特发性膜性肾病治疗策略（经典实用）

1、膜性肾病治疗 2012.06.072012.06.07 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 概念概念 n肾小球脏层上皮细胞下免疫复合物弥漫性 沉积、肾小球基底膜增厚伴“钉突”形成 为病理特征的肾小球疾病。 n临床上多表现为肾病综合征或蛋白尿，是 引起成人原发性肾病综合征最常见的组织 病理学类型之一，也是导致成人终末期肾 衰竭的主要肾小球疾病之一。 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 病理一病理一 n光镜检查 原发性膜性肾病在光镜下以肾小 球脏层上皮细胞下免疫复合物弥漫性沉积 、肾小球基底膜增厚伴“钉突”形成，引 起肾小球毛细血管

2、壁弥漫性增厚，但不伴 有细胞增生为病理特征的肾小球疾病。 n免疫荧光 原发性膜性肾病免疫荧光检查各 期基本相似，即IgG、C3沿肾小球毛细血管 壁细颗粒状沉积，有的患者C3荧光强度较 弱，部分患者无C3沉积（小于5%）。 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 病理二病理二 n电镜 n1期 电子致密物沉积于上皮 n细胞下与基底膜之间 n2期 钉突形成 n3期 基底膜明显增厚，电子致 n密物沉积于增厚的基底膜内 n4期 不规则增厚的基底膜内沉 n积的电子致密物明显减少或消 n失，呈虫蚀状缺损 n5期 恢复期 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 n原发性MN在肾小球系膜区很少出现电

3、子致 密物的沉积，系膜区电子致密物的沉积往 往提示MN继发于系统性红斑狼疮或乙肝相 关肾炎等继发性因素 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 临床及病理特点临床及病理特点 病理：肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，导致毛细血管基底膜弥漫性增厚。病理：肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，导致毛细血管基底膜弥漫性增厚。 60% 60%表现为肾病综合征，表现为肾病综合征， 约约1/31/3自发缓解自发缓解 1/31/3肾功能稳定，肾功能稳定，1/31/3发生肾功能不全发生肾功能不全 Fervenza, F. C. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:905-919

4、 光镜：基底膜增厚，钉突光镜：基底膜增厚，钉突 形成，无系膜细胞增生形成，无系膜细胞增生 免疫荧光：免疫荧光：IgGIgG和和C3C3沉积沉积 电镜：上皮下电子致密电镜：上皮下电子致密 物沉积物沉积 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 Glassock RJ. N Engl J Med 2009 上皮下免疫复合物沉积上皮下免疫复合物沉积 A 循环免疫复合物沉积循环免疫复合物沉积 B 原位免疫复合物形成原位免疫复合物形成 （循环抗体和足细胞自身（循环抗体和足细胞自身 抗原结合）抗原结合） C外源性抗原抗体复合物外源性抗原抗体复合物 结合至毛

5、细血管壁结合至毛细血管壁 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 临床表现一临床表现一 n70%-80%的膜性肾病患者表现为肾病综合征 ，而儿童表现为肾病综合征的原发性MN较 少见，仅占2%。 n20%的患者表现为持续性非肾病综合征范围 蛋白尿。 n30%患者有镜下血尿，且多见于儿童，肉眼 血尿少见，小于5%。 n13%-55%的患者在首次诊断时可伴高血压。 n10%患者在就诊时就已出现肾功能损害。 n临床上原发性MN患者往往症状比较隐匿， 病情常迁延，进展缓慢。 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性

6、肾病治疗策略 临床表现二临床表现二 n突然发作的MN，多为继发性MN，如继发 于SLE、肿瘤等，还有排除MN叠加有其他 肾脏病变如新月体性肾炎。 n患者突然蛋白尿增加，突然肉眼血尿或肾 功能急剧恶化，应警惕肾静脉血栓形成。 n80%以上患者尿蛋白超过3g，有时甚至超过 20g/24h n非选择性蛋白尿 n低白蛋白血症，IgG也常低，补体下降要考 虑SLE相关性MN 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断 n临床表现为肾病综合征、大量蛋白尿或持 续性非肾病综合征范围蛋白尿的成人患者 ，都要考虑膜性肾病的可能，最终确诊依 靠肾活检病理诊断，应考虑患者临床表现 、

