如何看待RAS阻断剂的剂量

1、如何看待如何看待ras阻断剂的剂量阻断剂的剂量 应用应用ras阻断剂的靶目标阻断剂的靶目标 * 降低血压降低血压 * 降低尿微量白蛋白降低尿微量白蛋白 * 改善肾小球硬化改善肾小球硬化 最终目标：降低最终目标：降低esrd发生率发生率 血压应控制在什么水平？血压应控制在什么水平？ arb控制血压对肾脏预后的影响控制血压对肾脏预后的影响 对伊贝沙坦糖尿病肾病研究（对伊贝沙坦糖尿病肾病研究（idnt）的分析）的分析 （pohl ma jasn 2005，16：3027） 209个临床单位个临床单位1590例高血压例高血压2型糖尿病肾病病人应型糖尿病肾病病人应 用伊贝沙坦、氨氯地平、安慰剂的随机、双

2、盲、安慰剂用伊贝沙坦、氨氯地平、安慰剂的随机、双盲、安慰剂 对照研究，观察基础血压，随访血压对肾功能衰竭进展对照研究，观察基础血压，随访血压对肾功能衰竭进展 和全部原因死亡率的影响，平均随访和全部原因死亡率的影响，平均随访2.6年，血肌酐最高年，血肌酐最高 3mg/dl，尿蛋白，尿蛋白0.9g/d，基础血压平均为，基础血压平均为 159/8720/11mmhg -1.1-1.1 -0.6-0.6 -0.1-0.1 0.40.4 0.90.9 1.41.4 n 53 196 487 467 232 97 36 22 bp180 -1-1 -0.5-0.5 0 0 0.50.5 1 1 1.51.

3、5 n 53 196 487 467 232 97 36 22 bp180 图图a. 随访随访sbp与肾脏终点的相对危险性（自然对数）与肾脏终点的相对危险性（自然对数） b. 随访随访sbp与全部原因死亡率的相对危险性（自然对数）与全部原因死亡率的相对危险性（自然对数） n为病例数为病例数 in(relative risk of renal endpoint) in(relative risk of all cause mortality) a b 本组病人为高血压本组病人为高血压2型糖尿病，年龄型糖尿病，年龄30 70岁，全部原因死亡率主要是心血管疾病岁，全部原因死亡率主要是心血管疾病 ck

4、d的进展：控制血压、蛋白尿与的进展：控制血压、蛋白尿与acei 荟萃分析荟萃分析 jafar rh， ann intern med 2003，139：244 资料来源：资料来源：medline数据库数据库11个随机研究个随机研究 1860非糖尿病肾病，多因素回归分析血压，蛋白非糖尿病肾病，多因素回归分析血压，蛋白 尿与肾病进展的关系。平均年龄尿与肾病进展的关系。平均年龄4755岁。平均岁。平均 蛋白尿蛋白尿0.72.3g/d。平均。平均sbp130167mmhg， 平均平均dbp 90102mmhg。平均血肌酐。平均血肌酐 1.4 5.0mg/dl。平均随访时间。平均随访时间2.2年年 表：收

5、缩压与肾脏终点相对危险性表：收缩压与肾脏终点相对危险性 收缩压收缩压mmhg病例数病例数随访次数随访次数事件事件rr（95ci） 110253947102.48（1.075.77） 1101195481976121.0 1201299593746321.23（0.632.04） 13013912204506591.83（0.973.44） 140159150173691132.08（1.133.86） 16010884066853.14（1.645.99） 图：血压、蛋白尿与肾脏终点（图：血压、蛋白尿与肾脏终点（scr加倍，进入透析）的相对危险性加倍，进入透析）的相对危险性 高危病人高危病人“

6、血压正常血压正常”亚组降压后降低心血管事件的危险亚组降压后降低心血管事件的危险 性性 研究研究人群人群入组时血压入组时血压干预干预bp降压（降压（mmhg）预后预后危险降低（）危险降低（） hope已知血管疾病或糖尿已知血管疾病或糖尿 病加一个其他危险因病加一个其他危险因 素素n4942 无数值无数值 假定假定140/ 90 ramipril 3/2（门诊）（门诊） 10/4（24abpm） cv死亡死亡 非致命中风非致命中风 非致命非致命mi 20 progress已有中风或已有中风或tia n3189 136/97perindopril perndopril 加加 indapainide

