失血性休克与急性肺损伤

1、失血性休克与急性肺损伤 1 肺内炎症反应失控 在细菌和内毒素的影响下， 血小板、 单核一巨噬细胞等肺内 免疫细胞被激活，释放出大量的促炎性细胞因子，如TNF- a、 IL - 1、IL -6、IL - 8等。TNF- a被认为是炎症网络中的关键 细胞因子， 是炎症反应的始动因素， 它可直接损伤内皮细胞和激 活多型核白细胞（PMNS）,可与IL 1、IL-6、IL 8等细胞因子 相互作用， 促使它们的释放， 还可抑制肺泡表面活性物质的合成 和激活补体系统及凝血系统等。 IL -8 是一种中性粒细胞的趋化 因子，它可以通过特异的 G蛋白偶联系统产生各种生物学效应， 促使多型核白细胞（PMNS黏附于

2、内皮细胞，产生呼吸爆发和脱颗 粒效应。 促炎细胞因子在激活白细胞和内皮细胞后， 释放过氧化物等 氧自由基及各种蛋白酶， 同时也刺激白细胞和内皮细胞表面黏附 分子表达的增强。 黏附分子是一种介导细胞和细胞外基质黏附的 膜表面蛋白质，它包含选择素家族、免疫球蛋白超家族、白细胞 整合素家族等。 在各种黏附分子的作用下， 聚集到炎症区的白细 胞和血管内皮细胞形成黏附，PMN岳口血管内皮细胞黏附过程分 为：选择素介导的可逆的初次黏附和细胞整和素介导的二次黏 附。目前已了解的选择素分为 C选择素、P选择素和E选择 素等，C-选择素存在于PMNS勺表面，可与炎症部位的内皮细胞 表面配体结合，P选择素、E选择

3、素与PMNSS面的受体结合， 从而发生PMN押内皮细胞初次黏附，这种黏附是非常弱小的， 是一种不稳定的黏附。整合素家族可分为CD11aCD18、 CD11b /CD18 CD11ACD18 CD11I?/CD18它们参与二次黏附。免疫 球蛋白包括细胞黏附分子和血管黏附分子等， 细胞黏附分子包括 ICAM 1 、 ICAM 2、 ICAM 3，血管黏附分子包括 VCAM 1 等， 大部分可作为整合素的配体，ICAM- 1和CDIIb7CD18相互作用， 使细胞和内皮黏附更加牢固。 在IL & C5A等趋化因子的作用下，大量的白细胞、血红 蛋白穿过内皮进入肺泡腔和肺间质，IL 8激活的PMNS?放

4、大 量的氧自由基和花生四烯酸代谢产物，直接损伤肺血管内皮细 胞，使血管通透性增加，导致肺组织水肿。另外，PMNS血管 内到周围组织的过程中释放较多的弹性蛋白酶和组织蛋白酶， 降 低肺表面活性物质，使肺萎缩、肺顺应性下降、通气血流比例 失调及肺弥散功能障碍， 进一步发生进行性氧分压下降和呼吸困 难，出现ALI甚至ARDS PMN刖内皮细胞黏附时，微血管有阻 塞，血流会变的更慢，这样 PMNS血管内皮更易发生黏附，形 成了恶性循环。 2 肺组织缺血再灌注损伤 失血性休克后， 交感神经兴奋， 肾素血管紧张素系统产生 的儿茶酚胺、血管紧张素、内皮素、血栓素、白三烯等均可强烈 地收缩血管， 加上凝血一纤

5、溶系统的激活和缓激肽的生成， 都可 使肺血管强烈的收缩， 肺血流急剧的减低， 毛细血管通透性改变 等可引起肺缺血再灌注损伤。 目前认为自由基的增多和钙超载是 肺缺血再灌注损伤的主要机制，两者互为因果，相互促进，在肺 损伤中发挥重要作用。自由基包括活性氧、氧自由基、活性氮。 氧自由基则包括羟自由基、 超氧阴离子和过氧化氢， 氧自由基化 学性质活泼、氧化作用强。正常生理条件下，组织细胞代谢生成 的氧自由基不多， 同时机体产生一定量的抗氧化物， 如超氧化物 歧化酶、 谷胱甘肽过氧化物酶等， 从而使机体处于一种平衡的状 态。失血性休克后， 黄嘌呤氧化物生成增加， 儿茶酚胺氧化增强， 从而产生大量的氧自

