医学graves眼病的诊治进展

1、Graves眼病（GO）的命名 Graves眼病或眼眶病（GO） 甲状腺相关眼病或眼眶病（TAO） Thyroid-associated ophthalmopathy or orbitopathy 甲状腺眼病 （thyroid eye disease） 过去称浸润性突眼 Graves眼病与甲状腺功能 甲状腺功能正常（少数以后出现 甲功异常，占5-10%） 甲状腺功能亢进（约60%左右） 甲状腺功能低下（5-10%） Graves眼病在眼病在Graves病中的发病率病中的发病率 % Gravs病患者病患者 TAOTAO发病率发病率- -年龄与性别关系年龄与性别关系 Graves病病 女：男女：男

2、 2.57 : 1（常用（常用4：1） 年龄年龄 20岁岁40岁多见岁多见 TAO 女：男女：男 1.82.5：1 男性患者倾向年龄大和病情严重男性患者倾向年龄大和病情严重 年龄：年龄：4050岁多见岁多见 GO发生发展的危险因素发生发展的危险因素 基因基因 性别性别 年龄年龄 吸烟吸烟 甲亢甲亢/甲减甲减 放射线碘放射线碘 细胞免疫途径细胞免疫途径 识别识别 分泌分泌 释放释放 刺激刺激 转化转化 ？ ？ 吸烟能与吸烟能与IL-1协同作用协同作用 刺激眼眶组织的脂肪生成刺激眼眶组织的脂肪生成 危危 险险 因因 素素 性别性别 TAO TAO好发于女性，但男性更能进展到严重状态好发于女性，但男

3、性更能进展到严重状态 治疗方案治疗方案 放射碘治疗会加重放射碘治疗会加重TAOTAO的程度的程度 TSHRTSHR抗体水平抗体水平 严重性及活动性与抗体水平有关严重性及活动性与抗体水平有关 遗传、药物、逐渐增长的年龄及压力遗传、药物、逐渐增长的年龄及压力 眼球运动障碍眼球运动障碍 角膜外露角膜外露 软组织炎症软组织炎症 视神经损伤视神经损伤 突眼突眼 眼睑挛缩眼睑挛缩 Graves眼病的诊断 是不是 1997年美国甲状腺学会（ATA）的Graves眼病分级标准 是否活动 2008年GO欧洲研究组（EUGOGO）提出的判断GO活动 的评分方法（clinical activity score,CA

4、S） 严重程度 2008年EUGOGO提出GO病情严重度评估标准 分级 定义 英文缩写 0 无体征或症状 N no signs or symptoms 1 仅有体征 O only signs 2 软组织受累 S soft-tissue involvement 3 眼球前突 P proptosis 4 眼外肌受累 E extraocular muscle involvement 5 角膜受累 C corneal involvement 6 视力丧失 S sight loss Graves眼病分级标准（ATA） NO SPECS 分级 定义 英文缩写 0 无体征或症状 N no signs or

5、symptoms 1 仅有体征 O only signs 2 软组织受累 S soft-tissue involvement 3 眼球前突 P proptosis 4 眼外肌受累 E extraocular muscle involvement 5 角膜受累 C corneal involvement 6 视力丧失 S sight loss Graves眼病分级标准（ATA） NO SPECS Graves眼病的体征与症状眼病的体征与症状 患者患者 (%) 体征体征 眼睑挛缩眼睑挛缩91 突眼突眼62 眼外肌功能障碍眼外肌功能障碍43 视神经损伤视神经损伤 6 症状症状 眼痛眼痛30 流泪流泪

6、23 复视复视19 畏光畏光18 视力模糊视力模糊 8 视力下降视力下降 2 GO？ Yes or No 需达到3级以上可以诊断为GO NO SPECT 不是所有的GO 病程都是 由0级向6级顺序典型发展 X 评价GO活动性的指标 CAS 病程 超声检查：提示炎症或纤维化 MRI: T2信号增强 奥曲肽扫描 血清/尿标志物：GAGs (glycosaminoglycans) 为长链多糖复合物，可作为GO活动性的指标 EUGOGO推荐的推荐的GO严重度的分级严重度的分级 (IV, C) 威胁视力威胁视力GO 甲状腺疾病相关的视神经病甲状腺疾病相关的视神经病(DON) 和和/或角膜损伤，立即干预治

7、疗是很或角膜损伤，立即干预治疗是很 有必要的。有必要的。 中重度中重度GO GO尚未影响视力，但是对尚未影响视力，但是对QoL有很有很 大影响，以评估外科手术或免疫抑大影响，以评估外科手术或免疫抑 制治疗的风险制治疗的风险 轻度轻度 GO GO 对对QoL影响很小，无法充分证实影响很小，无法充分证实 外科手术治疗或免疫抑制治疗风险外科手术治疗或免疫抑制治疗风险 的必要性的必要性 Graves眼病的严重程度评估 级别 表现治疗 威胁视力角膜受损立即治疗 中重度眼睑挛缩2mm, 中或重度软组织受累 眼球突出3mm(同种族同性别正常人群) 间断或持续性复视 活动期：免疫 抑制治疗 非活动期：手 术治

