肌萎缩性侧索硬化

1、肌萎缩性侧索硬化渐冻症即肌萎缩性侧索硬化（als）是运动神经元病（mnd）中最常见的一种，病因未明的选择性侵犯脊髓前角细胞、脑干后组运动神经元、皮质锥体细胞及锥体束的慢性进行性变性疾病。临床上上、下运动神经元受损症状体征并存，表现肌无力、肌萎缩与锥体束征不同的组合，感觉和括约肌功能一般不受影响。年发病率约2/10万，人群患病率46/10万，90%以上为散发病例。发病年龄通常在3060岁之间，男性多见。 病因及发病机制 1、遗传因素：5%10%的患者有遗传性，称为家族性肌萎缩性侧索硬化(,fals),成年型属常染色体显性遗传，青年型为常染色体显性或隐性遗传，临床上与散发病例难以区别。目前基因研究

2、已确定常染色体显性遗传型与铜/锌超氧化物歧化酶(sodl)基因突变有关，突变基因定位于21号染色体长臂(21q22.1-22.2),常染色体隐性遗传型突变基因定位于2q33-q35,但这些基因突变患者仅占fals的20%，其他als基因尚待确定。 2、散发性病例的病因及发病机制不清，可能与下列因素有关 （1）中毒因素：兴奋毒性神经递质如谷氨酸盐可能在als发病中参与神经元死亡，可能由于星形胶质细胞谷氨酸盐转运体运输的谷氨酸盐摄取减少所致。研究发现，一些患者转运功能丧失是由于运动皮质内转运体mrna转录副本异常连接所致。对这种兴奋毒性，sodl酶是细胞防卫体系之一，可解毒自由基超氧化物阴离子。家

3、族性病例由于sodl突变可能导致谷氨酸盐兴奋毒性和als发生。此外，植物毒素如木薯中毒，微量元素缺乏或堆积，摄入过多的铝、锰、铜、硅等元素，以及神经营养因子减少等均可能与致病作用有关。 （2）免疫因素：尽管mnd患者血清曾检出多种抗体和免疫复合物，如抗甲状腺原抗体、gml抗体和l型钙通道蛋白抗体等，但尚无证据表明这些抗体可选择性以运动神经元为靶细胞。目前认为，mnd不属于神经系统自身免疫病。 (3)病毒感染：由于mnd和急性脊髓灰质炎均侵犯脊髓前角运动神经元，且少数脊髓灰质炎患者后来发生mnd，故有人推测mnd与脊髓灰质炎或脊髓灰质炎样病毒慢性感染有关。但als患者csf、血清及神经组织均未发

4、现病毒或相关抗原及抗体。病理镜下可见脊髓前角细胞、脑干后组运动神经核及大脑皮质运动区锥体细胞变性、数目减少；颈髓前角细胞变性最显著，是早期最常受累的部位。受累运动神经元可见深染固缩，胞浆内脂褐质沉积，并有星形胶质细胞增生。脊髓前根和脑干运动神经轴突发生变性和继发性脱髓鞘，导致去神经支配和肌纤维萎缩。失神经支配肌肉可通过远端运动神经末稍侧支芽生恢复神经支配。皮质运动神经元丢失导致皮质脊髓束和皮质延髓束变细。本病的显著特征是运动神经元选择性死亡，舌下、舌咽、迷走和副神经等最常受累，眼外肌运动核和骶髓支配膀胱、直肠括约肌的副交感神经元一般不受累。主要的病理特征为脊髓前角的a 运动神经元、大脑皮质的b

5、etz 细胞及脑干的运动神经核（眼肌运动神经核除外）的神经元丢失，皮质脊髓束和皮质脑干束变性临床表现肌萎缩性侧索硬化（als）是mnd最常见的类型，脊髓前角细胞、脑干后组运动神经核及锥体束受累，无论最初累及上或下运动神经元，最后均表现肢体和延髓上、下运动神经元损害并存。(1)多在40岁以后发病，男性多于女性；首发症状常为手指运动不灵和力弱，随后大、小鱼际肌和蚓状肌等手部小肌肉萎缩，渐向前臂、上臂及肩胛带肌发展，萎缩肌群出现粗大肌束颤动；伸肌无力较屈肌显著，颈膨大前角细胞严重受损，上肢腱反射减低或消失，双上肢同时或先后相隔数月出现；与此同时或以后出现下肢痉挛性瘫痪、剪刀步态、肌张力增高、腱反射亢

6、进和babinski征等，少数病例从下肢起病，渐延及双上肢；(2)延髓麻痹通常晚期出现，即使脑干功能严重障碍，眼外肌也不受影响，不累及括约肌；(3)可有主观感觉异常如麻木、疼痛等，但即使疾病晚期也无客观感觉障碍；(4)病程持续进展，最终因呼吸肌麻痹或并发呼吸道感染死亡；本病生存期短者数月，长者10余年，平均35年。 辅助检查 1、神经电生理：肌电图呈典型神经源性改变。静息状态下可见纤颤电位、正锐波，有时可见束颤电位；小力收缩时运动单位电位时限增宽、波幅增大、多相波增加，大力收缩呈现单纯相。神经传导速度正常。运动诱发电位有助于确定上运动神经元损害。 2、肌肉活检：有助于诊断，但无特异性，早期为神

7、经源性肌萎缩，晚期在光镜下与肌源性肌萎缩不易鉴别。 3、其他：血生化、csf检查多无异常，肌酸磷酸激酶（ck）活性可轻度异常，mri可显示部分病例受累脊髓和脑干萎缩变小。 诊断及鉴别诊断1、诊断：根据中年以后隐袭起病，慢性进行性病程，表现肌无力、肌萎缩和肌束震颤，伴腱反射亢进、病理征等上、下运动神经元受累征象，无感觉障碍，典型神经源性改变肌电图，通常可临床诊断。 世界神经病学联盟（1994）肌萎缩性侧索硬化诊断标准(表12-1)的基本要点是，延髓、颈髓、胸髓、腰骶髓4个部位中3个部位同时出现上、下运动神经元受累为确诊，2个部位出现为拟诊，仅1个部位出现为可能，至少2个部位下运动神经元体征为疑诊