6、由基。 打破了这种平衡状态， 氧自由基强烈 的氧化作用能损害脂类、 糖、蛋白等生物膜及细胞内核酸的组成 部分，它也能激活核因子（NF KB），促使组织炎症反应基因的表 达增强，从而导致大量的炎性介质产生。有资料显示，肺缺血再 灌注损伤后，NO和02在诱导型一氧化氮合酶的作用下生成的产 物，可使多种酶失活，N0自身可使膜脂质过氧化，NO和02结合 的产物可使DNA受损、呼吸链中铁硫中心失活、线粒体电子传递 受阻，干扰了细胞的能量代谢。 钙超载是缺血再灌注引起的细胞 内钙含量异常增多， 导致细胞结构损伤及功能代谢障碍。 其主要 是钙内流增加引起，Na+/ Ca2+交换蛋白是缺血再灌注损伤和钙 反常

7、时钙离子进入细胞的主要途径， 其机制是钠泵在缺血时活性 降低，细胞内Na+含量增加，激活Na+/Ca2+交换蛋白。此外， 酸中毒H+生成增加也可激活 Na+/H+交换蛋白，使Na+内流增多， 从而间接激活Na+/Ca2+交换蛋白。失血性休克内源性的儿茶酚 胺释放增加，可通过激活 G-蛋白-磷脂酶c介导的信号传导通 路，生成三磷酸肌醇，促进内质网释放Ca+。自由基和膜磷脂 分解造成的细胞膜、 线粒体膜及内质网膜的损伤均可导致细胞内 钙超载，ca2+增高可激活一系列的ca2+依赖性降解酶c和磷脂 酶A2。后者可分解磷质及肺泡表面活性物质，破坏了细胞骨架 和细胞的完整性， 加速了黄嘌呤转变为黄嘌呤氧

8、化酶， 促进氧自 由基的生成。在磷脂酶和氧自由基作用下，线粒体膜电位丧失， 氧化磷酸化偶联，同时线粒体摄入过多Ca2+增加ATP的消耗， 从而引起严重的能量代谢障碍。 3 细胞凋亡 目前许多研究表明，ALI /ARDS勺病理发生发展和消退与凋 亡有着非常密切的关系， 细胞的凋亡是基因介导的细胞程序性死 亡，其主要过程为凋亡性核酸内切酶介导的DNA降解，但不诱发 炎性反应。凋亡与基因、营养、钙超载、自由基、NO等因素有 着较为密切的关系。内源性的 TNI a是细胞凋亡的最重要因 素。组织免疫细胞和内皮细胞的异常凋亡与 ALI /ARDS也密切相 关。肺组织血管内皮细胞和肺泡内皮细胞过度异常凋亡会

9、导致血 管通透性增加，肺泡表面活性物质减少，肺泡闭陷，从而导致肺 水肿。中性粒细胞的凋亡及其凋亡后的清除率在炎症反应中同样 有着重要的作用。 如果抑制中性粒细胞凋亡及其凋亡后的清除率 会延长肺部的炎症反应，加重损伤。TNFa 、 IL 1、 IL-6 等 炎性介质可导致中性粒细胞凋亡过程延迟，内毒素、TNI a都 能诱发肺单核一巨噬细胞凋亡率增加，影响其功能的正常发挥， 使其对凋亡的PMNS组织细胞处理能力下降，导致这些细胞继 发坏死，细胞内容物及毒性产物外泄和释放， 进而加重了肺水肿。 不过有人认为细胞凋亡也是机体对严重损伤的一种适应性机制， 受损的器官细胞凋亡是清除已受损细胞， 从而避免更为严重的细 胞坏死。从这一方面来讲，凋亡对机体是有