7、5/3(单药）单药） 12/5（合用）（合用） 再发中风再发中风 cv死亡死亡 非致命中风非致命中风 非致命非致命mi 27 24 europa已知已知cad n8906 平均值平均值 137/82 preindopril5/2cv死亡死亡 非致命中风非致命中风 心脏停博心脏停博 20 camelot血管造影血管造影 证实证实cvd n1991 129/78amlodipine或或 enalapril 5/2.5cv死亡死亡 mi、中风、中风 周围血管病、周围血管病、chf、 急性冠脉综合征、急性冠脉综合征、 心脏停博心脏停博 31（amlodipine） 19（enalapril，ns） a

8、bcd2型糖尿病型糖尿病 n480 136/84nisoldipine或或 enalapril 9/6中风中风70 100100 150150 200200 250250 300300 350350 400400 450450 1/03 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1/04 2 4 5 7 8.0 6.0 4.0 2.0 0 120 100 80 60 40 20 蛋白尿蛋白尿g/d scr umol/l 洛洛20mg/日日 氯氯100mg/日日 176 268 426 286 194 0.67 4.37 3.6 血压血压mmhg cricri病人应用足量病人应用足量ac

9、eiacei与与arbarb后后scrscr、血压、血压 与蛋白尿的变化与蛋白尿的变化 0.30 203 微量白蛋白尿微量白蛋白尿 定义：定义：常规方法测不出的蛋白尿，正常值常规方法测不出的蛋白尿，正常值 2mg，尿蛋白，尿蛋白/肌酐肌酐2mg/g即不正常即不正常 尿白蛋白排泄日夜间的差别尿白蛋白排泄日夜间的差别 * 正常人夜间平卧后尿白蛋白排泄比日间减少正常人夜间平卧后尿白蛋白排泄比日间减少70 * 高血压、高血压、1型糖尿病病人变化大于非糖尿病病人型糖尿病病人变化大于非糖尿病病人 * 重复测定的变异为重复测定的变异为1025，日间比夜间和晨尿，日间比夜间和晨尿 的重复性低，的重复性低，ua

10、e大者重复性差大者重复性差 * 几天内用同一方法测几天内用同一方法测2次，最好用晨尿。标本留取次，最好用晨尿。标本留取 后即刻测定后即刻测定 * 连续测定动态观察更有意义连续测定动态观察更有意义 “正常正常”范围白蛋白尿病人心血管事件的危险性范围白蛋白尿病人心血管事件的危险性 研究研究人群人群预后预后危险判断危险判断 高高危人群随机研究的危人群随机研究的post hoc分析分析 hope已知血管疾病或已知血管疾病或 糖尿病加另一个糖尿病加另一个 危险因素危险因素 n9043 cv死亡死亡 非致命中风非致命中风 非致命非致命mi 尿白蛋白尿白蛋白/肌酐比值肌酐比值1.9mg/g时危时危 险性开始

11、增加，每增加险性开始增加，每增加4mg/g危险危险 性增加性增加6 life高血压与高血压与lvh n 8206 cv死亡死亡 非致命中风非致命中风 非致命非致命mi 尿白蛋白尿白蛋白/肌酐排泄率肌酐排泄率2.2mg/g危危 险性开始增加，排泄率为险性开始增加，排泄率为14 22mg/g比比18.4mg/g 与与18.4mg/g比，危险性增加比，危险性增加 2.3倍倍 哥本哈根市哥本哈根市 心脏研究心脏研究 市民无冠心病市民无冠心病 者者 n2762 冠心病和死亡冠心病和死亡尿白蛋白尿白蛋白6.9mg/24h与与 6.9mg/24h相比，危险性增加相比，危险性增加2 倍，倍，21mg/24h者