8、。 表121世界神经病学联盟肌萎缩性侧索硬化临床诊断（e1escorial,1994）标准 诊断确定性临床表现 确诊（definite）als在延髓与2个脊髓部位（颈、胸或腰骶），或3个脊髓部位上、下运动神经元体征 拟诊（probable）als2个或更多部位上、下运动神经元体征，部位可以不同，但某些上运动神经元体征必须在下运动神经元缺损的上部 可能（possible）als仅1个部位上与下运动神经元体征，或在2个或更多部位仅有上运动神经元体征，或下运动神经元体征在上运动神经元体征的上部 疑诊（suspected）asl至少2个部位下运动神经元体征 1、 必须有下列神经症状和体征: (1) 下

9、运动神经元病损特征(包括目前临床表现正常、肌肉的肌电图异常) ; (2) 上运动神经元病损特征; (3) 病情逐步进展。2、 根据上述3 个特征,可作以下3 个程度的诊断: (1) 肯定als:全身4 个区域(脑、颈、胸、腰骶神经支配区) 的肌群中,3 个区域有上、下运动神经元病损的症状和体征; (2) 拟诊als:在2 个区域有上、下运动神经元病损的症状和体征;(3 ) 可能als: 在1 个区域有上、下运动神经元病损的体征,或在23 个区域有上运动神经元病损的体征。3、 下列依据支持als 诊断: (1) 1 处或多处肌束震颤;(2) 肌电图提示神经源性损害; (3) 运动和感觉神经传导速

10、度正常,但远端运动传导潜伏期可以延长,波幅低; (4) 无传导阻滞。4、als不应有下列症状和体征: (1) 感觉障碍体征; (2)明显括约肌功能障碍; (3) 视觉和眼肌运动障碍; (4) 自主神经功能障碍; (5) 锥体外系疾病的症状和体征; (6) alzheimer病的症状和体征; (7) 可由其他疾病解释的类als 综合征症状和体征。2、鉴别诊断非典型病例需与下列疾病鉴别： （1）脊肌萎缩症（sma）：是选择性累及下运动神经元的常染色体隐性遗传病，致病基因定于5号染色体长臂近端运动神经元维存（smn）基因，编码蛋白对穿越核膜的rna复合物形成和运输有重要作用。病变以脊髓前角细胞为主，

11、易误诊为psma。sma为遗传性疾病，肌无力和肌萎缩多从四肢近端开始，根据起病年龄分为婴儿型（werdnig-hoffmann病，sma1型），慢性儿童型（sma型），青少年型（kugelberg-welander病，sma型）和成年型（sma型）；婴儿型进展较快，青少年型和成年型进展缓慢，可存活20年以上。 （2）脊髓型颈椎病：是颈椎骨质增生和椎间盘退行性病变导致脊髓压迫性损伤。发病年龄和临床表现与mnd相似，呈慢性进行性病程，两者鉴别有时较困难。颈椎病肌萎缩局限于上肢，常伴感觉减退，可有括约肌功能障碍，肌束震颤少见，无球麻痹；胸锁乳突肌肌电图检查无异常，als异常率可高达94%，有助于鉴别

12、。 （3）多灶性运动神经病（mmn）：是慢性进展的区域性下运动神经元损害，肌无力呈不对称分布，上肢为主，不伴锥体束受损表现，感觉障碍罕见，伴多灶性运动传导阻滞（mcbs）和纤颤波，血清单克隆或多克隆抗神经节苷酯gml抗体滴度升高，静脉注射免疫球蛋白治疗可有戏剧性疗效。mmn与psma发病机制和预后不同，鉴别诊断非常重要，节段运动神经传导测定（inching技术）是最重要的鉴别手段。 （4）x-连锁脊髓球部肌萎缩（kenney病）：是一种x-连锁的下运动神经元病，男性中年起病，进行性肢体和球部肌肉无力和萎缩，可伴男子女性型乳房和生育能力下降，锥体束通常不受累，部分患者有轻微感觉性神经病。本病为x

13、染色体上雄性激素受体基因第一个外显子的三核苷酸（cag）重复序列扩增，从外周血提取dna可以检出，cag重复数量与本病发病年龄间存在负相关。 （5）脊髓空洞症：可见双手小肌肉萎缩、肌束震颤、锥体束征和延髓麻痹等，进展很慢，常见节段性分离性痛温觉缺失，多合并amold-chiari畸形等。mri可显示空洞。 （6）良性肌束震颤：正常人有时可见广泛粗大的肌束震颤，无肌无力和肌萎缩，肌电图正常。 治疗目前，本病西医尚无有效的治疗方法。利鲁唑通用名：利鲁唑片英文名：riluzole tablets汉语拼音：liluzuo pian本品主要成份为利鲁唑，其化学名称为：2-氯基-6-三氟甲氧基苯并噻唑。药

14、理作用 肌萎缩性侧索硬化症（als）或运动神经元疾病是一种渐进的致命性疾病。该病有两种发病形式：肢体发病或延髓发病。两者均表现为上、下运动神经元丧失，导致渐进性和不可逆性的肌肉消瘦和无力。尽管该病发病机理尚未完全弄清，但谷氨酸毒性是神经元损伤的一种可能原因。因此目前已将能调节中枢神经系统中谷氨酸水平的药物作为可行性疗法。苯并噻唑类药物利鲁唑就是这类抗谷氨酸药物。利鲁唑能透过血脑屏障，主要通过抑制脑内神经递质(谷氨酸和天冬氨酸)的释放，抑制兴奋性氨基酸的活性及稳定电压依赖性钠通道的失活状态来产生神经保护作用。多种体外细胞膜模型均证明，利鲁唑可减少兴奋性递质的毒性作用，增加细胞的存活率。在啮齿动物