8、疗 轻 度轻度眼睑挛缩2mm 轻度软组织受累 眼球突出3mm 暂时性或无复视 角膜暴露症状对润眼剂有效 不需免疫抑制 剂或手术治疗 Graves眼病的严重程度评估 级别 表现治疗 威胁视力角膜受损立即治疗 中重度眼睑挛缩2mm, 中或重度软组织受累 眼球突出3mm(同种族同性别正常人群) 间断或持续性复视 活动期：免疫 抑制治疗 非活动期：手 术治疗 轻 度轻度眼睑挛缩2mm 轻度软组织受累 眼球突出5 nmol/L； 治疗前活动性GO；治疗后TSH升高 GO恶化率 （%） 维持甲状腺功能正常 EUGOGO 关于甲状腺功能和关于甲状腺功能和GO的推荐的推荐 EUGOGO 关于甲状腺功能和关于甲

9、状腺功能和GO的推荐的推荐 治疗时机 病情的轻重和疾病的活动性是决定患者是否需 要治疗的两项重要指标 Bartley观察120名患者，89%的患者病情轻微、 稳定，不需要任何治疗或仅需支持疗法 轻度GO的治疗 “观察”策略是否适当？ GO是一种自限性疾病 眼局部治疗通常有效 轻度GO使用糖皮质激素弊大于利 缺乏副作用轻微而有效的治疗方法 大多数轻微GO患者对自身生活质量满意 威胁视力威胁视力GO (DON)的治疗的治疗 糖皮质激素糖皮质激素(GCs)治疗与外科眶内减压手术是唯一被证实治疗与外科眶内减压手术是唯一被证实 治疗治疗DON有效的有效的 方法方法(III, B) 静脉糖皮质激素静脉糖皮

10、质激素(iv GCs)是治疗是治疗DON的一线用药的一线用药(III, B) 如果糖皮质激素治疗如果糖皮质激素治疗1-2周后效果欠佳，或出现了明显的周后效果欠佳，或出现了明显的 副作用，应及时行眶内减压手术副作用，应及时行眶内减压手术 (IV, C) 糖皮质激素治疗与减压手术均应在专科治疗中心由专业人糖皮质激素治疗与减压手术均应在专科治疗中心由专业人 员进行员进行 (IV, C) 中重度中重度GO的治疗的治疗 已确立的治疗方法已确立的治疗方法 糖皮质激素糖皮质激素 眶部放射线治疗眶部放射线治疗 糖皮质激素联合眶部放射线治疗糖皮质激素联合眶部放射线治疗 非公认的治疗方法非公认的治疗方法 环孢菌素

11、环孢菌素 免疫球蛋白静点免疫球蛋白静点 生长抑素类似物生长抑素类似物 抗氧化剂抗氧化剂 细胞抑制因子细胞抑制因子 利妥昔单抗利妥昔单抗 糖皮质激素治疗 原 理 免疫抑制作用 非特异抗炎作用 抑制成纤维细胞分泌GAG，抑制GAG合成 干扰T/B 细胞作用 减少炎症局部中性粒细胞、 单核细胞、巨噬细胞的募集 抑制免疫活性细胞、细 胞介质释放 不同GC给药方法的疗效 方法（时间） 病例数 有效病例数（率） 口服用药 （195896） 212 133 （63%） 甲强龙冲击（198798） 157 121 （77%） 球后注射 （196687） （25%） 有效率: 球后注射低于全身用药；口服低于静脉

12、用药 口服与静脉糖皮质激素治疗疗效的比较口服与静脉糖皮质激素治疗疗效的比较 N. of patients 口服与静点糖皮质激素治疗的比较口服与静点糖皮质激素治疗的比较 % 糖皮质激素的治疗剂量 口服：泼尼松4080mg/d，分次口服，持续24周。 然后每24周减量2.510mg。如果减量后症状加重， 要减慢减量速度。糖皮质激素治疗需要持续312个月 静脉：甲泼尼龙5001000mg加入生理盐水静滴冲击 治疗，隔日1次，连用3次。总剂量不超过4.56.0g 静脉糖皮质激素治疗 广泛应用 不同研究中GC累积剂量为1-21g 醋酸甲强龙大剂量冲击疗法（0.5-1g/日） 炎性症状和视神经受累能得到满

13、意疗效 眼外肌受累和突眼没有取得理想疗效 重度GO的疗效好于轻度GO，尤治疗前TRAb（+）者 在长期治疗的患者中，出现Cushing面容， 糖尿病，忧郁，慢性病的复发，感染，高 血压，低钾血症，骨质疏松，体重增加， 胃溃疡，多毛，白内障等。严重者发生股 骨头坏死、严重肝细胞坏死 糖皮质激素治疗副作用 使用前签署知情同意书！ 糖皮质激素治疗小结 GC适用于活动期的患者，可改善视神经损伤，阻止适用于活动期的患者，可改善视神经损伤，阻止 软组织的炎症反应，改善尚未纤维化的眼外肌的运软组织的炎症反应，改善尚未纤维化的眼外肌的运 动功能，但并不能明显改善眼球突出的症状，早期动功能，但并不能明显改善眼球