7、光镜、免疫荧光和电镜的检查结果。 n在儿童患者，应注意排除HBV相关性MN n女性患者应注意排除SLE相关性MN n老年患者应警惕恶心肿瘤相关性MN 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 乙肝病毒相关性肾炎乙肝病毒相关性肾炎 n肝炎症状多较轻微，甚至无症状，可表现为乏力 、食欲减退、腹胀、肝区胀痛等。除HBsAg阳性 外，HBcAg、HBcAg阳性率在90%左右。 n肾炎的临床表现与原发性肾小球肾炎相似，轻者 仅有轻度的蛋白尿，也可呈大量的蛋白尿，部分 病人有水肿、血尿、高血压等肾炎综合征的表现 。MGN很少有高血压或肾功能不全，MPGN大约 有40%出现高血压、20%肾功能不全。 n

8、血清HBV抗原阳性 n肾组织切片中找到HBV抗原 n除外狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 狼疮性肾炎狼疮性肾炎 n肾外表现 蝶形皮疹，盘状红斑，光过敏，口腔溃 疡（无痛），关节炎，浆膜炎，神经系统病变（ 癫痫，精神症状），血液学异常（溶血性贫血伴 网织红细胞增多，白细胞，淋巴细胞，血小板减 少），免疫学异常（LE细胞阳性，或抗ds-DNA抗 体滴定度升高，或抗Sm抗体阳性，或梅毒血清试 验假阳性，至少持续6个月，并由苍白螺旋体制动 试验或荧光螺旋体抗体吸附试验证实不是梅毒） ，抗核抗体阳性 n肾损害（持续性蛋白尿或3+以上，细胞管型，红 细胞、血红蛋白

9、、颗粒或混合性管型） 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 肿瘤与肾损害肿瘤与肾损害 n肿瘤对肾脏的损害包括肾脏本身的肿瘤、肾外肿瘤转移和 浸润，肿瘤相关肾病、肿瘤的代谢产物等所致的肾脏病变 n恶性肿瘤可导致肾前性、肾性、肾后性的肾脏受损及功能 不全，甚至可表现为急性肾衰竭。 n膜性肾病，常导致肾病综合征，成人5%-10%的膜性肾病 与肿瘤相关，以肺癌和结肠癌最常见。肿瘤相关的膜性肾 病男性多见，年龄50岁以上，表现为典型的肾病综合征， 40%-50%的病人其肾病综合征的表现早于肿瘤的诊断。 40%肿瘤和肾病综合征同时出现。 n对于所有膜性肾病的病人应该寻找肿瘤的可能，尤其对于 50以

10、上的男性病人，包括个人史，体检和标准生化检查， 还应接受常规肿瘤筛选，胸片、结肠镜、胃镜、CT等。 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 蛋白尿持续 肾功能稳定 1/31/3 1/3 自发缓解 进行性发展 肾功能不全 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 n非免疫性治疗 对于MN患者至关重要，无论何时 ，对于高血压的治疗、非特异性的降蛋白尿方法 和防止肾病阶段的其他并发症是整体治疗策略中 不可忽视的部分。包括控制血压，减少蛋白尿、 降脂及抗凝治疗。 n高血压、蛋白尿和高血脂症均是肾

11、脏疾病进展的 独立危险因素，对于MN患者，如无禁忌症，应首 选ACEI和（或）ARB控制血压。 n一般要求血压控制在130/80mmHg作用，以有利于 减少蛋白尿，对于老年人血压应适当放宽，以防 脑梗死。 n调脂药物应首选他丁类以及抗凝治疗等。 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 特发性膜性肾病治疗策略特发