12、增加者增加2.2倍倍 framingham 心脏研究心脏研究 社区居民无糖社区居民无糖 尿病和高血压尿病和高血压n 1499 新发生高血压新发生高血压 （jnc7标准）标准） 以尿白蛋白以尿白蛋白/肌酐肌酐1.7mg/g为基为基 准，比值为准，比值为1.73.8mg/g时，发时，发 生高血压的危险性增加生高血压的危险性增加90 framingham 心脏研究心脏研究 社区居民无糖社区居民无糖 尿病和高血压尿病和高血压n 1568 cv死亡、死亡、mi、中、中 风、风、tia、心绞痛、心绞痛、 chf、跛行、跛行 尿白蛋白尿白蛋白/肌酐男性肌酐男性3.9mg/g， 女性女性7.5mg/g，cvd

13、事件危险事件危险 性增加性增加3倍倍 nord trondelag 健康研究健康研究 挪威社区人群挪威社区人群 无高血压糖尿无高血压糖尿 病或病或cvd n1989 死亡死亡尿白蛋白尿白蛋白/肌酐肌酐6.7mg/g死亡危死亡危 险性增加险性增加2.3倍倍 糖尿病病人糖尿病病人uae的意义的意义 *1型糖尿病短期内型糖尿病短期内uae增高者将发生增高者将发生dn。uae及血压正常者，及血压正常者，5年年 后仅后仅0.5发展成发展成dn。而血压正常有。而血压正常有uae者，者，29发展为发展为dn *高血压病人高血压病人uae的变化慢，合并的变化慢，合并2型糖尿病后速度加快。但型糖尿病后速度加快。

14、但uae在在 正常高限者（正常高限者（1529mg/24h）尽管降压治疗，发生）尽管降压治疗，发生uae的危险性增的危险性增 加加 *2型糖尿病诊断时已有型糖尿病诊断时已有uae者为者为520，欧洲报告为，欧洲报告为2530， 与年龄、血糖水平、高血压、高胆固醇、吸烟有关与年龄、血糖水平、高血压、高胆固醇、吸烟有关 *2型糖尿病足部溃疡型糖尿病足部溃疡uae正常者发生率为正常者发生率为21，增高者为，增高者为30，大，大 量蛋白尿者为量蛋白尿者为50 *视网膜病变与失明与蛋白尿相关视网膜病变与失明与蛋白尿相关 *2型糖尿病随访型糖尿病随访4年，年，uae增高者死亡率增高者死亡率28，而正常者为

15、，而正常者为4；随；随 访访10年，前者为年，前者为70，后者为，后者为20 降低降低uae不仅保护肾脏，还降低心不仅保护肾脏，还降低心 血管事件，是判断治疗是否成功的重血管事件，是判断治疗是否成功的重 要标志要标志 超大剂量坎地沙坦的降蛋白尿作用超大剂量坎地沙坦的降蛋白尿作用 随机、双盲、前瞻性研究随机、双盲、前瞻性研究 schmieder be，jasn 2005，16：3038 32例例ckd蛋白尿（蛋白尿（110g/d）病人，应）病人，应 用超大剂量坎地沙坦（用超大剂量坎地沙坦（cand）3264mg/d （常规量（常规量816mg/d）对蛋白尿的作用）对蛋白尿的作用 研究设计研究设计

16、 入选病人的基础值入选病人的基础值 age（yr)5312 gender(male/female)22/10 weight(kg)91 16 height(cm)173 8 body mass index(kg/m2)30.4 4.9 body surface area(m2)2.04 0.19 systolic bp(mmhg)136 15 diastolic bp(mmhg)87 8 serum creatinine (mg/dl)1.29 0.61 creatinine clearance (ml/min)101 54 proteinuria(g/d)2.35 （1.87to2.94）

17、urinary sodium excretion(mmol/d)255 108 total cholesterol(mg/dl)214 39 ldl cholesterol(mg/dl)128 34 hdl cholesterol(mg/dl)50 14 triglycerides(mg/dl)195（149to254） serum glucose(mg/dl)106 34 图：研究期间蛋白尿的变化。水平线代表几何平均值。方框代表图：研究期间蛋白尿的变化。水平线代表几何平均值。方框代表95ci，i代表蛋代表蛋 白尿范围白尿范围 cand 64mg组组4w蛋白尿蛋白尿2.34g/d，16w1.4