15、的研究中,利鲁唑具有抗惊厥作用,这种性质与二羧基氨基酸的拮抗剂相似,能抵抗兴奋性氨基酸所诱导的脑皮质中鸟苷单磷酸的升高和嗅结节、纹状体中的乙酰胆碱的释放,因此,推测利鲁唑可拮抗兴奋性氨基酸如谷氨酸的传递 利鲁唑，能抑制谷氨酸释放，减少中压依赖性钙通道的作用，从而对抗细胞内兴奋性氨基酸神经递质谷氨酸的作用，利鲁唑50mg，每日2次，可连续用1218个月，可改善肌力，延缓进程，提高病人的存活率。一、关于肌萎缩侧索硬化的诊断标准2001 年，中华医学会神经病学分会参照世界神经病学联盟的诊断标准提出了我国肌萎缩侧索硬化的诊断标准（草案）3：1. 必须有下列神经症状和体征：（1）下运动神经元病损特征（包

16、括目前临床表现正常，肌肉的肌电图异常）；（2）上运动神经元病损的体征；（3）病情逐步进展。2. 根据上述3 个特征，可作以下3 个程度的诊断：（1）确诊als：全身4 个区域（脑、颈、胸、腰骶神经支配区）的肌群中，3 个区域有上下运动神经元病损的症状和体征；（2）拟诊als：在2 个区域有上下运动神经元病损的症状和体征；（3）可能als-在1 个区域有上下运动神经元病损的症状和体征，或在2 3 个区域有上运动神经元病损的症状和体征。3. 下列依据支持als 的诊断：（1）1 处或多处肌束震颤；（2）肌电图提示神经源性损害；（3）运动和感觉神经传导速度正常，但远端运动传导潜伏期可以延长，波幅低；

17、（4）无传导阻滞。4. als 不应有下列症状和体征：（1）感觉障碍体征；（2）明显的括约肌功能障碍；（3）锥体外系的症状及体征；（4）alzheimer 的症状及体征；（5）可由其他病解释的类als 综合征症状及体征。5. als 需要与下列重要疾病鉴别：（1）颈椎病。（2）脊髓空洞症。（3）下列运动神经元综合征： 多灶性运动神经病；进行性脊肌萎缩症；运动轴索性周围神经病；副瘤性运动神经元病；青年良性远端手肌萎缩症（平山病）；脊髓灰质炎后遗症；其他。6. 下列检查有助于诊断：（1）肌电图检查，包括运动和感觉神经传导速度和阻滞测定、胸锁乳头肌检查；（2）脊髓及脑干的mri 检查；（3）肌肉活检

18、。由于als 神经病变部位的随机性，als 的临床表现也因人而异，因病变部位而不同。例如，病变最先累及颈髓中、下段的前角细胞，患者表现为上肢的肌肉无力，肌肉萎缩，肌束震颤；如果相距较远的几个部位同时受累，患者可能出现几个互不相关的部位的症状。因此，遇到可疑的患者时，应灵活掌握使用诊断标准，必要时跟踪随访5。二、als 诊断过程中需要鉴别的疾病 （一）als 样综合征（als-like syndromes） 该类疾病泛指一些疾病伴有als 样的表现，即肌肉无力，肌肉萎缩，肌束震颤及肌肉张力增高，腱反射亢进，病理征（ + ），而且肌电图也表现失神经改变，病理上也是脊髓前角的运动神经元的丢失及皮质脊

19、髓束的变性，但有明确的病因，如：物理因素、代谢异常、免疫异常或球蛋白增高伴发肿瘤等。通过对病因进行治疗，als 的症状可能会得到控制或有好转。这类疾病有下面几种： 1. 甲状腺疾病：appel6对58 名als 患者的家族史及伴发病分析后发现，11 / 58（19%）的患者现患或曾患甲状腺疾病，其中，9 / 11 为甲状腺机能减退，2 / 11 为甲状腺机能亢进。至少6 / 11 为甲状腺炎，其发病率明显高于对照组的8%。appel 对另外47 例als 患者研究发现，7 / 47（23%）甲状腺微粒体抗体滴度及甲状腺球蛋白抗体滴度明显升高，同时还发现als 患者的家族成员中有19%甲状腺疾病

20、，12 / 58（21%）的成员可能有其他免疫相关疾病，如系统性红斑狼疮，多发性硬化，重症肌无力，多发性肌炎及关节炎，并指出：尽管在als 的脊髓及肌肉中不能发现炎症细胞积聚，免疫治疗无效，也不能除外免疫在als 发病中的作用。als 伴发甲状旁腺机能亢进也有报道7，虽然两者的关系不清楚，有学者报道摘除甲状旁腺瘤，甲状旁腺功能正常后，als 的症状可有明显改善甚至缓解。2003 年， rodriguez8对41 例als 患者进行了促甲状腺素（tsh），甲状腺素（t4），血清钙，磷，甲状旁腺素（pth）的测定，未发现甲状腺机能亢进，有2 例tsh 升高，但t4 正常；1 例有甲状旁腺素升高；1

21、 例有原发性甲状旁腺机能亢进。得出结论认为没有理由认为甲状腺机能与als 有关。2. 淋巴细胞浸润性疾病：younger9报道9%的als 患者伴发异型蛋白血症（paraproteinomia），2. 5%伴发淋巴瘤。rowland 对37 例als 患者研究后发现4 / 37（11%）有异型蛋白血症，2 / 37（5%）有淋巴细胞瘤。gordon10指出als 并发的淋巴细胞浸润性疾病以waldenstroms 巨蛋白血症，多发性骨髓瘤，慢性淋巴细胞性白血病，滤泡性淋巴瘤及何杰金病较常见，男性占70%，女性30%，年龄大于50 岁的为60%。其中，进行性脊肌萎缩症占55%，als 样表现的4