12、性膜性肾病治疗策略 CMV）感染 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 2012 KDIGO2012 KDIGO指南指南 初始治疗初始治疗 推荐初始治疗采用隔月交替的静脉推荐初始治疗采用隔月交替的静脉 / /口服糖皮质激素和口服烷化剂，疗口服糖皮质激素和口服烷化剂，疗 程程6 6个月（个月（1B1B）。

13、）。 建议选择建议选择环磷酰胺环磷酰胺，而非苯丁酸氮，而非苯丁酸氮 芥作为初始治疗（芥作为初始治疗（2B2B）。）。 推荐初始方案治疗推荐初始方案治疗6 6个月个月后，再予后，再予 评价是否缓解，除非期间出现肾功能评价是否缓解，除非期间出现肾功能 恶化（恶化（1C1C） 持续（非周期性）使用烷化剂可能持续（非周期性）使用烷化剂可能 同样有效，但出现毒副作用的风险增同样有效，但出现毒副作用的风险增 加，尤其使用超过加，尤其使用超过6 6个月时个月时 替代治疗替代治疗 对符合初始治疗标准，但不愿接受糖对符合初始治疗标准，但不愿接受糖 皮质激素皮质激素/ /烷化剂周期治疗方案或存在烷化剂周期治疗方案

14、或存在 禁忌的病人使用禁忌的病人使用环孢素环孢素A A或他克莫司或他克莫司至至 少少6 6个月（个月（1C1C）。）。 建议建议6 6个月治疗后仍未达到部分或完个月治疗后仍未达到部分或完 全缓解者，停止使用全缓解者，停止使用CNIsCNIs（2C2C）。）。 若达到完全或部分缓解，且没有若达到完全或部分缓解，且没有CNICNI 相关肾毒性发生，建议相关肾毒性发生，建议4 4 8 8 周内将周内将 CNICNI的剂量减至初始剂量的的剂量减至初始剂量的5 0 % 5 0 % ，全，全 疗程至少疗程至少1212个月个月（2C2C）。）。 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 2012 KDI

15、GO2012 KDIGO指南指南 不推荐作为初始方案 不推荐单独使用皮质激素治不推荐单独使用皮质激素治 疗（疗（1 B 1 B ）；）； 不建议单独使用吗替麦考酚不建议单独使用吗替麦考酚 酯（酯（M M F M M F ）治疗（）治疗（2 C 2 C ）；）； 不建议使用利妥昔单抗作为不建议使用利妥昔单抗作为 初始治疗（初始治疗（2 D 2 D ）；）； 不建议使用促肾上腺皮质激不建议使用促肾上腺皮质激 素（素（ACTHACTH）作为初始治疗（）作为初始治疗（2C2C） 治疗无效治疗无效 对以烷化剂为基础治疗对以烷化剂为基础治疗 无效的初始无效的初始IMNIMN，给予，给予CNICNI 治疗（

16、治疗（2C2C） 对以对以CNICNI为基础治疗无为基础治疗无 效的初始效的初始IMNIMN，给予烷化，给予烷化 剂治疗（剂治疗（2C2C） 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 CD4 B7CD28 CD40CD40L MHC IITCR Calcineurin MAP kinases Target of rapmycin (TOR) MG2 G1S de novo nucleotide synthesis GC GC CTX Aza MMF LEF Rituximab Sirolimusanti-IL-2R 舒莱、赛尼哌舒莱、赛尼哌 C

17、sAFK506 OKT3 anti-CD40anti-CD40L FTY720 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 治疗方案治疗方案 n肾功能正常、伴有肾病综合征或尿蛋白大 于3.5g/d的原发性MN： n激素联合细胞毒药物可增加蛋白尿的缓解 和肾存活率。 n标准剂量的激素治疗，加用环磷酰胺，也 可考虑加用CsA,对于激素抵抗或不能耐受激 素和（或）细胞毒药物的原发性MN患者， 他克莫司可能会有效 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 治疗方案治疗方案 n伴有肾功能损害的原发性MN患者： n标准剂量及疗程的激素联合CTX，如果患者能耐 受甲泼尼龙冲击治疗，可考虑甲泼尼龙冲击后

