等可弥补常规影像学 的不足，但因设备和经济因素等使临床应用受 限。CT 检查应强调薄层、多期、增强扫描技术 （胰腺专用 CT ），应依据肿瘤位置、类型、转 移等选择不同的检查手段， 不同检测手段的临床 效果为：1）US：敏感

10、性 93%、特异性 95% ，平均检出 率 BUS 39% 、EUS 90% 、术中超声 92% 。2）CT：敏感性 73% 、特异性 96% 、平均检出 率 73% 。3）MRI ：敏感性 93%、特异性 88% 、平均检出 率 73% 。4）SRS ：敏感性 75100% （恶性 pNET ）。（三）病理检查pNET 的病理诊断是目前我国 NET 诊断水平 最参差不齐和混乱的领域， 因此 pNET 的病理诊 断应注意：1取材： pNET 是高度异质性的肿瘤，建议多 点取材、避开出血坏死区。2阅片：核分裂像应选择肿瘤细胞最密集处的50 个视野、计算 10 个视野、给出明确的百分 比值。 Ki

11、-67 指数标记最强区计数 5002000 个 细胞计算百分比。3病理报告内容：应包含组织来源、肿瘤部位 （胰头、体尾）、肿瘤大小、肿瘤数目、肿瘤侵 润范围（周围脏器、血管、神经等）、切缘、淋 巴结；核分裂像（？ /10HPE ）、Ki67 指数、突 触素、 CgA 等。病理诊断应包含：组织病理诊 断、表达 NE 标记物、增殖活性、分期。病理检查要帮助临床确定是否为 pNET 、可通过 免疫组织化学染色法对神经内分泌标志物 （突触 素和 CgA ）检测进一步验证。（四）胃泌素瘤CT 、MRI 检查可帮助明确诊断和肿瘤定位，可 作为首选；必要时选用 SRS 、EUS 、CgA （3 类证据） 。

12、严重的胃十二指肠溃疡者易被怀疑胃 泌素瘤，鉴别方法有测量基础和刺激后的胃泌素 值。胃泌素水平（基础或刺激后）的测定必须在 停用质子泵抑制剂至少 1 周后进行。近 70% 的 MEN1 和胃泌素瘤发生在十二指肠。（五）胰岛素瘤 胰岛素瘤瘤体较小，最佳定位方法是 EUS ，准 确率近 82% 。也可向特定的胰腺动脉注射钙剂 并测量右（常用）或左肝静脉中的胰岛素水平来 定位（ Imamura-Doppman 法），但种方法仅 适用于顽固性或复发性胰岛素瘤患者， 或当其它 定位诊断可疑或阴性时。如诊断不明确，可测定 48 或 72 小时内或住院 患者的胰岛素 /血糖比值，当血糖 40-45mg/dl

13、、 胰岛素 3 mclU/ml （通常 6 mclU/ml ），胰岛 素 /血糖比值 0.3时，说明在血糖偏低时胰岛素 仍异常分泌， 可协助诊断。 部分胰岛素瘤患者有 C-肽的升高。测定尿磺脲值可以协助排除人为的 低血糖。CT 或 MRI 可明确诊断、排除转移。 90% 的胰岛 素瘤发展缓慢、 可通过手术根治。 胰岛素瘤对奥 曲肽的敏感性较其它 pNET 低，因此 SRS 对胰 岛素瘤的诊断价值不如其他肿瘤亚型。 SRS 仅 在奥曲肽被考虑作为治疗时使用。 奥曲肽治疗也 仅适应用于 SRS 阳性者，因为当生长抑素受体 缺乏时，奥曲肽可严重地加重低血糖。（六）胰高血糖素瘤及 VIP 瘤 对新发的

14、糖尿病、 恶病质、 伴或不伴有坏死松解 性红斑皮疹者，推荐行胰高血糖素和血糖、 CT 或 MRI 检查,SRS 和 EUS 也可选用。 对伴水样腹泻的 VIP 瘤，应检测血管活性肠多肽 （ VIP）和电解质。 CT 或 MRI 扫描对确定较大 肿瘤或转移瘤可能有用， 可常规用于可疑的 VIP 瘤；SRS 和 EUS 也可考虑选用。 四 pNET 分级和分期（一） pNET 分级：2010 年 WHO 根据增殖活性指标的分级标准见 表 2 。表 2：神经内分泌肿瘤（ NEN ）的分级标准神经内分泌肿瘤（ NEN ）的分级标准WHO 分级核分裂象数 （每10 个高倍视野）Ki-67 阳性指数 （%