18、2g/d， p0.017。cand 32mg组无变化组无变化 均为均为2.02g/d。 cand减至减至16mg后，后，64mg组尿蛋白升至原有水平组尿蛋白升至原有水平 次要目标次要目标 血压血压cand 64mg组组 16w时时dbp有降低有降低 p0.047，ccr、rpf和和gfr两组无差别两组无差别 结结 论论 vacei与与arb 抗高血压的剂量反应曲线与抗抗高血压的剂量反应曲线与抗 蛋白尿的剂量反应曲线不同，大剂量蛋白尿的剂量反应曲线不同，大剂量acei与与 arb可进一步降低蛋白尿可进一步降低蛋白尿 v本研究观察时间太短，难于作出对肾脏预后影本研究观察时间太短，难于作出对肾脏预后

19、影 响的结论响的结论 残肾模型用超大剂量氯沙坦获得残肾模型用超大剂量氯沙坦获得 更好的肾保护作用更好的肾保护作用 fujihara ki 2005，67：1913 试验方法试验方法 5/6肾去除大鼠（肾去除大鼠（nx）30天后分成天后分成4组，分组前血压与蛋白尿相同组，分组前血压与蛋白尿相同 nxv(n26) 对照组，只用自来水对照组，只用自来水 nxl50(n=25) 氯沙坦氯沙坦50mg/kg/d 常规剂量常规剂量 nxl500(n22) 氯沙坦氯沙坦500mg/kg/d 超大剂量超大剂量 nxhh(n=23) 肼苯哒嗪肼苯哒嗪24mg/kg/d 双氢克尿塞双氢克尿塞6mg/kg/d 使血

20、压降至使血压降至l500组同等水平组同等水平 对照组为假手术组（对照组为假手术组（s，n19）和治疗前对照组）和治疗前对照组nxpre（n22）。）。 氯沙坦治疗氯沙坦治疗30天每组取天每组取8只，测双侧血流动力学，只，测双侧血流动力学，120天后处死天后处死 表：各组大鼠治疗表：各组大鼠治疗30天后血流动力学指标天后血流动力学指标 bwlkwmapgfrrpfrvrpgc gmmhgml/minmmhg/ml/minmmhg s (n=8) 33391.5 0.03114 21.4 0.14.6 0.414 153 1 nxpre (n=8) 263 5a1.1 0.6 a132 5 a0.

21、7 0.1 a2.2 0.2 a37 6a66 3 a nx+v (n=8) 286 9 a,b1.4 0.1 b158 4 a,b0.6 0.1 a2.0 0.1 a48 4 a,b78 4 a,b nxl50 (n=8) 291 6 a,b1.5 0.1 b138 4 ac0.7 0.1 a2.5 0.2 a34 3 a,b64 3 a,c nx+l500 (n=8) 288 6 a,b1.5 0.1 b124 3 a,d0.7 0.1 a3.2 0.3 a,b,c24 2 a,b,c,d59 1 b,c nx+hh (n=8) 292 6 a,b1.6 0.1 b112 5 b,c,d0

22、.6 0.1 a2.5 0.3 a33 7 a70 3 a,c,e a与假手术组比与假手术组比p0.05 b与造模与造模30天（天（nxpre）组比）组比p0.05 c与与nx+v组比组比p0.05 d与与nxl50组比组比p0.05 e与与nx+l500组比组比p0.05 超大剂量氯沙坦对血压的影响超大剂量氯沙坦对血压的影响 * 与治疗前比与治疗前比 p0.05 a 与假手术组比与假手术组比 p0.05 b 与与nxv组比组比p0.05 c 与与nxl50组比组比p0.05 0 0 5050 100100 150150 200200 250250 30days30days120days120

23、days nx+v*a nx+l50ab nx+l500*abc nx+hh*bc sham mmhg 0 0 2020 4040 6060 8080 100100 120120 140140 160160 30days30days120days120days nx+v*a nx+hh*ad nx+l50a nx+l500*abc sham 超大剂量氯沙坦对蛋白尿的作用超大剂量氯沙坦对蛋白尿的作用 * 与治疗前比与治疗前比 p0.05 a 与假手术组比与假手术组比 p0.05 b 与与nxv组比组比p0.05 c 与与nxl50组比组比p0.05 d 与与nx+l500组比组比p0.05 mg