14、突出的症状，早期 治疗效果明显提示疾病预后良好治疗效果明显提示疾病预后良好 GC静脉给药效果优于口服；口服用药优于局部用药静脉给药效果优于口服；口服用药优于局部用药 GC应用应在医生的严密监控下，利于观察疗效，及应用应在医生的严密监控下，利于观察疗效，及 时发现并发症，预防不恰当的停药或减量引起的时发现并发症，预防不恰当的停药或减量引起的GO 的复发的复发 中到重度GO的治疗（活动期） 甲泼尼龙一个疗程累积剂量不超过8克 大剂量GC静脉注射治疗的患者，首先应排除肝功障碍， 消化性溃疡史，糖尿病，泌尿系感染，青光眼，并监 测副作用 长期（3月）口服GC（每日用量5mg泼尼松或等当 量其他GC）的

15、患者或静脉使用GC的患者，建议服用 双磷酸盐类 活动期患者如伴有复视或眼动障碍可考虑眶部放射治 疗。低累计剂量10Gy与20Gy相比同样有效，但耐受 性更好。不推荐累积剂量20Gy的眶部放疗 手术治疗GO的时机和顺序 先后顺序：眶减压术、斜视手术、眼睑延长术、 眼袋/去皱术 眼部美容手术应在GO稳定至少6个月进行 前面手术的副作用可能影响后续手术的效果 DON的治疗 GC和眼眶减压术被证明是对DON有效的方法 大剂量的GC可作为DON的一线治疗方案 经GC12周治疗后，如果无效果或效果低微，或 出现类固醇显著副作用，可以施行眼眶减压术 如果有DON或者角膜损伤的患者不能耐受GC治疗， 应尽快施

16、行眼眶减压术 治疗治疗GO的新疗法的新疗法 靶目标靶目标药物药物 T-淋巴细胞淋巴细胞CD3 MAb, CD52 Mab (阿仑珠单抗阿仑珠单抗) CTLA-4 抗原抗原CTLA-4 Ig (阿巴他塞阿巴他塞) Blockade of adipogenesisPPARg 拮抗剂拮抗剂 细胞白介素细胞白介素-6anti-IL-6 Ab (MRA) 细胞白介素细胞白介素-1IL-1 受体拮抗剂受体拮抗剂 (阿那白滞素阿那白滞素) 肿瘤细胞坏死因子肿瘤细胞坏死因子-a英夫利昔单抗英夫利昔单抗,阿达木单抗阿达木单抗,依那西普依那西普 B-淋巴细胞淋巴细胞CD20 Mab (利妥昔单抗利妥昔单抗) 生长

17、抑素受体生长抑素受体生长抑素类似物生长抑素类似物 IGF-1 受体受体, TSH 受体受体?生长抑素类似物生长抑素类似物? ?甲状腺全切甲状腺全切? 氧化损伤氧化损伤抗氧化剂抗氧化剂 甲状腺全切甲状腺全切 原理原理: 去除自身反应T淋巴细胞与相关抗原对GO治疗有益 缺点缺点: 虽然甲状腺切除GO还可能会继续进展 目前研究状态目前研究状态:目前暂缺少前瞻性随机对照试验研究 谢 谢！ TAOTAO发病率发病率- -年龄与性别关系年龄与性别关系 Graves病病 女：男女：男 2.57 : 1（常用（常用4：1） 年龄年龄 20岁岁40岁多见岁多见 TAO 女：男女：男 1.82.5：1 男性患者倾

18、向年龄大和病情严重男性患者倾向年龄大和病情严重 年龄：年龄：4050岁多见岁多见 Graves眼病的诊断 是不是 1997年美国甲状腺学会（ATA）的Graves眼病分级标准 是否活动 2008年GO欧洲研究组（EUGOGO）提出的判断GO活动 的评分方法（clinical activity score,CAS） 严重程度 2008年EUGOGO提出GO病情严重度评估标准 Graves眼病的严重程度评估 级别 表现治疗 威胁视力角膜受损立即治疗 中重度眼睑挛缩2mm, 中或重度软组织受累 眼球突出3mm(同种族同性别正常人群) 间断或持续性复视 活动期：免疫 抑制治疗 非活动期：手 术治疗 轻 度轻度眼睑挛缩2mm 轻度软组织受累 眼球突出3mm 暂时性或无复视 角膜暴露症状对润眼剂有效 不需免疫抑制 剂或手术治疗 威胁视力威胁视力GO (DON)的治疗的治疗 糖皮质激素糖皮质激素(GCs)治疗与外科眶内减压手术是唯一被证实治疗与外科眶内减压手术是唯一被证实 治疗治疗DON有效的有效的 方法方法(III, B) 静脉糖皮质激素静脉糖皮质激素(iv GCs)是治疗是治疗DON的一线用药的一线用药(II