线粒体脑肌病的诊治进展

1、线粒体脑肌病的诊治进展 MELAS合征的临床研究进展 时间：2009-02-13 14:54:00作者：海总医院神经内科 1984年Pavlakis首先报告了线粒脑肌病伴高乳酸血症和卒中样 发作(mitochondrial myopa thy, encephalopa thy, lac tic acidosis and stroke-like episodes, MELAS)患 者。随着人们对线粒体细胞病认识水平的提高，渐发现MELAS 综合征具有遗传基因和临床表型的广泛异质性。由于该病致残和致 死率较高，故早期诊断和治疗十分重要。现结合临床实践从发病机 制、临床表现、影像学特点、病理改变及遗

2、传基因等方面对MELAS 综合征进行综述。 一、病因和发病机制 目前有以下几种学说：线粒体代谢异常学说：又称线粒体 细胞病学说。线粒体是细胞内能量产生的重要场所，其功能异常可 导致ATP产生减少，从而引起细胞凋亡。这样能量代谢旺盛的器官 如脑、骨骼肌、心肌以及胰腺等器官最易累及。枕叶皮质与视觉有 密切联系，其细胞和突触密度较高， 因此，线粒体氧化磷酸化异常在枕叶最常受累。目前观点认为能量 代谢异常可导致细胞稳态失调及慢性乳酸酸中毒，当能量需求增高 时，可诱发脑卒中样发作1。研究发现MELAS 患者胰岛细胞线粒体功能异常可以导致胰岛素抵抗和胰岛素分泌减 少，引发糖尿病。因此，有的学者认为MELA

3、S合 征为内分泌代谢障碍性疾病2。线粒体血管病学说：该学说最 早由Ohama提出。病理形态学观察发现颅内小血管平 滑肌细胞、内 皮细胞以及肌间小血管壁琥珀酸脱氢酶（SDH 反应阳性；分子生物学研究发现MELAS患者颅内外血管壁的 基因突变比率明显增高3。证实了异常线粒体在这些小血管壁平 滑肌细胞和内皮细胞的沉积，最后导致脑组织缺血缺 氧而致病。但 该机制不能解释MELAS卒中样病灶不符合血管 分布的特点。非缺血性神经血管细胞学说：2002年lizuka 和Sakai 4发现MELAS&者卒中样发作的病理生理改变主要表现为 毛细血管通透性增加、过度灌注、神经元易损伤以及神经元过度兴 奋等，其中神

4、经元过度兴奋发挥核心作用。 2005年5提出了非缺血神经血管细胞学说，该学说认为病 变区域 的脑组织毛细血管内皮细胞、神经元及胶质细胞的线粒体功能不良 导致病变区域的神经元兴奋性增高，其癫痫样活动使邻近区域神经 兀去极化，并向周围大脑皮层传播，最终导致能量代谢失衡，诱发 脑卒中发作。2007年lizuka和 Sakai 6进一步证明MELAS患者卒中样发作是神经元兴奋性过高导 致的非缺血神经血管事件，解释了MELAS卒中样病灶 不符合血管分布的特点。但是，由于组织和器官能量需求不 同，以及对能量缺乏导致的复杂病理生理过程和病理改变缺乏全面 认识，因此MELAS确切的发病机制仍在研究之中。 二、

5、临床特点 临床表现：既可母系遗传，也可散发；急性和亚急性发病， 90 %以上出生后早期发育正常，多10岁以后发病， 发病年龄小于40岁，但也有老年发病者；首发或前驱症状：可出 现头痛、抽搐、发热、失语、肢体力弱、视力及听力下降等；主 要及伴随症状：包括偏头痛或类偏头痛样表 现、偏盲、癫痫、肢体 力弱、认知障碍、意识丧失、耳聋、视力下降、语言障碍等，可伴 有糖尿病以及心肌病变等。常 表现为以上不同症状的组合或叠加。 头痛和癫痫发作是最常见的临床症状，其中72%可发展成卒中样发 作。儿童患者的主要症状多表现为偏头痛、听力丧失、癫痫、肌 无力、痴呆或智能发育迟缓等。成人头痛伴有呕吐为最主要的症 状，