22、5%，脑脊液蛋白增高的占45%，尸检上下运动神经元均受累的占44%，下运动神经元受累的占50%，无神经元受累的仅为6%。另一报道研究了34 例mnds 伴发淋巴瘤，30% 有明确的上运动神经元的体征，尸检一半以上有上运动神经病变。关于运动神经元病（motor neuron disease，mnd）与淋巴细胞浸润性疾病的关系，可能与下列因素有关（1）逆转录病毒感染，因为逆转录病毒感染可引起小鼠同时患淋巴瘤及mnd；（2）肿瘤与运动神经元间存在交叉抗体反应。尽管有时无临床表现，但尸检时可发现两者并存11。有作者认为，虽然als 无特殊治疗，但如并发淋巴瘤，随淋巴瘤的治疗，als 的症状可得到改善或

23、长期缓解。3. mnds 伴发其他肿瘤性疾病：1965 年norris12报道130 例als 的患者中有13 例患有恶性肿瘤，发病率为10%，而对照组仅为1. 6%。同年，brain13报道肺癌及其他肿瘤在mnds 中高发。但也有发病率不高的报道。mnds 伴发其他肿瘤性疾病的特点为少数为经典的als 的表现，多数为亚急性运动神经元病（subacute motor neumpathy）或在mnds 的基础上，同时有痴呆、小脑性共济失调、脑干脑炎等损害。病理上表现为前角、后角、后根、后柱等处神经元变性及炎症改变，有神经吞噬现象和神经脱髓鞘。近来，有报道认为14，该类患者的betz 细胞和前角细

24、胞变性，但没有含有泛素的包含体。mnds 伴发其他肿瘤性疾病的发病机制不清，可能是继发性损害或与自身免疫有关。在治疗上，大量激素冲击治疗及血浆交换治疗无效，静脉用丙种球蛋白及环磷酰胺有一定疗效。对年龄不到30 岁或年龄大于70 岁急性或亚急性起病病情进展迅速或有波动有感觉障碍血沉加快及脑脊液蛋白增高者，均应进行必要的检查排除可能伴发的肿瘤。 （二）与als 类似的某些疾病（als-mimic syndromes） 临床上有些疾病类似如als，而且有时很难与als 鉴别，调查发现临床诊断的als 病例中有5% 7%并非als，为误诊病例，而这些疾病多有良性预后。常被误诊的疾病为： 1. 多灶性运

25、动神经病：traynor15对437 例als 患者进行重新分析诊断后发现32 例误诊病例中7 例为多灶性运动神经病，占误诊病例的22%。多灶性运动神经病的发病年龄为20 50 岁，男性占大多数，约为80%，表现为缓慢加重或阶梯样加重的肢体无力，为不对称性，上肢多重于下肢，远端重于近端。肢体无力按单神经分布，以挠神经尺神经及正中神经支配区更为突出。肌肉萎缩明显，2 / 3 患者有束颤及痛性痉挛。一半的患者有腱反射减弱，而且与肌无力同步，罕有腱反射活跃及脑神经受累、呼吸肌麻痹。电生理特征为持续的多灶的部分运动传导阻滞，血清学有血清抗gml 抗体阳性，10% 有csf 蛋白增高。本病病因不清，可能

26、是自身免疫性疾病。预后尚可，病程长达数十年，很少致死。2. 椎管源性脊髓病：椎管源性脊髓病是临床常见的疾病，也是最容易与als 混淆的疾病，国外报道153% 20% 颈椎病被误诊为als，其差异被认为与采用的诊断方法及判定标准有关。国内有报道17误诊率高达56%，als 尤其是下肢无力萎缩发病者与腰椎疾病混淆。一般情况下，椎管源性脊髓病多有神经根痛，感觉异常，大小便障碍易与als 鉴别。但是，如果缺乏这些症状或体征，同时合并有神经元损害时就很难与als 鉴别。此时，需要注意检查舌肌及颈部肌肉，观察有无肌束震颤及肌肉萎缩，肌电图检查发现广泛神经源性损害，mri 检查发现椎管及髓内异常信号。3.

27、kennedy 病：此病由kennedy 1968 年报道，又称为性连锁的延髓脊髓神经元病（x-linked bulbospinal neuronopathy）。为x-性连锁遗传性疾病，男性发病，表现为男性缓慢进展的、对称性近端无力，伴有痛性痉挛和肌肉萎缩，深反射减弱或消失，没有上运动神经元损害的表现。肢体、面部及咽喉肌无力，面部及咽喉部肌肉有明显的束颤。半数以上患者有雄性激素缺乏的体征如男性乳腺发育和不育，但血清睾丸酮水平正常。实验室检查有ck 水升高，肌肉活检有明确的肌肉变性及再生，电生理表现为下运动神经元损害的特征，有大量的束颤和纤颤混合电位及代偿的运动单位电位，运动反应减弱。该病的病因

28、为雄性激素受体基因（cag）三核苷酸重复顺序扩增。cag 重复顺序的拷贝数与起病年龄相关，拷贝数越多，起病年龄越轻。基因检测是最有效的诊断方法。4. 平山病：又称为良性单肢肌萎缩症（ benign monomelic amyotrophy）。是一散发性疾病，表现为单一肢体的局灶性无力，男性是女性的5 倍，发病在15 30 岁，主要为手内肌受累， 尤其是c8 t1 阶段支配的肌肉，发病后1 2 年前臂的屈伸肌肉也可受累。腱反射正常或减低，偶有受累侧的下肢反射增强，没有病理反射及肌张力增加，感觉正常，脑神经支配的肌肉不受累，呼吸肌不受影响。经过一段时间，病情稳定不再加重。电生理检查神经传导速度正常

29、，萎缩的手肌可有运动诱发波幅降低，半数患者有正相电位和束颤电位。颈部mri 发现有脊髓萎缩。诊断时，mri 有一定的帮助，最终确诊依靠临床随访。本病无须特殊治疗，预后良好。5. 脊肌萎缩症：该病是一种遗传性疾病，通常发生在婴儿、儿童及青少年，有时需要与青少年起病的als 鉴别。脊肌萎缩症的病理特征为脊髓前角细胞变性，临床表现为身体某部肌肉进行性无力、肌肉萎缩及肌束震颤。病程良性，发展缓慢，甚至在发病一段时间后达到稳定状态。而als 发展快，症状体征不对称，有上运动神经元损害的体征，早期出现延髓麻痹。6. 其他：脊髓空洞症，眼咽型肌营养不良，脊髓灰质炎后综合征等有时也需要与als 鉴别。三、结论

