现代药物化学选论要点总结解析

1、ch 20hch 3:取代基在药物设计中的应用(甲基，卤素，羟基)羟基替换氢原子可以通过下列两种方式显著影响生物活性：(1)改变物理性质所引起如乙醇，叔戊醇的麻醉强度差异取决于物理性质.(2)改变化学性质而引起的:如引入oh能与靶标形成氢键.对溶解度的影响羟基替换氢原子可能增加水溶性而降低脂溶性，因此,在药物设计中常利用引入羟基改善化合物的水溶性.对于配体-受体相互作用的影响羟基即可以作为氢键的接受体，也可以作为给予体引入羟基可能会增加衍生物与靶标的亲和力，通常可以增加活性，但有时会降低选择性.如:抗血吸虫病海葱酮的活性比无羟基的类似物硫意酮高10倍.cnbenzylidene malonon

2、itrileshycanthonelucanthone如酪氨酸蛋白激酶抑制剂节叉丙二睛类化合物的活性与苯环上的酚羟基数目密切相关，酚羟基作为氢键的给予体参与了酶的结合.2个或多个酚羟基比只 1个或无羟基的类似物活性强10倍至数百倍.当酚羟基被甲醛化活性明显降低 .部分羟基化产物仍有t的 物.h3c o n cicg -diazepam保泰松经代谢成羟基保泰松nt cn号性或高活性.如奥沙西泮为地西泮去甲基后的羟基化产h oh znordiazepamoxazepam抗炎活性强于原药，且毒副作用也较低.h.nhlo羟基化与代谢代谢羟基化是药物自身解毒的重要机制之一.多数羟基化代谢产物无活性或低活

3、性.如:苯巴比妥代谢成无活性的4-羟基苯巴比妥.该变药理活性如神经兴奋剂苯丙胺代谢成4-羟基苯丙胺，后者毒性降低，由精神兴奋作用变成升压作用.nh2honh2二何谓类药性？排除非类药化合物的标准？lipinski规则是什么？（可能会考）类药化合物是指那些具有足以接受的adme性质和安全性，能够在人体一期临床实验完成后生存下来的化合物。非类药化合物的剔出标准：。1分子中存在“非药物”元素（如过度金属元素）；c2相对分子量小于100或大于1000；（3碳原子总数小于 3；分子中无氮原子、 氧原子或硫原子；分 子中存在一个或多个预先确定的毒性或反应活性子结构。（毒性或反应活性子结构：卤代硫酰基和卤代

4、磷酰基、酸酎、醛、亚胺等）lipinski规则指出，口服吸收好的药物应满足以下条件：其分子量小于500 （5*100 ）;（2氢键供体数目（以 nh和oh数目之和）小于5 （5*1）; c3氢键受体数目（杂原子数目之和） 小于10 （5*2）; c4logp小于5 （5*1）; c5可旋转键的数目小于10 （5*2）; c6环数目小于5（5*1 ）当违反上述任意 2个或多个规则时，化合物出现口服生物利用度差的或代谢分布差的可能会大于90%.三.依据结构类型和疗效/me too”药物可以分为哪四类？举一例说明“骨架迁跃”在“me too”药物研究中的应用。（1）将结构类型和疗效这两个指标结合起来

5、，把创新药物分为四类：a类：结构新颖，疗效优于现有药品；b类：结构类型已知，疗效优于现有药；c类：结构新颖，疗效与现有药品相近；d类：结构类型已知，疗效与现有药品相近。就新药的研究开发水平而言，a类最高，属于领先性创新；b类和d类都属于模仿性创新,既有“模仿”（结构类型已知）又有“创新”。me too”的策略：以电子等排原理变换骨架结构；以优势结构为导向变换骨架结构；以结构-活性演化的方式变换骨架结构。骨架迁跃的意义：1）增加药物白溶解度：将亲脂性的骨架用极性骨架替换;2）改变药物的分配性：调整骨架亲水2亲脂的相对程度;3）提高药物的稳定性：将容易发生代谢作用的骨架 用代谢稳定性的毒性低的骨架

6、替换;4）改善药代动力学性质：药物的毒性或不良反应主要是由于骨架结构所致，例如，以口比咤和咪陛为骨架的药物常与细胞色素p450结合，呈现不良反应;氨基曝陛的骨架具有代谢不稳定性。5）降低分子的柔性：一些活性分子的柔性键过多 ，如肽类药物，构象的多样性导致与受体的亲和力降低，用刚性骨架替换，可改善结合力，并且也改善药代动力学行为。6）提高对受体的亲和力：有的骨架不只是对药效团起支撑作用 ， 而且也参与同受体的结合，改变骨架可以提高对受体的亲和力。7）从知识产权的角度考虑 ，中心骨架的改变，产生了新的结构，能够获得专利保护。举例：抗抑郁药5-ht重摄取选择性抑制剂有多种结构骨架，例如：氟西汀(1