6、其次为意识丧失或癫痫，而认知障碍或痴呆可达50-60%o卒 中样症状可出现在不同时期。 三、生化及电生理特点 血和脑脊液乳酸和丙酮酸增高，肌酶可正常或轻度增高；肌电 图约3/5为肌源性损害，也有少数出现神经源性损 害或两者兼有，有时出现周围神经传导速度减慢。部分患者 出现神经重频刺激波幅递增或递减。VEP BAER SEP等诱发 电位有助于MELAS的诊断；EEG不仅具有弥漫全脑性脑电失 律，也可 有局灶性异常放电，可见到癫痫特有的棘慢综合波及尖慢综合波 等。心电图检查有时可发现传导异常或心肌损害的特点。 四、影像学特点 头颅CT表现：大脑、小脑和脑干可见到多发的低密度 灶，尤以颖枕部明显，无

7、明显强化。部分患者可出现底节区对称性 钙化，其它部位如丘脑、小脑也可出现7o头MRI 特点：病变部位表现为单侧或对称性顶枕颖叶皮层及皮层下异常信 号，主要累及灰质，白质受累较轻。病变范围不符合 血管分布。所 有病变急性期主要表现为长T1、长T2信号， 亚急性期和慢性期可见皮层信号不均，呈分层样改变。急性期DWI 可见相应部位的高信号，而陈旧病变则无异常改变。 增强扫描无明显强化8 oFLAIR像不仅能显示在DWI和T2WI上不能 显示的旧病灶，而且可以清晰显示皮质层状受累的特 点。MRS特 点：N乙酰天门冬氨酸（NAA代谢降低，显示明显倒置的乳酸峰。 MRA及DSA检查无明显血管狭窄等相关征

8、象，相反有时可见到病灶 分布区的小血管增多及增粗，这是 因为在急性期主要是乳酸血症导致血管舒张，病变区呈现高灌注和 血管源性水肿所致。 五、病理特点 1、肌肉组织：目前肌肉组织的病理学改变特点如破碎样 红边纤 维（RRF、细胞色素C氧化酶异常（COX阴性和/或 阳性肌纤维）和血 管琥珀酸脱氢酶反应增强（SSV是诊断 线粒体病的重要病理学依据，电镜下线粒体数量增加和形态结构异 常对线粒体病的诊断具有决定性作用。最近国内报道了关于线粒体 病骨骼肌组织抗线粒体抗体 （anti-mitochondrial antibody, AMA ）的免疫组化研究， 光镜观察发现MELAS患者骨骼肌AMA免疫组化染

9、色可见大量 破碎样 棕褐色肌纤维（ragged brown fibers , RBFS 9,其形态类似MGT 染色下的RRF认为AMA免疫组化下的RBF是线粒体异常增生的特异性 表现，同样可以成为诊断线粒体病异常线粒体的病理学指标。当然 RRF及RBF并非线粒体病 的特征性改变，肌炎及其它代谢性肌病患者也可出现。2、 脑组织：可见颖顶枕叶皮质多灶性损害，脑皮质萎缩和基底节钙 化，颅内多灶性坏死伴小血管增生和星形细胞增多，灶 状或层状海 绵样改变。釆用AMA免疫组化染色方法在颅内血 管管壁和神经元内可见到棕褐色物质沉积，具有一定的辅诊 价值 Lio o电镜下发现颅内血管平滑肌和内皮细胞内线粒体

10、增多，无明显类结晶样包涵体。国外通过尸检研究发现 MELAS 患者病变大脑和小脑皮层均可见到非血管分布区的多灶性层壮坏 死，类似于多灶性脑梗塞11。 六、分子生物学特点： 线粒体基因突变均通过影响线粒体内蛋白合成而致病。 80%的MELAS患者基因学改变是编码亮氨酸 tRNA( tRNALeu (UUR )基因的A3243G点突变，因此该突变被称为MELAS 突变。后来研究发现mtDNAA3243G突变同样出现在KSS MERRF Leigh、 母系遗传性糖尿病伴耳聋(MIDD、线粒体 心肌病以及感音神经性耳 聋 12等。MtDNAT3271C G1642A 和 T8316C 突变等约见于 2

11、0%的 MELAS 患者。 目前 mi to map 网 立占(www. mi to maporg )公布的致病性突变有31 个(已发表)，其中8个位于tRNA Leu(UUR ； 7个位于其他tRNA基 因，包括赖氨酸tRNA、苯丙氨酸tRNA、丝氨酸tRNA、绷氨酸tRNA、 谷氨酸tRNA和组氨酸tRNA；还有1个位于编码16S rRNA的 基因内。 另有15个突变位于蛋白编码和控制区。同时mitomap网站还公布了 8个未发表的突变位点。最近Rossmanith W等13报道了 1例临床 诊断的MELAS患者没有发现上述任何MELAS线粒体靶基因的突变， 而仅发现编码细胞色素氧化酶C的