18、口 服泼尼松维持并联合CTX积极治疗。对于治疗无 效或抵抗，可考虑激素联合环孢素A治疗，但当 GFR小于40ml/l禁用环孢素。 n在积极考虑免疫抑制剂联合治疗以最大限度地保 护患者的肾功能、延缓病情进展时，应全面评价 患者的整体病情和全身状况，综合考虑治疗风险- 效益关系。 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 激素的使用方法激素的使用方法 n激素的应用原则“首始量足，减量要慢，维持要 长” n泼尼松1mg/（kg.d)足量治疗8周后，每1-2周减原 剂量的5%-10%或5-10mg，以最小有效剂量10- 15mg维持至少6-12个月甚至更长时间，总疗程1至 1年半，甚至2年。 n为

19、了方便，可每周减少泼尼松5mg，减量至 0.5mg/(kg.d)时停止减量，用此剂量2-3个月，以后 再缓慢减量，通常是每2周减少5mg或更慢，减量 至泼尼松0.25mg(kg.d)维持1-2年。 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 CTX使用方法使用方法 n其作用机制为与DNA发生交叉联结，抑制DNA的合成，也可干扰 RNA的功能，属细胞周期非特异性药物。繁殖旺盛细胞对本药特别敏 感，能较快杀灭抗原敏感性小淋巴细胞，主要杀灭B细胞，还能抑制T 细胞。 n2-3mg/（kg.d),分2次口服或静脉注射，200mg溶于20ml生理 盐水中，隔日静脉注射。或每次600一1200mg，每7

20、一10日 一次。 n小儿常用量口服每日按体重26mg/kg，静脉注射每次2 6mg/kg，每日或隔日一次。或每次10一15mg/kg，每周一 次，以氯化钠注射液20ml稀释后缓慢注射 n总剂量超过30g时患恶性肿瘤的发生率比对照组高10%，而 总剂量10g以内则几乎是安全的。 n对于性腺的损害，与CTX的疗程长短有关，有人认为剂量 应少于3mg/kg.d，疗程少于90天，累及总量小于150mg/kg 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 n对于膜性肾病患者，4-6mg/kg.d,口服6-12个月，并 依据CsA血浆浓度（100-200ng/ml）调整剂量，开 始治疗时并用激素泼尼松1-

21、2mg/kg.d，口服2个月 ，治疗有效后迅速逐步减量，撤除激素。 n血浓度高于300ng/ml时，可导致不可逆性肾损害 n肿瘤、肾功能不全、免疫缺陷、病毒或真菌感染 、未经控制的高血压、白细胞及血小板明显下降 及严重的肝功能损害的禁用 环孢素环孢素A的临床应用的临床应用 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 CSA治疗膜性肾病 缓解率高 联合激素治疗比单用CSA治疗复发率低 Ccr60ml/min 和/或严重肾间质纤维 化肾小管萎缩的患者不推荐使用。 当GFR小于40ml/l禁用环孢素。 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 足细

22、胞的保护足细胞的保护 足细胞足细胞 肾小球肾小球 基底膜基底膜 胶原胶原IV 层粘连蛋白层粘连蛋白 TRPC6 瞬时受体电位阳离子通道蛋白瞬时受体电位阳离子通道蛋白6 6 (TRPC6)(TRPC6)是联系足细胞裂孔隔膜是联系足细胞裂孔隔膜 与细胞骨架的重要分子与细胞骨架的重要分子 TRPC6TRPC6蛋白活性增加是足细胞损蛋白活性增加是足细胞损 伤的主要病因之一，抑制其活性伤的主要病因之一，抑制其活性 可有效治疗足细胞病可有效治疗足细胞病 J Am Soc Nephrol 2008; 17:1071-1075 他克莫司能够与他克莫司能够与TRPC6TRPC6结合，抑制其活性结合，抑制其活性

