复方甲磺酸帕珠沙星滴眼液的制备及质量控制

1、复方甲磺酸帕珠沙星滴眼液的制备及质量控制Preparation and quality control of compound pazufloxacin mesilate eye dropsZHAN Feng,LI Jin-wei, HE Xi-kui,et al. ZhengzhouHospital of Traditional Chinese Medicine ， Zhengzhou City ， Henan450007,China?【】 Objective To prepare compound pazufloxacinmesilate eye drops and a to establ

2、ish a method of it s qualit control. Methods Compoundpazufloxacin mesilate eye drops were parepared with pazufloxacin mesilate , sodium chloride , dexamethasone sodium phosphate , and ethylparaben . The content of moxifloxacin h drochloride was d etermined by HPLC. Results A linear calibration curve

3、 for assay of Pazufloxacin mesilate was obtained in therange of 20.080.0 卩 g/ml(r=0.999 9) and the average recoveries were 97.7% (RSD=1.96% n=6). ConclusionFormation technique is simple and quality can be controled ， thus deserving to be popularized.?甲磺酸帕珠沙星 (pazufloxacin mesilate) 是日本富山化学工业株式会社研究开发

4、的新一代氟喹诺酮类抗菌药,于 2002年 4月在日本首次上市 1 。该药在化学结构上作了重要的改变，将 C10上传统的C-N键改变成C-C键，临床表现出很高的安全性， 体内外试验表明 , 甲磺酸帕珠沙星对革兰阴性菌的活性同其他氟 喹诺酮类药物相当 , 而对革兰阳性菌的活行明显增强 , 尤其是对 厌氧菌有较强的抗菌活性 , 且抗生素后效应时间长 2-3 。现开发 有甲磺酸帕珠沙星注射液和粒剂， 尚未见其他剂型。 为拓宽其使 用范围, 笔者研制复方甲磺酸帕珠沙星滴眼液，并建立质量控制 方法。 ?1 材料与方法 ?1.1仪器 岛津LC-1OAD型高效液相色谱仪，SPD-1OA型紫外检测器，SCL-1

5、0A型控制器，C-RTA型色谱数据处理机。？1.2试药 甲磺酸帕珠沙星原料（浙江司太立制药XX公司，批号： 20061106），甲磺酸帕珠沙星对照品（含量 99.9%，江苏 亚邦医药XX公司提供）。地塞米松磷酸钠（天津药业XX公司， 批号：011006）。氯化钠 （ 江苏南通勤奋制药厂， 批号：20030312） 。 羟苯乙酯（广州气体厂XX公司，批号：20031001）。乙腈为色谱 纯，其余均为分析纯。 ？1.3 处方 甲磺酸帕珠沙星 3.0 g 氯化钠 8.5 g 地塞米松磷 酸钠 0.15 g 羟苯乙酯 0.3 g 注射用水加到 1000 ml 。 ？1.4 制备 取羟苯乙酯溶解于适量热

6、注射用水中，依次加入 氯化钠、地塞米松磷酸钠搅拌使溶解。添加适量注射用水，再加入甲磺酸帕珠沙星，搅拌使溶解。过滤，自滤器添加注射用水到1000 ml,混匀，100C流通蒸汽灭菌 30 min，放冷至室温，无菌 分装即可。 ?1.5 质量控制 ?1.5.1 性状 本品为微黄色澄明液体。 ?1.5.2 鉴别 本品显有机氟化物的鉴别反应 4 。取本品含量 测定项下溶液，在335 nm与249 nm波长处有最大吸收。？1.5.3地塞米松磷酸钠4取本品1 ml，蒸干，加硫酸3 ml，振摇溶解，5 min内显淡红棕色，加水10 ml混匀，颜色消失。？1.5.4 检查 取本品，检测其 pH值应为5.07.0

7、。其他应 符合 2005 年版中国药典(二部)附录眼用制剂项下的有关 规定。 ？2 结果 ？2.1 含量测定 ？2.1.1 色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-10%甲磺酸溶液 -1.0 mol/L磷酸氢二钾溶液 -水(10 : 7 : 153)(用三乙胺调节 pH值至3.0 )( 30 : 170)为 流动相，流速2.0 ml/min，温度20 C25C,进样量为20 l , 测定波长范围200500 nm,检测波长为249 nm。？2.1.2 溶液的制备 对照品溶液 : 取干燥至恒重的甲磺酸 帕珠沙星对照品，用流动相制成每毫升中含约 40卩g的溶液， 作为对照品溶液； 供试品