15、）G112G2220320G32020高分化 G1 和 G2：神经内分泌瘤 （NET ），低分化 G3：神经内分泌癌 （NEC）（二） pNET 分期欧洲神经内分泌癌学会（ ENETS ）有关 pNET 的分期标准见表 3。表 3 ：胰腺神经内分泌瘤的 TNM 分类分期标准胰腺神经内分泌瘤的 TNM 分类分期标准TNM 分类原发肿瘤（T）TXT0T1T2原发肿瘤不能评估 无原发肿瘤证据 肿瘤局限于胰腺，直径 2cm 肿瘤局限于胰腺，直径 2-4cmT3T4肿瘤局限于胰腺，直径 4cm 或 侵 犯十二指肠或胆管 肿瘤侵犯临近器官（胃、脾、结肠、 肾上腺）或大血管（腹腔动脉或肠 系膜上动脉）注 ：

16、如为多发肿瘤则在任意 T 上加 （m）区域淋巴结（N）NXN0N1区域淋巴结不能评估无区域淋巴结转移有区域淋巴结转移远处转移（M）MXM0M1远处转移不能评估 无远处转移 有远处转移疾病分期I期T1 N0 M0IIa 期T2N0M0IIb 期T3N0M0IIIa 期T4N0M0IIIb 期任意 TN1M0IV 期任意 T任意 NM1五 pNET 的治疗（一）手术治疗外科治疗的目的是切除肿瘤、 减轻症状 （解除梗 阻、减少瘤负荷进而减轻激素相关症状）、提供 组织病理信息（指导治疗、评估预后、科学研究） 等。手术切除是 pNET 的主要治疗手段， 可使患 者生存显著获益， 对可切除、 宿主能耐受的

17、局限 期 pNET 患者，应当尽可能行根治性手术。 除非 患者伴有影响生存的合并症或手术高危因素。 1功能性 pNET 的围手术期处理 手术切除是局限性 pNET 的最佳治疗方法。然 而，术前任何激素异常分泌导致的症状都应控 制。对大部分 pNET 亚型，生长抑素类似物可用 来控制症状。（1）胰岛素瘤：可通过饮食控制低糖血症。二 氮嗪能有效稳定血糖， 但可引起水钠潴留， 需配 合利尿剂治疗。长效生长抑素类似物（奥曲肽、 兰瑞肽）可控制部分非转移性胰岛素瘤患者的症 状，小部分患者可加重低糖血症状、需慎用，因 为它可以抑制反调节激素（ counterregulatory hormones ），如生

18、长激素（ GH ）、胰高血糖 素和儿茶酚胺； 这时，奥曲肽能意外地加重低血 糖，且可导致致命的并发症。 推荐奥曲肽来控制 症状者，兰瑞肽（ lanreotide ）也是一可接受的 选项。（2）胃泌素瘤： H2 受体拮抗剂（西米替丁、雷 尼替丁、法莫替丁等）和质子泵抑制剂（奥美拉 唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等）能有效 控制卓 -艾综合征（ ZES），后者作用时间更长、 更安全，可推荐首选。（3）其他功能性 pNET ：高血糖素瘤及血管活 性肠肽瘤（ VIP 瘤）对生长抑素类似物治疗非常 敏感，如长期用药过程中出现症状复发， 可通过 增加剂量、提高给药频率或停药后重新用药恢复 对症状的控制。

19、胰高血糖素瘤患者常出现严重的体重下降， 可通过肠外营养纠正； 治疗过程中应 考虑抗凝治疗以避免出现肺栓塞。需要脾切除者应接受术前三价疫苗（如肺炎球 菌、乙型流感嗜血杆菌、脑膜炎双球菌 C 群） 治疗。对生长抑素类似物疗效不佳的功能性 pNET ，干扰素单药或联合生长抑素类似物可 控制症状。2手术入路6cm 、良性、功能性 pNET 可腹腔镜手术； 有 恶性可能者选择开放性手术。3淋巴结清扫2 cm 或有恶性可能的肿瘤应行 R0 切 除及淋巴结清扫， 包括胰十二指肠切除、 胰体尾 切除等。2cm非功能性 pNET 可开腹或腹腔镜 下剜除或局部切除。有学者认为 2cm非功能性 pNET 的预后一般