30、 综上所述，临床上类似als 表现（肌肉无力、肌肉萎缩、肌束震颤及肌张力增高、腱反射亢进、病理征阳性）的疾病有许多，大部分预后较好或相对较好。而als 的诊断主要依靠临床症状及体征，因此，在als 的诊断过程中应进行必要的血清学、影像学、电生理学及脑脊液检查，尽可能地排除某些类似（mimic-alssyndrome）als 及als 样（als-like syndrome）表现的疾病，做出正确诊断。 （一）电生理检查 电生理检查可以支持或排除als 及相关疾病的诊断。其中针电极检查和神经传导尤为重要，是诊断als 最重要的辅助检查手段。肌电图检查可以发现的临床下的病灶，可鉴别神经源性及肌源性异

31、常肌肉萎缩故有诊断的意义。另外，als 的神经传导是正常的，而某些疾病如多灶性运动神经病则有明显的传导阻滞故有鉴别诊断的意义。同时，电生理检查还可以监测als 的病情进展，用来评估预后。需要注意：电生理检查异常的出现常常与病情发展有关，如果下运动神经元受累轻、进展慢，电生理检查所见到的异常表现可能很有限；相反，如果下运动神经元受累重、进展快或als 的晚期，电生理检查所见到的异常表现将非常明显；另外，由于检查部位的局限性，有时可能会出现假阴性的检查结果。 （二）影像学检查 对于疑诊为als 的患者，进行影像学检查的目的是为了鉴别某些与als 类似的疾病，如椎管源性脊髓病、脊髓空洞症、脑干肿瘤等

32、。最常用的有ct 和mri，尤其是mri 检查更能明确地显示大脑和脊髓的实质，因此有更大的临床意义。另外，胸部x 线检查可以发现或除外肺部肿瘤及某些相关的疾病；消化道造影可以发现或除外消化道的肿瘤性疾病，从而可以确定或除外肿瘤性疾病引起的als 样表现。 （三）血清学检查 对als 患者进行血清学检查有以下两个目的：（1）als 不同于传统的炎症、感染、免疫、中毒或代谢性疾病，各种与这些疾病相关的实验室检查结果应正常；（2）某些怀疑是als 的患者，通过血清学检查可能会发现前面已经提出的als 相关综合征，这些综合征具有特殊的实验室检查结果及流行病学特征，如甲状腺及甲状旁腺疾病伴发的als 综

33、合征，其甲状腺功能或甲状旁腺功能及钙磷代谢异常。下面列出怀疑als 的患者需要常规做的血清学检查，包括血常规、血沉、电解质系列、心肌酶系列、甲状腺功能、甲状旁腺功能、自身免疫系列的相关检查、抗gml 抗体检测及肝肾功能检查。对于检测结果的判定， 一般来讲，als 患者的各项结果应正常，异常结果则应根据随访的结果，如果患者经纠正实验室检查异常的治疗，临床症状有改善，那么als 相关综合征的诊断就可以成立，如果实验室检查异常纠正后症状仍然存在，甚至加重，这种患者可能是als 与相关疾病并存。一般讲，临床表现不典型的als，就更应进行实验室检查。 （四）csf 检查 腰椎穿刺检查由于没有严重的副作用

34、，易被患者接受，也容易显示自身免疫感染肿瘤的证据，因此，对疑有als 的患者应常规检查。一般情况下，als 的csf 是正常的，只有少数患者蛋白可轻度升高，不超过0. 75g / l，而csf 中细胞计数增高及寡克隆区带阳性的更为少见。如果csf 中蛋白升高，多提示有淋巴细胞浸润性疾病。有人提出，每一个csf 蛋白增高的als 样患者都应进行骨髓检查。 （五）其他 所有的als 患者应检查尿的本周蛋白，csf 蛋白增高的患者应做骨髓检查，怀疑有腹部占位性病变的患者应做腹部超声等等。脊肌萎缩症脊肌萎缩症的概述 （详细内容见各分型） 1. 概述：脊肌萎缩症（spinal muscular atro

35、phy，简称sma）是发生在婴幼儿的一组较为常见的疾病，呈染色体隐性遗传，临床表现为广泛的肌肉萎缩，携带者频率估计约为1：60-1：80。sma有3种类型：婴儿型（sma型），中间型（sma型），少年型（sma型）。三种类型sma均有5号染色体长臂（5q12-q13.3）上的基因决定，带有高度的遗传同质性。尽管，到目前为止，这个基因尚未分离成功，其序列也未确定，但是已发现了每间隔4cm的侧标记物，并已创建了包含此基因的酵母人工染色体。在婴儿型sma中，大约1/5的患者存在遗传和散在的基因缺失。约1/4的病例成为sma型变异型，约1/2成为sma型，其余则成为sma型。 2. 发病机制本病病因至

36、今尚未完全清楚。chon等发现在脊髓前根的近端神经胶质细胞显著增生，此异常始于胎儿期，并导致继发性神经变性。在一些病例中，神经胶质增生亦出现在后根，且伴随着背根神经节细胞的皱缩，选择性丢失大的运动神经元，而保留其它几种类型的运动神经元，这些改变在颈髓尤为突出。另有发现在皮质脊髓束和胸、腰段脊髓的后柱丢失髓鞘。目前认为以上异常现象是由于程序性细胞死亡即凋亡障碍引起。虽然调节人类运动神经元死亡和生存的因素尚未确定，但是人们已经知道运动神经元在发育过程总是按一定的顺序死亡。转移脊髓前角细胞周围的物质可促进运动神经元凋亡的正常过程。近5年来对本病的病因学研究作了比较深入的探讨。呈常染色体显性遗传的sm