24、/24h 0 0 2020 4040 6060 8080 100100 120120 140140 160160 180180 200200 s snxprenxprenx+vnx+vnx+l50nx+l50nx+l500nx+l500nx+hhnx+hh gsi a a b a b acd a b e 各组大鼠肾小球硬化指数各组大鼠肾小球硬化指数 a与假手术组比与假手术组比p0.05 b与与nxpre组比组比p0.05 c与与nx+v组比组比p0.05 d与与nxl50组比组比p0.05 e与与nx+l500组比组比p0.05 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 1010 s snxpr

25、enxprenx+vnx+vnx+l50nx+l50nx+l500nx+l500nx+hhnx+hh a b a b ac a b %int 各组大鼠肾皮质中间质占有的部分（各组大鼠肾皮质中间质占有的部分（int） a与假手术组比与假手术组比p0.05 b与与nxpre组比组比p0.05 c与与nx+v组比组比p0.05 0 0 2020 4040 6060 8080 100100 120120 140140 160160 s snxprenxprenx+vnx+vnx+l50nx+l50nx+l500nx+l500nx+hhnx+hh cells/mm2 a a b a ac a b e 各

26、组大鼠肾间质巨噬细胞浸润强度各组大鼠肾间质巨噬细胞浸润强度（细胞数（细胞数/mm2） a与假手术组比与假手术组比p0.05 b与与nxpre组比组比p0.05 c与与nx+v组比组比p0.05 d与与nxl50组比组比p0.05 e与与nx+l500组比组比p0.05 0 0 0.50.5 1 1 1.51.5 2 2 s snxprenxprenx+vnx+vnx+l50nx+l50nx+l500nx+l500nx+hhnx+hh a a a a a 各组大鼠入球小动脉各组大鼠入球小动脉ang含量的定量分析含量的定量分析（细胞数（细胞数/mm2） a与假手术组比与假手术组比p0.05 pro

27、files/mm2 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 1010 1212 1414 s snxprenxprenx+vnx+vnx+l50nx+l50nx+l500nx+l500nx+hhnx+hh a b a a c 各组大鼠肾皮质间质中各组大鼠肾皮质间质中ang含量的定量分析（细胞数含量的定量分析（细胞数/mm2） a与假手术组比与假手术组比p0.05 b与与nxpre组比组比p0.05 c与与nx+v组比组比p0.05 cells/mm2 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 1010 1212 s snxprenxprenx+vnx+vnx+l50nx+l50nx+l500nx

28、+l500nx+hhnx+hh a b ab a be abcd 各组大鼠肾间质和小管各组大鼠肾间质和小管at1r表达比值的定量分析表达比值的定量分析 a与假手术组比与假手术组比p0.05 b与与nxpre组比组比p0.05 c与与nx+v组比组比p0.05 d与与nxl50组比组比p0.05 e与与nx+l500组比组比p0.05 interstitial/tubular ratio 副作用与死亡率副作用与死亡率 v血钾（血钾（mmol/l，造模后，造模后120天）天） nxv 假手术组假手术组 nxl50 nx+l500 nx+hh 4.40.2 3.4 0.1 4.4 0.2 4.5 0

29、.1 3.5 0.1 v死亡率（造模后死亡率（造模后120天）天） 未治疗组未治疗组 l50组组 l500组组 22 6 0 讨讨 论论 v 5/6肾切除大鼠肾切除大鼠30天，入球小动脉末端天，入球小动脉末端ang表达急剧表达急剧 下降，间质炎症区域下降，间质炎症区域ang和和at1r表达明显增多，以表达明显增多，以 后逐渐加重，且与肾损害严重程度平行后逐渐加重，且与肾损害严重程度平行 v ang和和at1r表达仅限于炎症部位，与炎症细胞的自表达仅限于炎症部位，与炎症细胞的自 分泌和旁分泌有关。肾小管细胞生成分泌和旁分泌有关。肾小管细胞生成ang，与，与at1r 结合后内在化（结合后内在化（i

