第八章+抗精神失常药物

1、第八章 抗精神失常药物 Paychotherapeutic Drugs 绪论 v抗精神失常药物主要包括抗精神分裂药，抗 抑郁药，抗焦虑药和抗燥狂药 v现代社会精神疾病发病率逐年上升 v药物治疗是精神疾病治疗中最有效的手段之 一 8.1 抗精神分裂症药 Antischizophrenic Drugs v精神分裂症（Schizophrenia）是一种病因未 明的严重精神疾病，主要症状为幻觉、妄想 和思维障碍 v精神分裂症患者脑内多巴胺神经系统功能亢 进，治疗药物多与阻断多巴胺受体有关 v抗精神分裂药物分为经典的抗精分药物和非 经典抗精分药物两大类 8.1 抗精神分裂症药 v按照药物结构分类 吩噻嗪

2、类 硫杂蒽类 丁酰苯类 苯酰胺类 二苯并二氮类和苯并氮氧类 其他 8.1.1 吩噻嗪类 Phenothiazines v吩噻嗪类药物是最早的抗精神分裂药物。 v1940年代在发展抗组胺药物异丙嗪的过程中发现延 长侧链分子产生安定活性 异丙 嗪 Prome thazi ne P191 左 氯丙嗪 Chlorpr omazine P191 右 吩噻嗪类抗精分药 乙酰丙嗪 Acetylpromaz ine P192表二 以氯丙嗪活性 为1，其活性 C硫杂蒽类抗精分药（噻吨类） v5S S-O;S-CH=CH-;S-CH2-CH2-抗抑郁 药 v同时替换 N，S-C，C抗焦虑药 吩噻嗪类的构效关系 v

3、linker区 v吩噻嗪母核与碱取代的N之间必须相隔3个C 原子 v若链缩短则抗精分活性下降抗组胺活性提高 vlinker区必须是直链结构，若引入支链，则产 生抗组胺活性 吩噻嗪类的构效关系 v碱取代部分 v窄的碱性取代对活性有利 v哌嗪环替代脂肪胺活性提高 v羟乙基哌嗪环上可引入脂肪酸酯，得到超长 效药物 吩噻嗪类的构效关系 v结构专属性要求：linker区最高，3个C构成的 直链结构不能动，三环区其次，碱取代区专 属性最低，可以做很多结构改造 氯丙嗪 Chlorpromazine v吩噻嗪母核容易发生 氧化反应 在金属粒子催化下可氧 化成12种产物，溶液变 成棕红色 安瓿中充氮气保护 溶液

4、中加入抗氧化剂 v光毒性 v锥体外系反应P194 下 锥体外系反应 Extrapyramidal Symptoms, EPS v锥体外系是调控与躯体运动相关信号的中枢传导通 路 v锥体外系主要的神经递质是多巴胺和乙酰胆碱 v抗精分药物普遍具有锥体外系反应的副作用 急性肌张力障碍：局部肌肉群不自主持续强直 静坐不能：无法静坐，反复走动原地踏步 帕金森样症状：肌张力高，震颤，运动失调 迟发运动障碍：不自主的有节律的刻板行为 v是否有显著的锥体外系反应是区分经典抗精分药和 非经典抗精分药的判据 氯丙嗪的光毒化反应 8.1.2 硫杂蒽类抗精分药 Thioxanthenes v应用生物电子等排体替换 v

5、引入双键后有几何异构体问题 v顺式异构体活性更好顺式异构体与多 巴胺受体结合更有效 氯普噻 吨 Chlorpr othixen e P197 上 8.1.3 丁酰苯类抗精分药 Butyrophenones v1958年在研究哌替啶类镇痛药过程中发现N引入丁酰苯基 取代后，产生抗精分活性 v氟哌啶醇最早用于临床，目前为处方量最大的抗精分药 v还具有抗燥狂活性 v作用迅速，但锥体外系反应强 氟哌啶醇 Haloperidol P198 中 丁酰苯类抗精分药 长效丁酰苯类抗精分药 五氟利多 Penfluridol P198 上二 半衰期两周 氟司必林 Fluspirilen e P198 上三 半衰期

6、一周 以对氟 苯甲基 替换掉 酮羰基 之后， 药物的 作用时 间显著 延长 丁酰苯类构效关系 活性 必须 结构 以对氟苯甲基取 代延长作用时间 三个C的linker 环状叔胺结构 对活性有利 4位F取代 8.1.4 苯酰胺类抗精分药 Benzamides v对局麻药普鲁卡因酰胺结构改造，发现止 吐药甲氧普鲁胺；对甲氧普鲁胺药理研究 发现其对多巴胺受体的抑制作用；进一步 结构改造得到苯酰胺类抗精分药 普鲁卡因 酰胺 Procaina mide 甲氧普鲁 胺 Metoclop ramide 舒必利 Sulpiride P199 下 有止吐效果 锥体外系统发应发生 率低 手性分子，左旋体有 活性，拆

7、分后称左舒 必利 8.1.5 二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines v为非经典抗精分药物 v作用机制包括对5-HT受体和多巴胺受体的双 重作用 5-HT受体可分为7个亚型，其中5-HT1受体又可分 为AE5个亚型 多巴胺受体可分为5个亚型 5-HT2A/D2比值高是非经典抗精分药的特征 v锥体外系反应轻 氯氮平 Clozapine v基于三环类抗抑郁药改 造得到的非经典抗精分 药物 v几乎没有锥体外系反应 v主要不良反应为粒细胞 减少，1%的患者出现 致命性的减少 v用于难治性和有自杀倾 向的精分患者 P201 上 奥氮平