37、a基因位点在5q11.3-13.1。这个区间包含3个基因：运动神经原残损（smn）基因、神经原凋亡蛋白质基因、转录因子h亚单位。在sma型、型、型中，已经证实了smn基因的缺失、切断以及点突变。而其蛋白质没有已知的类似物，功能也未清楚。尽管基因型与表现型之间没有关联，然而大多数患者的同胞均有相同的表现型，意味着可能有另外的调节因子，其中一种调节方式另有一基因与致病基因紧密相联。一种可能是和神经原性凋亡蛋白质基因有关，因为病情越严重的患者，该基因复制越少。另一种可能是smn基因相近的侧面，几乎是相同的复制基因csmn，能产生可选择的链接形式而改变基因结构。当一个纯合子的基因缺失时，csmn复制的

38、数量，加上个体或组织特异性对转录的影响，可以决定表现型，最终smn基因产物的多少可决定疾病的严重程度。 3. 临床表现：详见各分型的介绍婴儿型（sma型），中间型（sma型），少年型（sma型） 4. 诊断：详见各分型的介绍,鉴别诊断见表格1 （3种类型脊髓性肌萎缩（sma）的特点都有哪些？ ） 5. 治疗：无特效治疗。对症治疗。一组可起病于婴儿期或儿童期的疾病,其特征是由脊髓前角细胞与脑干内运动核进行性变性引起的骨骼肌萎缩. 大多数病例都属常染色体隐性遗传,看来都是第5号染色体上一个单独的基因位点上的等位基因突变.有四种主要的变型. 型脊肌萎缩症(werdnig-hoffmann病)在胎儿中

39、已存在或在出生后24个月出现症状.大多数患病婴儿在出生时就有肌张力过低的表现；在6个月龄期前,所有患病婴儿都已表现出明显的运动功能发育的延缓.95%的病孩在1岁前后死亡,没有病例能存活超过4岁的,通常都是死于呼吸衰竭. 型(中间型)脊肌萎缩症患儿大多数是在612个月期间出现症状,在2岁以前所有病例都已有明显症状.不到25%的病例能学会坐,但没有能走或能爬的.所有患儿都显出肌张力过低,伴松弛性肌肉无力,腱反射消失与肌肉束颤,后者在幼儿中不容易察觉.可有吞咽困难.患儿往往因呼吸道并发症在早年夭折,但也有病情进展自发停顿的,使患儿处于永久性非进展性的无力状态中. 型脊肌萎缩症(wohlfart-ku

40、gelberg-welander病)在230岁期间发病.病理变化及遗传方式与前两种变型相似,但病情进展较为缓慢,预期寿命也较长.腿部的无力与肌萎缩最为显著,以股四头肌与髋关节屈肌最早出现症状.较后可累及臂部.无力现象往往从近端向远端扩展.某些家族性病例可能是继发于特殊的酶的缺陷(例如氨基己糖苷酯酶缺乏). 型脊肌萎缩症遗传方式不定(常染色体隐性,常染色体显性,性联),成年期发病(年龄3060岁),病情进展缓慢.可能无法将其与肌萎缩性侧索硬化症的下运动神经元型病例作鉴别. 诊断和治疗 若肌电图检查发现有失神经支配现象,而神经传导速度检查正常说明失神经支配并非由周围神经病变所引起,则通常可以证实临

41、床诊断.偶尔需作肌肉活检.血清酶(肌酸激酶,醛缩酶)可略见增高.羊膜穿刺不能作出产前诊断.对这类疾病无特殊治疗.对病情静止或进展缓慢的病例,理疗,支架以及特殊的矫正器材在防止脊柱侧凸与关节挛缩方面可起相当作用. 另外,缺乏维生素e2也会引起肌肉萎缩等症状(不只是肌肉萎缩),宜食用畜肉,蛋类,奶,奶制品,花生油,芝麻油,玉米油等食物.3种类型脊髓性肌萎缩（sma）的特点类型sma isma iisma i ii起病胚胎期或生后数月常常在6-12个月生后第二年以后儿童、青少年或成人临床特征严重肌张力低下严重肢体和躯干肌无力难于保持头位钟形胸和隔肌呼吸呼吸困难，常导致肺炎和早期死亡吸困难哭泣无力肌张

42、力低下对称性下肢无力，近端明显舌肌的肌束震颤双手震颤腱反射减退或消失关节松弛，尤其是手和脚脊柱侧凸呼吸障碍无力稳定或发展难于跑、跳或爬楼梯蹒跚步态扁平足难以从地板起来（gower征）手震颤（表现不一）舌肌的肌束震颤（表现不一）关节松弛，尤其是双手和双脚运动能力不一运动能力难以达到坐或负重可以坐不能独站或行走可行走，但受限制检查肌酸激酶正常肌电图为失神经支配特点，可见多相位和大波幅运动神经传导速度正常或降低（若行分子诊断，电生理检查并无必要）肌酸激酶正常或轻度增高肌电图示失神经和神经再支配特点，出现巨大波幅多相电位和纤颤神经传导速度正常（若要行分子诊断，电生理检查并无必要）肌酸激酶正常或中度增高

43、肌电图示失神经或神经再支配特点，见巨大波幅的多相位电位神经传导速度正常肌肉病理大片萎缩肌纤维肌纤维群组化粗大i型肌纤维单一型萎缩部分发病早的病例可见轻微病理改变（病理改变前期）与i型脊髓性肌萎缩类似大片萎缩群组化i型肌纤维肥大表现多样病理改变轻微，或大片或小片萎缩肌纤维，正常或肥大i型肌纤维成组出现肌纤维构筑改变涡旋状、轴空及分裂肌纤维可能与肢带型及营养不良难以区分少年型家族性进行性脊肌萎缩症 一. 概述： 少年型家族性进行性脊肌萎缩症（sma型）又名kugelberg-welander综合征或wohlfart kugelberg-welander病。1955年由wohlfart首先报道此病。