20、较好， 且较少继续生长或转变 为功能性肿瘤， 但也有学者认为该类肿瘤不能排 除进展的可能。 2013-NCCN 建议：肿瘤直径 1-2cm 者应考虑淋巴结清扫， 因为肿瘤虽小， 但 存在淋巴结转移的风险； 1cm者常规手术切除 尚未达成共识，可选择非手术治疗。 1-2cm pNET 采取非手术治疗者， 3 年内应严密随诊。偶然发现的直径 1cm 的肿瘤也要进行随访。 针 对偶然发现患者的回顾性研究发现， 早期无功能 pnet 患者选择非手术治疗和观察，对部分病例 是一项安全的选择。 相反的结果认为， 即使是小 的无功能 pnet 也可出现侵袭性，包括那些一开 始被分类为良性的肿瘤。 1）胰岛素

21、瘤：胰岛素瘤多为良性、偶发肿瘤常 是单发的， 然而家族性肿瘤是多发的。 主要治疗 手段为摘除术， 可在腹腔镜下对胰腺体尾部局灶 孤立性肿瘤进行手术。 肿瘤位于胰腺内或侵犯周 围脏器者： 位胰腺头部行胰十二指肠切除术； 位 于胰体尾者、 依据脾血管受累情况， 行中央段切 除、保留或不保留脾脏的远端胰腺切除术， 远端 胰腺切除术可以在腹腔镜下进行。2）胃泌素瘤：胃泌素瘤的手术方式常常依据术 前定位诊断的结果和剖腹探查的术中所见。 隐匿 性胃泌素瘤 （影像学未见原发肿瘤或转移） 可严 密随诊或十二指肠切开探查术， 探查中如发现肿 瘤则行术中超声引导下摘除术或局部切除术， 并 切除十二指肠周围淋巴结。

22、 对于胰腺头部的胃泌 素瘤，若影像学确认其为外生性且不临近胰管， 则应行摘除术，并同时切除十二指肠周围淋巴 结；若其位于深部或具侵犯性， 抑或紧靠主胰管， 则应行胰十二指肠切除术。 位于远端胰腺的胃泌 素瘤应行远端胰腺切除、伴或不伴脾脏切除术。 十二指肠胃泌素瘤的治疗包括十二指肠切开和 术中超声定位下肿瘤摘除术或肿瘤局切术， 并清 扫十二指肠周围淋巴结。3）高血糖素瘤：高血糖素瘤多为恶性、位于胰 头部高血糖素瘤和 VIP 瘤建议行胰十二指肠切 除+淋巴结清扫；位于胰体尾部并累及区域淋巴 结、伴钙化者， 建议远端胰腺切除 +淋巴结清扫 + 脾切除术；小的（ 2cm ）外周型的胰高血糖素 瘤很少见

23、；胰头或远端 2 cm 外周高血糖素瘤 或外周 VIP 瘤可考虑摘除术或局灶切除 +淋巴结 清扫。对胰高血糖素瘤， 由于肺栓塞风险增加， 术前应 考虑抗凝治疗。（ 4） VIP 瘤远端胰腺 VIP 瘤可采用远端胰腺切除联合胰周 淋巴结清扫和脾切除术。 胰头肿瘤行胰十二指肠 切除联合胰周淋巴结清扫术。小的（ 2cm ）外 周型 vip 瘤很少见；对于胰头或远端胰腺的小的 外周型肿瘤可以考虑行肿瘤摘除或局切术， 联合 胰周淋巴结清扫。 （5）罕见肿瘤对罕见肿瘤， 如生长抑素瘤、 促肾上腺皮质激素 瘤（ACTH 瘤）、甲状旁腺素相关蛋白 （PTH-rP ） 瘤和 PP 瘤的治疗方法类似于无功能肿瘤。