12、亚单位II基因MT-C02 的一个 核昔 (7630delT )的缺失，可见单纯的细胞色素氧化酶 C缺乏亦 可导致MELAS的发生。还有少数患者由其他线粒体基因或核 基因异 常所致 七、诊断与鉴别诊断： 1、诊断：lizuka等14与2002年提出了 MELAS勺诊断 标准： 至少一次卒中样发作临床表现；急性期CT或MRI 上可见到与临床表现相关的责任病灶；脑脊液乳酸升高； 肌肉活检MGT染色可见RRF SSV符合前三条为临床诊断，四条均满 足为确诊。目前临床上通过临床表现、影像学、生 化、病理以及基 因检查结果进行综合分析可以做岀正确诊 断。2、鉴别诊断：MELAS 需和下列疾病进行鉴别：单

13、纯疱 疹病毒性脑炎：急性发病的 MELAS最易被误诊为单纯疱疹病 毒性脑炎，两者都可以岀现头痛、 发热、癫痫和意识障碍。单纯疱疹病毒性脑炎多缺乏脑外器官的损 害表现，病变主要位于大脑前部额叶和颖叶，此外脑脊液检查发现 炎细胞增加 和抗单纯疱疹病毒抗体阳性可以协助诊断。中枢 神经 系统血管炎：MELAS和该病在临床上都可以出现认知障碍、头 痛和癫痫发作，病情进行性加重或反复发作。但中枢神经系统血管 炎可以伴随其他结缔组织病的临床和免疫学改变。 散发 头颅MRI检查可以发现多发性缺血性改变和病灶强化改变。 ! 的偏瘫性偏头痛：临床少见，多在儿童期发病，偏瘫 可为偏头痛的 先兆症状，也可单独发生，可

14、伴有视幻觉、 身麻木、失语，偏头痛消退后偏瘫可持续 10分钟至数周不 等。类似症状反复发作持续多年。头颅MRI多正常。治疗后 不遗留任何神经系统症状。此外，还应与激素反应性脑病、胶质瘤 以及Fdw综合征等鉴别。 八、治疗 目前线粒病的治疗主要包括：运动：通过有氧耐力运动和 阻抗训练方法可使患者临床症状得到改善，应进行个体化治疗。 饮食：通过降低食物中碳水化合物的含量以及提高脂肪含量的生酮 饮食，有助于丙酮酸脱氢酶复合物缺陷患者的治疗。药物治疗： 给予辅酶Q10肌酸、肉碱、硫胺 素、ATP维生素C维生素E以及维生素K等药物，以补充能量、提供 辅酶和抗自由基。基因治疗：基因治疗目前并未得到广泛开展

15、， 仅有少数在动物水平进行研究。对症治疗：积极控制癫痫和预防 发热，避免诱发脑卒中样发作。 综上所述，尽管MELAS综合征临床表现的多样性及遗传基因的 异质性给本病的诊断带来一定困难，但在实际工作中仍可以通过临 床表现、影像学、病理学以及遗传基因对该病作出明确诊断。由于 该病的有效治疗方法并不多，基因治疗尚不能在人体水平进行，因 此，早期诊断及并发症防治是目 前唯一有效的治疗措施。当然，随着研究的进展以及对该病 认识的 不断深入，基因治疗给我们带来新的希望。 参考文献： 1 Kaufmann P, Shungu DC, Sano MC, et al Cerebral lactic acidos

16、is correlates with neurological impairment in MELAS Neurology, 2004, 62:1297-1302. 2 Stark R, Roden M Mitochondrial function and endocrine diseases European Journal of Clinical Investigation. 2007, 37: 236- 248. 3 Tay SH, Nordli DR Jr, Bonilla E, et al Aortic rupture in mitochondrial encephalopathy，

17、 lactic acidosis, and strokelike 2006, episodes. Arch Neurol, 63（2）: 281 -283. 4 lizuka T, Sakai F, Suzuki N, et al Neuronal hyperexcitabilityin strokelike episodes of MELAS syndrome Neurology, 2002, 59: 816- 824. 5 lizuka T, Sakai F Pathogenesis of StrokeLike Episodes in MELAS:Analysis of Neurovascular Cellular Mechanisms Current Neurovascular Research, 2005, 2:29- 45. 6 lizuka T, Sakai F, Suzuki N, et al Regional cerebra