44、1956年kugelberg和welander报告了12例。好发于儿童和青年。表现为四肢近端的肌无力，酷似肌营养不良症，但有肌束颤动。 二. 遗传学 wohlfart及kugelberg-welander认为本病为常染色体隐性遗传，但mageel（1960）报告母与子同时患病的例子。amstromy（1966）报告有连续数代患病者，因而认为本病是常染色体显性遗传。kennedy（1967）观察一家系符合x连锁隐性遗传。国内徐定兴（1980）报道一家兄弟三人同患病，苑文颜（1985）报告一家姐妹两人同时患病，均符合常染色体隐性遗传。陈虎等（1985）报告一家二代四人患病，表现为常染色体显性遗传。

45、该家系男病人的症状比女病人重，主要是左侧近端肌肉萎缩 三. 临床表现 多发生于青少年或儿童期，常于217岁发病。男性略多见，同代患病的男性病例比女性重。隐匿起病，进展缓慢。多数患者表现为四肢肌肉萎缩无力。骨盆带肌无力时表现为上楼困难、行走缓慢，下蹲后起立缓慢和无力，有gowers征（即从卧位到站立时所出现的特殊姿势）。肩带累及时上肢上举无力，梳头无力和困难。随着疾病的发展和加重，出现对称性四肢近端肌肉萎缩，呈鸭步、翼状肩等类似肌营养不良症的表现。病程发展可影响肢体远端的肌肉，手、足、上肢及腿部也有萎缩。一般无颅神经损害。腱反射减弱或消失。50%以上患者有肉跳和肌束颤动。智能正常。部分病例可伴有

46、脊柱侧弯畸形或弓形足等先天畸形。 四. 实验室检查 50%以上患者血清肌酶（cpk、got等）可轻微增高。血清肌酸和尿肌酸含量增高。尿肌酐排出减少。亦有报道血清1、2和球蛋白增加，尿17-酮排出减少。 五. 肌电图： 为神经源性损害。 六. 肌肉活检除有失神经支配的肌肉损害外，少数病例有吞噬细胞浸润、肌纤维坏死和再生。 七. 诊断及鉴别诊断本病的诊断要点是在儿童期至少年起病，四肢近端肌肉萎缩及肌无力，腱反射减弱或消失。肌电图及肌活检为神经源性损害。须与以下疾病鉴别：1、假肥大型进行性肌营养不良症 本病呈x连锁隐性遗传，有肌肉假肥大的表现，20岁以后仍存活不多，血清酶明显增高，肌电图及肌活检均呈

47、肌源性损害。2、肢带型进行性肌营养不良症 肌电图及肌肉活检均为肌源性损害。 八. 治疗 无特效药物。对症治疗。多灶性运动神经病多灶性运动神经病(multifocal motor neuropathy，mmn)是近年来被认识的一种少见的脱髓鞘性周围神经疾病。19851986年，parry等和roth等人几乎同时报道了4例纯运动性神经病，其临床表现为进行性非对称性肢体无力，以远端受累为主，电生理特征是在运动神经上存在持续性多灶性传导阻滞(conduction block，cb)，而感觉神经没有或只有很轻的受累。1988年，pestronk等首次报道此病患者血清中抗神经节苷脂gml抗体水平升高，并对

48、免疫治疗有反应。自此以后，多数学者认为此病不同于慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(cidp)和运动神经元病，而是一种单独的疾病，称之为多灶性运动神经病。早在1982年，lewis等就报道了5例临床和电生理特征与此相类似的运动感觉性神经病，2例经皮质类固醇治疗后症状改善，目前，多数学者认为这些病例为cidp的变异型，它与mmn的不同点是前者有感觉神经受累，且对皮质类固醇治疗有效。到目前为止，全世界报道的mmn已超过300例。【病因和发病机制】发病机制不清，血清中抗神经节苷脂gml抗体升高，应用免疫治疗可使症状有所改善，均提示此病是由免疫介导的。免疫反应的确切机制和潜在的靶抗原仍不清楚。血清抗神经节

49、苷脂gml抗体、抗asialo-gml抗体在mmn时常常升高，经过治疗抗体滴度下降后，一些患者症状改善，支持此类抗体在本病的发病机制中起一定的作用。可是，鼠坐骨神经体外实验观察发现，在郎飞节处有抗gml抗体结合，并有继发性补体激活，而神经传导检查未见异常。为了证实抗gml抗体在mmn中的可能致病作用，在体内和体外进行了许多实验。当给予神经内注射或将神经暴露于有多灶性cb、无下运动神经元疾病的mmn患者高滴度抗gml抗体血清时，可在体内和体外诱发出局灶性cb，但用提纯的抗gml抗体时后者的结果未被证实。最近，用mmn患者的血清在有和没有高滴度抗gml抗体的情况下，在体外鼠远端运动神经都可引出相似

50、的阻断效应，提示或者是目前所用的检测抗gml抗体的方法不够敏感，或者是mmn患者的血清成分而不是抗gml抗体引起了cb。mmn选择性运动神经受损害的机制尚不清楚。这可能反映了运动神经和感觉神经不同的抗原成分或不同的表达，或者反映了运动神经和感觉神经对损伤的易感性不同或对损伤的修复能力的差异。关于本病的病因所知甚少。目前推测可能与空肠弯曲菌感染有关，已报道有3例患者在患空肠弯曲菌肠炎后出现mmn的临床表现和抗gml抗体滴度升高，可能空肠弯曲菌的脂多糖成分(lps)有诱导抗神经节苷脂抗体产生的作用。【病理】虽然局灶性传导阻滞的病理基础是局灶性脱髓鞘，但很少在神经活检中得到证实，因为用于活检的神经大