24、 小的 （2cm ）或者侵袭性肿瘤，位 于胰头行胰十二指肠切除术； 位于远端胰腺行远 端胰腺联合脾切除术。较大的（ 2cm ）或有恶 性表现的肿瘤应当整块切除肿瘤和区域淋巴结， 并使切缘阴性（包括邻近器官）。（ 2）功能性 pNET 伴代谢性症状（如低血糖等）的 pNET 、无论肿 瘤大小都应切除。 2cm 功能性 pNET （胰高糖素瘤、 VIP 瘤、生长抑素瘤）应行 R0 切除术（包括邻近器 官）和区域淋巴结清扫， 胰头 pNET 行胰十二指 肠切除术，胰体尾 pNET 行远端胰腺加脾脏切除 或者保留脾脏的外科手术。（3）肝转移瘤 pNET易出现肝转移，对高分化（ G1或 G2）、可 切除

25、的局限性肝转移， 最优方案是根治性切除原 发与转移肿瘤、 手术可同期或分期进行； 需行胰 十二指肠切除和肝脏切除时， 应考虑先行肝切除 来降低由于胆道系统可能污染而导致的肝周败 血症的风险。 尽管切除术可提供临床受益， 然大 部分转移者都会复发。 进一步的切除或消融术或 许是可能的，新近一项 172 例接受肝切除的转移 性 NET患者（ 55 例 pNET）的研究表明，许多患 者在肿瘤复发后也可获得长期生存， 10 年总生 存率 59.4%。姑息性手术的疗效并不理想、但切 除约 90%的肿瘤仍可能有助于减轻局部症状并改 善系统性治疗的疗效。 肝移植仅作为研究性治疗 而非常规治疗手段。 肿瘤原发

26、灶已切除， 且不伴 有肝外转移的年轻患者， 在其他手段临床症状难 以控制时， 肝移植可作为一种治疗选择。 尽管部 分经过严格挑选者获得了长期生存， 但其风险仍 较高、仍需进一步研究。（4）特殊情况的处理1）pNET 出现梗阻、出血等并发症时 ,可急诊切 除原发灶（姑息切除）。2）胰十二指肠切除术后发生肝转移，欲行肝切 除、消融、化疗栓塞治疗时，会增加败血症、肝 脏和肝周脓肿的风险，应慎重处置。3）局部复发、孤立转移或先前不能切除但肿瘤 缩小者，在切除术时需有较好的身体状况。4）局部原因引起或激素过量分泌导致的症状， 可通过大范围切除肿瘤（ 90）来缓解。5）无法手术者，无论是否有远处转移，都需

27、经 验丰富的医生指导如何治疗。6）对无症状或无功能的晚期患者，行减瘤术尚 存争议。7）伴 MEN-1 的 pNET （胃泌素瘤、胰岛素瘤、 无功能 pNET ）外科治疗疗效尚不明确；伴 MEN-1 的胰岛素瘤建议行胰头肿瘤剜除术的远 端胰腺切除术；伴 MEN-1 的胃泌素瘤建议行胰 十二指肠切除术、 常规多发性肿瘤切除和淋巴结 清扫术；减瘤术（ 2-2.5cm ）有助于控制症状 （胰岛素瘤）和降低疾病转移风险 （胃泌素瘤 ）。 4消化道重建依据胰腺的质地、 胰管直径等， 结合术者的技术 情况选择自己最熟悉的方式。（二）非手术治疗大部分进展期 pNET 患者无法切除。对无症状、 肿瘤负担较低以及

28、疾病较稳定的无法切除者， 建 议每 3-12 个月、用肿瘤标志物和影像检查密切 观察，直到临床明显的疾病进展时开始治疗。对有症状的无法切除者、 肿瘤负担重， 或明显的 疾病进展者， 可使用靶向药物 （依维莫司或舒尼 替尼， 2A 类证据）、细胞毒性化疗药物（ 2A 类 证据）、或奥曲肽（ 2A 类证据）治疗。 1内科治疗对无症状且无法手术者， 经严密随诊至出现疾病 明显进展后或对有症状无法手术者， 需经验丰富 的医生判断后，可考虑：（1）靶向治疗多中心随机对照期临床研究结果已肯定舒尼 替尼和依维莫司对晚期和进展期 pNET 有抗肿 瘤作用，可提高 PFS 。舒尼替尼 （素坦）：舒尼替尼治疗 p