30、nternalization），在间质炎症细胞表），在间质炎症细胞表 达（达（ki，2001，60：2311） v 肾小管和炎症细胞生成肾小管和炎症细胞生成ang，参与间质的炎症，参与间质的炎症 vat1r启动细胞内炎症，生成氧自由基，活化启动细胞内炎症，生成氧自由基，活化 nfb和和map途径，募集炎症细胞，生成更多途径，募集炎症细胞，生成更多 的的ang和和at1r表达，形成正反馈，导致大量表达，形成正反馈，导致大量 的炎细胞浸润。大量剂的炎细胞浸润。大量剂arb可能阻断此恶性可能阻断此恶性 循环循环 超大剂量氯沙坦的抗炎症作用超大剂量氯沙坦的抗炎症作用 v nxl500组巨噬细胞浸润相当

31、于造模组巨噬细胞浸润相当于造模30天水平天水平 v 间质细胞间质细胞ang染色阳性者相当于造模染色阳性者相当于造模30天水平天水平 v 肾内肾内at1r分布亦与治疗前相似分布亦与治疗前相似 表明肾间质表明肾间质at1r过度表达需大剂量过度表达需大剂量arb抵消抵消 ang的促炎症作用的促炎症作用 acei减轻肾小球硬化。肾小球组织再生减轻肾小球硬化。肾小球组织再生 （remuzzi ki 2006，69：1124） v mwf大鼠，一种肾脏病变自然进展的大鼠，大鼠，一种肾脏病变自然进展的大鼠，50周龄时周龄时 出现蛋白尿，血肌酐升高，肾小球硬化出现蛋白尿，血肌酐升高，肾小球硬化 v 50周龄时

32、应用周龄时应用acei（lisinopril 80mg/l，dw）10周周 后，蛋白尿减少，血肌酐稳定，肾小球硬化的发生率后，蛋白尿减少，血肌酐稳定，肾小球硬化的发生率 和程度明显减轻，小管结构与间质容量改善和程度明显减轻，小管结构与间质容量改善 肾组织结构变化肾组织结构变化 mwf 50wmwf 60wmwf+liswistar 60w 肾小球硬化积分肾小球硬化积分3.4(2.73.7)3.7(3.64.0) 2.9(1.73.4)*1.1(0.81.6) 间质容量间质容量32.25.339.6 3.331.0 4.5*9. 90.3 萎缩肾小管积分萎缩肾小管积分2.5（23）2.5（13）

33、2.0(12）0.8(01) 间质炎症积分间质炎症积分3.0（33）3.0（23）)3.0(33)1.0(01) 间质基质积分间质基质积分3.0（23）3.0（23）2.5(33)#1.3(12) * 与与mwf 50w和和60w比，比，p0.05 * 与与mwf 60w比，比，p0.01 # 与与mwf 60w比，比，p0.01 肾小球毛细血管丛三维重建技术研究肾小球毛细血管丛三维重建技术研究 观察每个毛细血管丛容量和被硬化占据的容量观察每个毛细血管丛容量和被硬化占据的容量 v 每组随机取每组随机取100个肾小球个肾小球 v mwf 50w与与60w，肾小球毛细血管丛平均容量无明，肾小球毛细

34、血管丛平均容量无明 显变化。显变化。lis对肾小球毛细血管丛容量无明显影响对肾小球毛细血管丛容量无明显影响 v 被硬化占据的容量被硬化占据的容量mwf 50w为为0.43 0.10um310-6， mwf 60w高至高至0.77 0.04um310-6（p0.01），）， mwflis仅为仅为0.29 0.1um310-6，低于，低于mwf 50w （p0.01） 图图 mwf 50w与与60w和和mwflis组肾小球毛细血管丛容量和硬化对容量的影响组肾小球毛细血管丛容量和硬化对容量的影响 * 与与mwf 50w比，比，p0.05 *与与mwf 50w比，比，p0.01 oo与与mwf 60w