51、多是感觉神经(最常见为腓肠神经)，结果或是正常，或是轻度的轴索丧失、轻度的脱髓鞘或是二者同时存在。同样，感觉神经超微结构的研究也仅提示有轻度的脱髓鞘改变。只有很少患者活检做的是运动或混合神经上邻近cb的部位，病理发现为脱髓鞘改变伴洋葱球形成，没有炎性细胞浸润。【临床表现】多见于男性，男女为2.61，多数起病年龄在2050岁，平均40岁左右，病程3个月到30年不等。多数病程呈逐渐进行性发展，个别患者病情呈阶梯性变化，前一个症状和后一个症状之间可以相隔几年，极少数可自发性缓解。mmn的临床表现为进行性非对称性肢体无力，没有或只有很轻的感觉症状。无力常从远端开始，早期先出现上肢症状，最常见的表现是手

52、部肌肉无力和萎缩，症状常左右不对称，病情逐渐向近端进展，后期下肢亦受累。在不到10的患者中，无力以近端明显或下肢症状较上肢重。肌无力症状按周围神经分布，特别是在尺神经、正中神经和桡神经分布范围内。虽然肌萎缩在受累范围内经常存在，但在疾病早期甚至后期肌萎缩可以不明显，可能是受累肌肉没有完全失神经支配的缘故。2/3的患者有束颤和痉挛，肌颤动偶有报道。1/2的患者在相应于肌无力和肌萎缩的部位有腱反射的减低，1/4有弥漫性腱反射的减低，其余腱反射正常，少数患者腱反射可以活跃。当腱反射活跃伴发肌无力、肌萎缩和束颤时，mmn在临床上与运动神经元病很难鉴别。脑神经和呼吸肌偶有受累。虽然麻木和感觉异常等症状有

53、时会出现，体检中只有20的患者有很轻的感觉障碍。到目前为止，只报道2例死亡的病例，均有20年以上的病程。多数患者病情缓慢发展，一些患者常因肌无力而使日常生活不能自理。【电生理特征】电生理特点是在运动神经常见受压部位之外存在持续性多灶性部分性传导阻滞(cb)。cb的定义为在近端和远端刺激运动神经时所得到的复合肌肉动作电位(cmap)的波幅和(或)面积的下降不成比例。在以往的研究中，波幅下降的百分比确定为多少提示有cb存在，各学者之间意见不同。在feasby等的研究中，肯定的cb定义为在没有不正常的时间离散(temporal dispersion，td)时，近端和远端相比，波幅和(或)面积下降20

54、。不正常的td则定义为近端和远端相比cmap负相波时程增加15。可能的cb定义为当存在不正常的td时，波幅和(或)面积下降30。没有不正常的td对于区分cmap波幅的下降是由于局灶性cb还是由弥漫性脱髓鞘所致来说是至关重要的。在弥漫性脱髓鞘时，各个神经纤维之间传导速度的不一致导致了近端刺激的cmap时程的增加，其本身就会引起cmap的波幅下降。在katz等的研究中采用了更严格的标准来区分真正cb和慢性脱髓鞘和慢性轴索丧失时的cmap的下降，肯定的cb为在负相波时程增加30时，波幅和(或)面积下降50。可能的cb则为在负相波时程增加30时，波幅和(或)面积下降50。这是因为在慢性脱髓鞘时传导速度

55、范围的增加，或在慢性轴索丧失时多相波的增加和运动单位电位数量的下降，都会引起不同运动单位电位的正相成分和负相成分的相互重叠和抵消(此现象称为相位抵消)，从而导致cmap波幅的下降，形态上很像真正的cb。cb反映的是局灶性脱髓鞘过程，因此尽管有cb存在，运动神经传导速度可基本正常或稍有减慢，这一点与其他弥漫性脱髓鞘性神经病如肥大性周围神经病有明显的不同，后者的传导速度呈普遍性显著减慢。1999年，美国电诊断医学协会提出了统一的cb诊断标准，包括肯定的cb和可能的cb。肯定的cb诊断标准是：在没有不正常的td时，近端cmap波幅与远端相比，在上、下肢神经分别下降最少达50和60，可能的cb是：当存

56、在增加的td时，cmap出现上述相同的波幅下降，或者是没有不正常的td，低于上述标准10的波幅下降。在临床实践中，通过运用短距离刺激或称英尺技术，即在一条神经每隔2.02.5cm的位置上重复刺激神经，至少在某些节段可以避免以上假性cb的产生。这一检查方法能够显示出在一条神经上cmap波幅是像cb那样突然降低还是像慢性脱髓鞘和慢性轴索丧失时逐渐降低。运动性cb可以发生于任何一根或多根周围神经，也可发生于一根神经的多个不同节段，由此称之为“多灶性”。最常受累的神经是上肢的尺神经、正中神经和下肢的腓神经。运动神经传导速度基本正常或轻度减慢，其他的脱髓鞘特征如远端潜伏期和f波潜伏期的轻度延长，不正常的

57、时间离散等在运动神经上也经常存在，提示运动神经纤维也同时存在轻度的弥漫性脱髓鞘改变。另一个典型的电生理特征是即使在有运动性cb的神经上感觉传导检查也正常。这种选择性运动神经受损害的机制尚不清楚。肌电图检查可以见到纤颤、束颤和运动单位电位波幅和时限的增加，通常局限于有cb的神经支配的肌肉，这一点可与运动神经元病相鉴别，后者此种异常广泛存在，可以在临床正常的肌肉中见到。【实验室检查】血清肌酸磷酸激酶的活性常轻度或中度升高，而常规的血液和生化检查通常在正常范围。个别患者做血浆蛋白电泳时，可以发现igm m-蛋白。2/3的患者csf检查结果正常，1/3脑脊液蛋白含量可轻度增高(一般低于80 mg/dl，偶尔可达l00mg/d1)，这一点可帮助鉴别mmn和cidp，cidp时csf蛋白常明显升高。自1988年pestronk等的最初报道之后，在mmn患者的血清中通过elisa方法常常能检测出抗神经节苷脂gml抗体(多数是igm抗体)，检出率从20到80不等，有时能检测出抗asialo-gml抗体、抗gdla抗体或抗gm2抗体。这些抗体与本病的诊断和发病机制的相关性