7、,fluxetine)为聚氧基取代的苯丙胺化合物，舍曲林(2 ,sertraline)为苯基取代的四氢泰胺，帕罗西汀(3 ,paroxetine)为苯氧甲基取代的4-苯基哌咤，它们是完全不同的分子类型，但其抑制5-ht转运蛋白的结构基础有共同性，即在两个芳环的适宜距离处有个二级胺，这就是药效团特征。至于芳环是单独存在还是呈并合形式，环上有怎样的取代基，仲胺是在链上或是参与杂环内，则有很大的变通性。cl1,fluxetine2,sertraline3,paroxetine四.如何根据某药物(或化合物)专利申请量的变化和同属专利的申请情况, 开展“me-too”药物研究？一般申请专利的产品、技术和

8、方法都具有潜在的应用价值。并且，为了获得独占权， 申请人一般都会在第一时间申请专利，因此，分析专利的申请情况， 就可以知晓当前某个领域药物研究的动态，从而为自己的新药研究提供决策参考。利用同族专利了解新药的技术水平和经济价值每年全世界发明的有效地新化合物成千上万，但仅有极少数可能发展成为具有良好前景的新药。国外企业往往将同一项发明技术向多个国家申请专利，为的是在全球占领更大的市场份额，获取更大利益。这类向多国申请的“同族专利” ，不但反映出专利权人研究了专利 申请制定国的重要性，即这些国家市场的规模、购买力水平、竞争对手的活动等， 而且反映了潜在的技术市场和经济势力范围，也表明能在多国申请专利

9、的这项发明，具有较高的技术水平和经济价值。 统计专利申请量显示新药研发的周期分析新药研发周期，选择跟踪研究的最佳介入点时间点a难以捕捉，并且风险很大时间点b可以发觉，并且是介入研究的最佳时间，一旦获得成功，成果的含金量较高， 但的风险也比较大。适合研发 me-too药物。时间点c较易判断，此时介入研究仍有意义，并且风险较小，成功的机会也比较大。但 专利、报道多，介入难度大。时间点d 很易判断，不管此类药物的发展前景如何，此时介入研究其意义已大大减小。无新药出现，说明成药性差。时间点e 也很易判断，如果近两年都没有该类药物的专利申请， 则表明， 该类药物的新化合物寻找时代已经结束。五老药新用（郭

10、宗儒的文献）老药新用： 是指以已有的药物作为出发点， 根据临床观察的不良反应或药理实验发现的非主流作用，进而研发新的药物。药物之所以能够老药新用是由受体和靶标的杂泛性决定的。 靶标的杂泛性是指受体的结合部位可与结构多样的配体相匹配和结合。而受体的杂泛性则决定了配体和药物的杂泛性，导致一个配体或药物分子可结合多种靶标， 启动非单一的生物物理或生物化学过程。 药物与不希望的靶标作用， 往往导致无益甚至有害的结果。然而，从研发新药的立场出发，却可以加以利用，即将药物的非主流或副作用发展成为主作用，使之成为研发新药的一种途径。老药新用的特征： 1）较大的研发空间；2 ）可借鉴性；3）药动学和安全性的优

11、势；4 ）较高的命中率和成功率； 5 ）物质和活性的新颖性。研发举例：利用红霉素引起的胃肠道蠕动的副作用研发胃动力药红霉素伴随其抗菌作用的是刺激胃肠道的蠕动， 并引起恶心、 呕吐等不良反应， 这种副作用与内源性激素胃动素的生理功能非常相似， 因而可以以此副作用为研究基点， 消除原有 的抗菌活性。伊曲西那、米特西那等均处于临床研究阶段。由抗惊厥药到抗肿瘤药地那林是一个老的抗惊厥药，研究发现它对细胞生长有抑制作用，随后的研究显示，在动物试验中，它对多种实体瘤的生长有抑制活性，因而进行研究开发出 c i-994 具有广谱的抗肿瘤活性，与吉西他滨联用治疗非小细胞肺癌、结肠癌等实体瘤。六天然产物在药物设

12、计中的应用大多经典天然产物存在活性不够强、 或作用特异性低、或溶解性较差、或药代动力学性质不理想、或毒副作用大等缺陷 , 尤其是缺乏知识产权保护, 不能直接作为药物开发。经典天然产物能否成为先导结构, 并通过进一步的结构优化得到药物候选化合物 , 须满足两个条件 : 对经典天然产物作用的分子机制要有较清晰的阐明 , 并能建立基于作用机制的体外生物活性评价模型用于构效关系研究。具有较经济的经典天然产物的来源。1 经典天然产物的新作用机制、新靶点的发现能够突破药物开发的瓶颈。举例 : 新一代喜树碱类抗肿瘤药物的开发:喜树碱（camptothecin, cpt） （图 2） 及其类似物是目前临床上被

13、广泛使用的一类topo i 专一性抑制剂.但由于其具有一定的毒性、的水溶性、 令人难以忍受的副作用以及制成水溶性的钠盐后抗癌活性降低等原因 , 使临床试验受阻而停止开发。 直到 1985 年, hsiang 等发现 cpt 类成分的独特作用分子机制cp璐与topo异构酶i及其切口的dna结合形成稳定的复合物,导致topo i不能正常解旋 dna 并使复制停滞, 最终导致癌细胞死亡。抑制 topo i 的药物可以选择性抑制增 殖期肿瘤细胞 dna 复制 , 是设计抗癌药物的优良靶酶。喜树碱作用新机制的发现 , 使得国际上多家大制药企业重新开始 cpt 类药物的开发工作, 水溶性更好、毒性更低的喜