23、发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 他克莫司 与环孢霉素与环孢霉素A A同属钙调免疫抑制剂，但是：同属钙调免疫抑制剂，但是： ( (影响体液免疫及相关的变化影响体液免疫及相关的变化) ) 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 免疫性肾病作用机制免疫性肾病作用机制 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 研究研究 设计设计 治疗组治疗组对照组对照组病例数病例数治疗抵抗情况治疗抵抗情况缓解率缓解率 Am J Am J Med SciMed Sci. . 2012 2012 前瞻性，前瞻性， 多中心多中

24、心 FK+FK+激素激素- 14 14例例多种药物抵抗多种药物抵抗78.6%78.6% Am J Am J Med SciMed Sci. . 20102010 前瞻性，前瞻性， 多中心，多中心， RCTRCT FK+FK+激素激素激素激素 +CTX+CTX 7373例例无无85%85% J J Nephrol. Nephrol. 20082008 前瞻性前瞻性FK+FK+激素激素激素激素 +CTX+CTX 3030例例激素抵抗激素抵抗91.7%91.7% KI 2007KI 2007前瞻性，前瞻性， 多中心，多中心， RCTRCT FKFK安慰剂安慰剂 2525例例无无94%94% 他克莫司

25、治疗膜性肾病他克莫司治疗膜性肾病 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 Praga et al KI 71:2007 他克莫司单药治疗他克莫司单药治疗1818月月 他克莫司治疗缓解率高：他克莫司治疗缓解率高：94%vs35%94%vs35% 肾功能不全发生率低：肾功能不全发生率低：5% vs25%5% vs25% 停药后复发停药后复发47%47% 前瞻性，多中心，前瞻性，多中心，RCT A A组：单用组：单用TACTAC（2525例）例） B B组：安慰剂（组：安慰剂（2323例）治疗例）治疗1818月月 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 Xiayu Li, Heng Li

26、, Jianghua Chen et al. Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. Early initiation of therapy tacrolimus or cyclophosphamide for idiopathic membranous nephropathy with severe proteinuria 前瞻性，对照前瞻性，对照C C：CTX+CTX+激素（激素（1616例）例） T T：TAC+TAC+激素（激素（1414例）例） 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 * * 结结 果果 Xiayu Li, Heng Li

27、, Jianghua Chen et al. Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 weeks 2 42 01 61 2840 complete remission rate 1 .0 .9 .8 .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 0 .0 -.1 groups TAC g ro up CYC g ro up TAC TAC组和组和CTXCTX组的完全缓解率组的完全缓解率 log-lank test P = 0.018 Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al.

28、Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. 两组缓解率相当，但两组缓解率相当，但TACTAC组缓解更快组缓解更快 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 TAC+TAC+激素激素vsCTX+vsCTX+激素激素 MinChen.,Am J Med Sci. 2010 TACTAC组缓解更快组缓解更快 6 6月时缓解率月时缓解率TAC vs CTXTAC vs CTX：85%vs65%85%vs65% 1212月两组缓解率、复发率无显著差异月两组缓解率、复发率无显著差异 北大医院北大医院 A A组：组：TAC+TAC+激素（激素（3939例）例） B B组：组：CTX+CTX+激素（激素（3434例）例） 治疗治疗9 9月月 前瞻性，多中心，前瞻性，多中心，RCTRCT 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 他克莫司治疗复发膜性肾病他克莫司治疗复发膜性肾病 Wei Chen.,Am J Med Sci. 2012 他克莫司他克莫司+ +激素治疗激素治疗1212月月 缓解率缓解率78.6%78.6%，1 1例复发例复发 中山一院中山一院 1414例患者例患者 治疗治疗1212月月 前瞻性，多中心，无对照前瞻性，多中心，无对照 特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略 他克莫司治疗膜性肾病 缓解率高，缓解快 复发率与CTX相当