35、比，比，p0.01 结结 论论 acei可以减少硬化占据的毛细血管丛容量，表明可以减少硬化占据的毛细血管丛容量，表明 硬化被吸收或有新的毛细血管生成。硬化被吸收或有新的毛细血管生成。mwf大鼠大鼠 50w时所时所 有肾小球均有不同程度的硬化，用有肾小球均有不同程度的硬化，用acei治疗治疗10w后，后，23 的肾小球完全无硬化。受硬化影响的毛细血管丛容量的肾小球完全无硬化。受硬化影响的毛细血管丛容量 25时，时，acei或或arb治疗效果好，如果硬化已占容量治疗效果好，如果硬化已占容量 80以上时，以上时，acei治疗无效治疗无效 arb超出降压作用之外的肾保护作用超出降压作用之外的肾保护作用

36、 ndt，2006，21：846 jasn，2005，16：3631 实验动物：高血压、实验动物：高血压、2型糖尿病肾病，型糖尿病肾病， shr/ndmcr-cp大鼠大鼠 v arb抑制戊糖素生成，大鼠肾戊糖素含量接近正常。其抑制戊糖素生成，大鼠肾戊糖素含量接近正常。其 作用大大超过已知的作用大大超过已知的age抑制剂（氨基胍，维生素抑制剂（氨基胍，维生素b6 opb-9195）。）。ccb和和-b无此作用。无此作用。此与此与arbarb独有的核心独有的核心 结构结构5-5-（44甲基联苯基）甲基联苯基）-1h-1h-四唑有关四唑有关 v arbarb抑制羟自由基介导的苯丙氨酸修饰时磷位酪氨酸

37、生成，抑制羟自由基介导的苯丙氨酸修饰时磷位酪氨酸生成， 具有抗氧化作用。具有抗氧化作用。ho-1ho-1，低氧调节的抗氧化肾保护基因，低氧调节的抗氧化肾保护基因， 用用arbarb后恢复正常。后恢复正常。p47phoxp47phox，还原型辅酶，还原型辅酶氧化酶亚单氧化酶亚单 位，表达也恢复正常。位，表达也恢复正常。 -b仅有轻度作用，仅有轻度作用，ccb无此作无此作 用用 * 抑制抑制fenton反应反应 转换金属离子转换金属离子(铜铜/铁铁)催化催化fenton反应反应 是生成羟自由基的关键步骤。是生成羟自由基的关键步骤。arb抑制肾小管和间质抑制肾小管和间质 细胞铁沉积，细胞铁沉积，cc

38、b和和-b无此作用无此作用 * pimonidazole，一种与缺氧细胞结合的化合物，应用，一种与缺氧细胞结合的化合物，应用 arb后，髓质肾小管细胞与后，髓质肾小管细胞与pimonidazole结合明显减结合明显减 少少 * 肾小球和小管间质损伤明显改善，肾小球和小管间质损伤明显改善，ccb和和-b无作用无作用 结结 论论 arb减轻氧化应激（清除羟自由基减轻氧化应激（清除羟自由基/抑抑 制制fenton反应，纠正慢性缺氧，抑制反应，纠正慢性缺氧，抑制age 生成，抑制铁异常沉积，抑制炎细胞浸润。生成，抑制铁异常沉积，抑制炎细胞浸润。 ccb与与-b无上述作用无上述作用 ras活化活化 出球

39、小动脉收缩出球小动脉收缩 小管间质慢性缺氧小管间质慢性缺氧 nadph氧化氧化 酶活化酶活化 低氧诱生因子（低氧诱生因子（hif）活化）活化 血氧生成酶（血氧生成酶（ho）1表达表达 铁沉积铁沉积 fenton反应反应 生成羟自由基生成羟自由基 胆红素胆红素 胆绿素胆绿素 氧化应激氧化应激 形成形成age （rage相互作用）相互作用） pai1表达表达 小管细胞转分化成小管细胞转分化成 成肌纤维细胞成肌纤维细胞 炎细胞浸润炎细胞浸润 纤纤 维维 化化 （ ) arb对糖尿病肾病具有多种肾保护作用对糖尿病肾病具有多种肾保护作用 （ndt 2006，21：846） 抑制抑制ras 防止间质铁沉积