29、NET 的 PFS 获益具有临床意义。舒尼替尼 37.5mg 、口服、 每日 1 次，治疗组中位 PFS 11.4 个月，对照组 5.5 个月（ P0.001 ），目标响应率 9.3% 。副作 用包括疲劳和偶发的心肌梗塞及其它。 依维莫司：2012 年 NCCN 指南推荐依维莫司是 进展期、不可切除、 局部晚期或转移性 pNET 患 者的一线用药，推荐剂量 10mg 、口服、每日 1 次，治疗组中位 PFS 11 个月，对照组 4.6 个月 （P0.001 ）。副作用包括口腔炎和高血糖，偶 有肺炎的报道，及其它副作用。（2）生长抑素类似物大部分 pNET 和有激素相关症状者应接受生长 抑素类似

30、物和 /或其它药物控制症状。没有激素 相关症状但 SRS 阳性者也应考虑该治疗 （ 2B 类 证据）。目前尚无随机试验显示奥曲肽对 pNET 的抗肿瘤作用；但 PROMID 试验显示对中肠类 癌、奥曲肽可延长治疗的主要终末时间点 （14.3 个月 vs 6 个月； P=0.000072 ）。分化好（ G1、 G2）、转移性 pNET 、SRS 阳性、生长抑素类 受体阳性者可考虑应用。长效奥曲肽（ octreotide-LAR ）：是 pNET 的 基础抗肿瘤药物，对局部不可切除和 /或转移者 给予长效奥曲肽治疗， 并可与其它抗肿瘤药物联 合使用。奥曲肽 150-250 mcg SC TID 或

31、长效奥 曲肽 20-30 mg IM 每 4 周 1 次。必要时可增加 给药剂量和频率， 应用长效奥曲肽时可加入短效 奥曲肽。兰瑞肽( lanreotide-autogel )：国内尚未批准 用于 pNET 治疗。与奥曲肽相比，兰瑞肽用于 NET 的数据有限，且没有安慰剂对照研究。帕瑞肽( pasireotide ，SOM230 )：是一新型 生长抑素类似物，对 SSTR1 、2、3 和 5 均有较 高的结合力，尤其是对 SSTR1 和 5 的结合力是 奥曲肽的 30-40 倍。目前尚无帕瑞肽用于 pNET 的大规模的临床研究， 但已有帕瑞肽用于 pNET 的临床经验。副作用有恶心、骨髓抑制、

32、肾功能损害、轻度脱 发；晚期副作用有 MDS 、急性白细胞增多症、 致死性肾衰和肝衰。 长期接受奥曲肽治疗者、 建 议行胆囊切除。(3) 化疗无法手术的进展期高分化 pNET 、肝转移者，可 采用链脲霉素 +5-FU 和/或阿霉素方案。链脲菌 素 +多柔比星方案( DS 方案)被认为是标准一 线化疗方案， 但毒性较大。 且链脲菌素在中国尚 未上市。转移性 pNET 可采用替莫唑胺与卡培他 滨方案。无法切除或转移性 pNET 可选择细胞毒性化疗 药物（2A 类证据）。 FDA 对进展期 pNET 推荐 使用链脲佐菌素（ streptozocin ），阿霉素 +链 脲佐菌素有 69% 的总响应率和

33、生存受益。回顾 性研究 5-FU+阿霉素 +链脲佐菌素有 39%的客观 响应率。 II 期试验卡培他滨 +奥沙利铂对分化差 的 NET 有 23% 的响应率、分化好者为 30% 。替莫唑胺可单独或联合其它药物治疗进展期 pNET 。回顾性连续病例研究替莫唑胺和卡培他 滨在 X 线影像上获得了 70%的响应率，中位 PFS 18 个月。回顾性研究替莫唑胺和卡培他滨报告 61%的响应率， 1 例术后病理达到完全缓解 （CR）。期临床研究替莫唑胺联合贝伐单抗应用的安 全性和有效性。 15 例 pNET 中 5 例获得了 X 线 影像上的响应（ 19 名类癌患者无响应），且毒 性是可以接受的（ 4）干扰素:干扰素治疗的增量效应较低，且不 良反应较重， 耐受性差，目前