8、 Olanzapine v氯氮平的生物电子等排体 v与5-HT，多巴胺，组胺， 肾上腺素，毒蕈碱、 GABA受体均有不同程度 的拮抗作用“脏药” v锥体外系反应发生率极低 vFDA批准的治疗双极障碍 患者抑郁相的唯一药物 v“重磅炸弹药物” v主要不良反应包括口干， 嗜睡，体位性低血压等 P200下三 利培酮 Risperidone v应用拼合原理设计的药物 v拼合了多巴胺拮抗剂和5-HT拮抗剂 P200 下二 8.1.6 其他抗精分药物 v作用于5-HT和多巴胺 系统的新型药物 v作用于神经肽系统的 药物 奥沙奈坦 作用于神经激 肽NK-3受体 作用与氟哌啶 醇相当 阿塞那平 Asenapi

9、ne 从四环类抗 抑郁药结构 出发得到的 5-HT2和D2双 重拮抗剂 抗精分药的小总结 抗精分药的作用机制 v药物母核中普遍包含类多巴胺结构 v与多巴胺竞争中枢多巴胺受体 8.2 抗抑郁药 Antidepressant Drugs v抑郁症是第四大疾病，全球约有3.2亿患者，到 2020年可能成为第二大疾病；自杀行为中有70%与 抑郁症有关巨大而稳定的市场 v抑郁症机制不明，目前理论认为中枢单胺类神经递 质水平不足与抑郁症有关 5-HT 去甲肾上腺素 v抗抑郁药均试图提高中枢单胺类神经递质的水平 神经递质重摄取拮抗机制 单胺类神经递质代谢抑制机制 抗抑郁药的分类 v去甲肾上腺素重摄取 抑制剂

10、 v5-羟色胺重摄取抑制 剂 v单胺氧化酶抑制剂 8.2.1去甲肾上腺素重摄取抑制剂 Norepinephrine-reuptake inhibitors, NERI v又称为三环类抗抑郁药（Tricyclic antidepressants, TCA） v按照结构可分为二苯并氮杂卓类和二苯并庚 二烯类 v三环类药物系由吩噻嗪母核出发，引入生物 电子等排体替换得到；因其治疗指数低，引 入氧氮杂卓环降低毒性，得到“新三环类抗 抑郁药”，引入桥环得到“四环类抗抑郁药” 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 丙米嗪 Imipramine P203 左一 第一个三环 类抗抑郁药 地昔帕明 desimipram i

11、ne P203 左二 丙米嗪N去 甲基代谢产 物 保持活性 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 氯米帕明 Clomiprami ne P203 右 二 曲米帕明 trimiprami ne P203 右 一 阿米替林 Amitriptyline v侧链取代结构类似氯丙嗪 v三环类药物中镇静作用最 强 v脂肪族叔胺结构稳定性差， 对光照敏感 v体内代谢N去甲，单去甲 阿米替林活性保持，双去 甲阿米替林没有活性 作用时间长 v一些有代表性的药代动力 学性质 首过效应 高表观分布容积 消除半衰期长P204中 8.2.2 5-HT重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors,SSRI

12、 v5-HT重摄取抑制剂普遍具有较高的选择性， 对其他位点如神经递质受体、离子通道等作 用弱，因此也称为选择性5-HT重摄取抑制剂 Selective Serotonin-reuptake Inhibitors v抗抑郁作用与三环类药物相当，但安全性高 于三环类药物 v临床上还用于强迫症、焦虑症、恐惧症等的 治疗 5-HT重摄取抑制剂 氟西汀 Fluoxetine P206 上左 第一个SSRI 去甲氟西汀 Demethyl Fluoxetine P206 上左 氟西汀N去甲基后 的产物 表明此类药物N去 甲基后仍能保持 活性 帕罗西汀 Paroxetine v哌啶为其核心结构， 哌啶4位对F

13、苯基取代， 3位苯并二惡唑氧甲基 取代 v3，4位手性中心3S反 式为活性构像 v高选择性5HT重摄取 抑制剂 v有显著的首过效应 P206 下 8.2.3 5-HT和NE双重重摄取抑制剂 vSSRI相对于三环类抗 抑郁药，改善了安全 性，但活性没有提升 v双重抑制5-HT和NE两 种递质的重摄取，对 活性有改善 度洛西汀 Duloxetine 2004年在美 国和瑞士上 市 强效选择性 5-HT及NE重 摄取抑制剂 安全性高起 效快 8.2.4 单胺氧化酶抑制剂 Monoamine Oxidase Inhibitors v单胺氧化酶Monoamine Oxidase, MAO可催 化脱氨基的氧化反应灭活单胺类神经递质 v抑制其活性可提高中枢5-HT和NE水平 vMAO可分为MAO-A和MAO-B，无选择性的 抑制可调高外周肾上腺素能神经递质水平 不可逆单胺氧化酶抑制剂 异烟肼 Isoniazi d 异丙烟肼 Iproniaz id 异卡波肼 Isocarboxa zid P207 上三 反苯环丙 胺 Tranylcy promine 当不可逆 单胺氧化 酶抑制剂 与拟交感 药物或奶 酪合用时 ，可引起 高血压危 相奶