40、防止间质铁沉积 降低降低ho1表达表达 降低降低nadph氧化酶氧化酶 改善炎细胞浸润改善炎细胞浸润 （ nadph氧化酶亚单位氧化酶亚单位p47phox表达）表达） 纠正慢性缺氧纠正慢性缺氧 清除羟自由基清除羟自由基 抑制抑制pai1 抑制抑制age形成形成 改善肾小球硬化改善肾小球硬化 降低降低esrd的发生率的发生率 肾小球硬化逆转的标志肾小球硬化逆转的标志 肾小球硬化肾小球硬化 *细胞外基质（细胞外基质（ecm）增加）增加 *毛细血管腔阻塞毛细血管腔阻塞 肾小球硬化逆转肾小球硬化逆转 * 细胞外基质减少。合成减少，降解增加细胞外基质减少。合成减少，降解增加 *毛细血管重构。足月婴儿不能

41、生成新肾小球。逆转是毛细血管重构。足月婴儿不能生成新肾小球。逆转是 新生毛细血管袢替代硬化节段。延长或长出分枝新生毛细血管袢替代硬化节段。延长或长出分枝 肾小球硬化逆转机制图解肾小球硬化逆转机制图解 a. 正常大鼠肾小球，绿色示足细胞正常大鼠肾小球，绿色示足细胞 （抗（抗vimentin染色）染色） 图：图：arb对硬化肾小球的作用对硬化肾小球的作用 b. 5/6肾切除大鼠肾切除大鼠8周后肾小球硬化周后肾小球硬化 c. arb治疗治疗4周后的肾小球周后的肾小球 控制控制ecm合成与降解的因素合成与降解的因素 * 丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族中的一员，抑制组织型纤丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族中的一员，抑

42、制组织型纤 溶酶原活化剂（溶酶原活化剂（tpa）和尿激酶型纤溶酶原活化剂，）和尿激酶型纤溶酶原活化剂， 二者具有使纤溶酶原转换成纤溶酶，促进纤维蛋白溶二者具有使纤溶酶原转换成纤溶酶，促进纤维蛋白溶 解的作用解的作用 * 纤溶酶降解纤溶酶降解ecm，活化，活化mmp，进一步促进纤维化溶，进一步促进纤维化溶 解解 * pai1上调抑制上调抑制ecm降解，降解，ecm堆积，促进肾小球堆积，促进肾小球 硬化硬化 pai1 * ang通过通过at1r直接促进直接促进pai1生成。生成。pai 1通过纤溶酶依赖和非依赖途径促进纤维化通过纤溶酶依赖和非依赖途径促进纤维化 * 醛固酮与醛固酮与ang 在刺激在

43、刺激pai1生成中有协同作生成中有协同作 用。抑制醛固酮进一步降低用。抑制醛固酮进一步降低pai1水平水平 * ang 亦可刺激亦可刺激pai1生成生成 * 硬化逆转直接与硬化逆转直接与pai1减少有关减少有关 tgf * tgf促进细胞外基质合成主要是通过促进细胞外基质合成主要是通过 pai1起作用起作用 * tgf 促进上皮细胞与内皮细胞凋亡促进上皮细胞与内皮细胞凋亡 大剂量大剂量arb逆转肾小球硬化与逆转肾小球硬化与pai-1减少有关减少有关 （jasn 2005，16-966） 5/6肾切除肾切除sd大鼠，大鼠，8周后肾活检，将肾小球硬化程度周后肾活检，将肾小球硬化程度 相同者分为相同者分为4组。组。 * 对照组。无治疗（对照组。无治疗（n13） * 大剂量氯沙坦组（大剂量氯沙坦组（n13）。）。l 80mg/l.dw。相当于。相当于 10mg/kg/l，最低降压剂量的，最低降压剂量的4倍倍 * 大剂量依那普利组（大剂量依那普利组（n14）e200mg/l.dw。相当于。相当于 最低降压剂量的最低降压剂量的4倍倍 * 氯沙坦依那普利组。氯沙坦依那普利组。l20/e50，n6；l40/e100， n6；l60/e50