8、溶液及空白溶液： 精密量取甲磺酸帕珠沙星凝胶适量用流动相制成每毫升中含约40卩g的溶液，作为供试品溶液。同法制备不含甲磺酸帕珠沙星的空白溶液。 ?2.2 标准曲线 精密取干燥至恒重的甲磺酸帕珠沙星对照品适量，用流动相稀释至 20.0、30.0、40.0、50.0、80.0卩g/ml , 分别量取20卩l注入色谱仪记录色谱图，以浓度C为横坐标，峰面积X为纵坐标，绘制标准曲线，得回归方程X=50691C-5 707, r=0.999 9，结果显示本品在 20.080.0卩g/ml浓度范围内， 线性关系良好。 ?2.3 检测波长 取对照品溶液，同时取按照处方量配制不含甲磺酸帕珠沙星（含地塞米松磷酸钠

9、、氯化钠、羟苯乙酯）的空 白溶液，在200500 nm波长范围内扫描，甲磺酸帕珠沙星溶液 在 249 、 335 nm 波长处有最大吸收 , 因在 249 nm 处吸收系数 相对较大，而空白溶液在此波长处无吸收。在249 nm波长处，处方中的各组分对测定无干扰，故选定249 nm作为甲磺酸帕珠沙星溶液的检测波长。 ?2.4 精密度试验 取2.1.2 项下对照品溶液 1 d 内 0、 4、 8、12、 16 h 在 2.2.1 色谱条件下分别进样 5次，结果日内 RSD=0.63%。 ?2.5 溶液稳定型试验 取于室温条件下放置的对照品溶液， 连续5 d进样检测，结果日间峰面积 RSD=1.91

10、%未发现杂质峰。 结果表明，甲磺酸帕珠沙星溶液在考察时间范围内基本稳定。 ?2.6 回收率试验 精密称取甲磺酸帕珠沙星对 照品适量 （30.5 、29.3、39.7、41.1、50.6、51.3 mg） ,置 50 ml 容量瓶中，按处方比例加入空白全辅料 , 加流动相溶解、 定容, 摇 匀后吸取 5 ml 置于 100 ml 容量瓶中 , 加流动相溶解、定容。精 密量取续滤液20卩I进样，测定含量，得平均回收率为98.53%, RSD=1.77%（n=6）, 详见表 1。 ?2.7 重现性试验 按样品含量测定方法， 测定同一批样品 （批 号 060418），结果含量平均值为 96.9%， R

11、SD=2 . 01%（n=6）。 ?2.8样品含量测定 精密称取甲磺酸帕珠沙星滴眼液1 ml置于 100 mI 容量瓶中，加流动相溶解、定容 , 摇匀，精密量取续滤 液20卩I注入色谱仪测定含量，经测定批号为051205、060129、 0600312的样品，含量分别为标示量的 97.1%、99.5%、96.7%。?2.9 稳定型试验 取本品包装完好，于室温避光条件下放置12mo的样品（批号为051205），观察其外观颜色无变化；参照 含量测定项下，测定含量为标示量的96.8%。结果表明本品性质稳定。 ?2.10刺激性试验 取体质量在2.03.0 kg健康家兔5只，2次/d分别于每只家兔一侧眼

12、内滴入本品，另一侧同时滴入生理盐水做对照。记录给药后 1、 6、 24、 48、 72 h 和连续 7 d 的兔 眼局部反应情况， 无发红、充血现象。 结果表明本制剂无刺激性， 眼用安全。 ?3 讨论 ?甲磺酸帕珠沙星属第四代喹诺酮类抗菌药 , 其作用机制为DNA拓扑异构酶抑制剂，使细菌的 DNA无法形成超螺旋结构，导 致细菌无法分裂和增值而死亡 5 。体内、体外试验表明该药具 有广谱抗菌性 , 对革兰阳性菌、革兰阴性菌均有效。对多种感染 症状均有很高的疗效 , 尤其对呼吸道感染、外科手术感染如胆道 感染、尿路感染和眼内感染疗效更佳 , 而在中枢神经系统方面的 副作用较弱 , 本品的不良反应发生率与注射用头孢菌素类药物大 致相同,因此在使用这些药物无效情况下 ,有望使用本品进行治 疗6 。本制剂使用的是帕珠沙星的甲磺酸盐，