14、树碱新衍生物 tpt （topotecan） 和 cpt-11 （irinotecan） （图 2）相继成功上市,在治疗卵巢癌和非小细胞肺癌治疗中得到广泛应用。cpttptcpt-11图工喜树碱及其衍生物结构2 .经典天然产物的再研究可以从寻找新资源方面突破紫杉醇与长春碱正好相反的作用机制一一抑制微管蛋白解聚使肿瘤细胞分裂终止于g2期和m期，直至死亡.。不过其最大的问题在于紫杉醇原料来源极其匮乏，从植物树皮中提取紫杉醇是目前临床用药的主要来源。但由于紫杉醇在红豆杉中含量极低，红豆杉属植物又较为珍稀，因此从植物来源直接提取紫杉醇代价高昂，也很难持续下去。1985年法国科学家 pierre pot

15、ier等通过资源研究发现,红豆杉同属植物taxusbaccata的针叶有较高含量的紫杉醇母核10-deactylbaccatin iii (含量为0.1%左右，且针叶为可再生资源，不会对生态产生破坏)，通过13位羟基引入叔丁基酯侧链，成功 地开发了水溶性更大、活性更强的docetaxel(1995年上市)。多西紫杉醇的成功开发充分说明对于天然产物来源较贫乏的新药，解决资源问题或采用替代品常常是开发成功的关键。 3.经典天然产物的再研究可以从改善adme/t性质方面得到突破长春碱类抗肿瘤药物通过与微管蛋白二聚体结合，抑制肿瘤细胞微管结合，使分裂的细胞不能形成纺锤体而使细胞分裂停滞，最终死亡。目前

16、有 4种长春碱类药物长春碱(vinblastine, vlb卜长春新碱(vincristine, vcr长春地辛(vindesine, vds)和长春瑞滨 (vinorelbine, nvb)被应用于临床(图3),但由于具有强烈的神经系统毒性、局部刺激、 骨髓抑制或白细胞下降等较强的毒副作用，限制了它们的临床使用。法国 pierre fabre实验室采用hf/sbf5在长春瑞滨的非活性部位c20引入了两个氟原子，同时c3 -c4之间的双键被还原成单键，得到长春氟宁(vinflunine, vlf)。临床试验研究显示vlf在疗效、耐受性以及活性等方面优于长春瑞滨c长春瑞费图3拄春碱类抗坤瘤抑制剂

17、1、列举三类二菇化合物，简述其结构特点和主要药理活性。(1)松香烷内酯型大戟二菇化合物生理活性：抗炎，免疫抑制，较强的抗肿瘤活性。绝大部分松香烷内酯型大戟二菇都有相同的结构骨架一 即松香烷型骨架结构有&bcd四个环组成，在c(12) 与c(15)之间形成工自不饱和7的酹环即d环,酹班基 与ap位之间的不饱和键组成共柜基团在母环结构的 基础上分子中不同的位点会出现出现各种氧化型取 代基团其基本结构为四环二菇有多种药理活性，特 别是有技强的抗肿瘤活性。贝壳杉烷型二菇为一类以氮化菲 为母核的四环二掂二其结构和构 型可以用1和2表示，其中具有 2构型的化合物称为期贝壳杉 烷型二菇化合物一除此以外，还

18、存在大量氧代和开环的贝壳杉烷 型化合物，结构特点补充：。1 a/b反式，b/c反式，c/d顺式骈环c2 a/b反式，b/c顺式，c/d顺式骈环d环，d环一般为a环饱和酮的a、b、c环可有不同的氧化型取代基，最主要的特征在于 形式存在，16、17 一般是双键。其许多结果构都已被证明具有广泛的生理活性，如心血管活性、抗微生物活性以及细胞毒作(3)半日花烷菇于治疗髓样白血病等多种肿瘤)用.半日花烷型二茶是以十氢蔡环合而成的母核为基本骨架 的二菇。从穿心莲中获得的化学成分属于半日花烧型的 二菇内酊为期年日领尊糜型。其基本结构 和取代基特征为a、b环呈反式连接，010为cl.甲基下 05为c-8的烷基脱氧后形成一个环外双键占c-9 为一个乙基连接的内酯，-9为0构型c-15与c-16 酯基之间形成内酎。如图为身心连内酯的结构式.其药理作用广泛，包括抗炎(用于治疗急性痢疾)、抗肿瘤(用、抗血栓，保肝等作用。2、列举一种典型的二菇化合物，针对其构效关系，提出进行结构改造依据和方法，设计出几类目标化合物，查阅资料拟订出目标化合物合成的可行路线。答：ent-贝壳杉烷型二菇化合物类的冬凌草甲素，具有与肉瘤毒素(sarcomycin)相类似的抗癌活性中心 a -亚甲