应对耐药菌选择抗感染药物策略

1、应对耐药菌选择抗感染药物策略 2 2 我们已经陷入了 耐药菌的烽火战国时代！ 2011年 70年前的过去 2005年 珍爱每一个母亲和儿童 抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天就无药可 用，Antimicrobial resistance: no action today, no cure tomorrow 2006年 通力合作，增进健康 2007年 国际卫生安全 应对气候变化，保护人类健康 城市化，公共卫生面临的一个挑战 2008年 2009年 2010年 拯救生命，加强医院应对紧急情况的能力 2011年，WHO世界卫生日主题为“抗菌素耐药性” 1、 内容 多重耐药、广泛耐药和泛耐药细菌的基本

2、定义 临床感染的主要革兰阳性菌、耐药现状、药物选择 临床感染的主要革兰阴性菌的耐药现状、药物选择 应对耐药菌，我们能做什么？ 一、多重耐药、广泛耐药和泛耐药细菌的基本定义 （2011欧美共识） 多重耐药细菌（multi-drug resistant bacteria,MDR）多重耐药细菌指细菌对 常用抗菌药物主要分类中的3类或以上耐药。 抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟） 抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南） 含有内酰胺酶抑制剂的复合制剂 氟喹诺酮类 氨基糖苷类 广泛耐药细菌（extensively drug resistant,XDR）广泛耐药细菌指细菌对常用 抗菌药物几乎

3、全部耐药，革兰阴性杆菌仅对黏菌素和替加环素敏感；革兰阳 性球菌仅对糖肽类和利奈唑胺敏感。 泛耐药细菌（pandrug-resistant bacteria,PDR）泛耐药细菌指细菌对所有分 类常用抗菌药物全部耐药。 临床具体耐药细菌的定义标准 耐药肠杆菌科细菌的定义标准 肠杆菌科细菌对任何一种第三代、第四代头孢菌素或氨曲 南耐药；确定为产ESBL，对任何一种碳青霉烯类耐药，即 判定为MDR。 肠杆菌科细菌对第三代、第四代头孢菌素或氨曲南、加酶 抑制剂、碳青霉烯类均耐药，仅对多黏菌素和替加环素敏 感，为XDR。 肠杆菌科细菌对第三代、第四代头孢菌素或氨曲南、加酶 抑制剂、碳青霉烯类、多黏菌素和替

4、加环素全部耐药，为 PDR。 肠杆菌科细菌 埃希菌属 大肠杆菌 枸橼酸杆菌属 沙门菌属 变形杆菌属 普通；奇异 克雷伯菌属 肺克 摩根菌属 摩氏摩根菌 肠杆菌属 阴沟；产气 志贺菌属 沙雷菌属 粘质沙雷 耐药铜绿假单胞菌的定义标准 具有抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物包括： 1头孢类（头孢吡肟、头孢他啶）。 2.碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南）。 3.氟喹诺酮类（左氧氟沙星、环丙沙星）。 4.氨基糖苷类（阿米卡星）。 5.加酶抑制剂（头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦）。 6.多黏菌素。 除多黏菌素外，15类中3类耐药的细菌为MDR； 15类全部耐药，但对多黏菌素仍敏感的菌株为XDR； 16类（

5、包括多黏菌素）全部耐药的细菌为PDR。 耐药鲍曼不动杆菌的定义标准 对鲍曼不动杆菌有活性的抗菌药物包括： 1. 头孢类（头孢吡肟、头孢他啶）。 2. 碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南）。 3.氟喹诺酮类（左氧氟沙星、环丙沙星）。 4.氨基糖苷类（阿米卡星）。 5.加酶抑制剂（头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦）。 6.多黏菌素。 7.替加环素。 除67多黏菌素和替加环素外，15类中3类耐药的细菌为MDR；15类 全部耐药，但对多黏菌素和替加环素仍敏感的菌株为XDR；17类（包括 多黏菌素和替加环素）全部耐药的细菌为PDR。 汪复，张婴元. 实用抗感染治疗学 2004 假单胞菌属 铜绿假单胞菌

6、非发酵菌 不动杆菌属 鲍曼不动杆菌 窄食单胞菌属 嗜麦芽窄食单胞菌 伯克霍尔德菌属 洋葱伯克霍尔德菌 产碱杆菌属 黄杆菌属 脑膜败血黄杆菌 耐药金黄色葡萄球菌的定义标准 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 金黄色葡萄球 菌如果对甲氧西林、苯唑西林或头孢西丁耐药称为 MRSA，MRSA对全部-内酰胺类、包括碳青霉烯类 和加酶抑制剂均耐药，即为MDR。 金黄色葡萄球菌对常用抗革兰阳性球菌抗菌药物全 部耐药，仅对糖肽类和利奈唑胺敏感，为XDR。 金黄色葡萄球菌对常用抗革兰阳性球菌抗菌药物全 部耐药，包括对糖肽类和利奈唑胺也耐药，为PDR。 耐药肠球菌的定义标准 肠球菌对青霉素、氟喹诺酮耐药，同时对

7、氨基糖苷 类高水平耐药，为MDR。 肠球菌对常用抗革兰阳性球菌抗菌药物全部耐药， 仅对糖肽类和利奈唑胺敏感，为XDR。 肠球菌对常用抗革兰阳性球菌抗菌药物全部耐药， 包括对糖肽类和利奈唑胺也耐药，为PDR。 14 二、临床感染的主要革兰阳性菌及耐药菌 葡萄球菌属 金黄色葡萄球菌, ,包括MRSAMRSA 凝固酶阴性葡萄球菌(CNS) (CNS) ，包括MRCNSMRCNS 链球菌属 肺炎链球菌, ,包括PRSPPRSP 溶血性链球菌 化脓性链球菌 肠球菌属 粪肠球菌 屎肠球菌, ,包括VREVRE 葡萄球菌属概述 属微球菌科，目前包括3232种 凝固酶阳性： 金黄色葡萄球菌 中间葡萄球菌 家畜

8、葡萄球菌 等 凝固酶阴性（CNS)CNS)： 表皮葡萄球菌 腐生葡萄球菌 溶血葡萄球菌 模仿葡萄球菌 人型葡萄球菌 头状葡萄球菌 木糖葡萄球菌 等 葡萄球菌属概述 葡萄球菌在自然中分布广泛 亦是人体寄殖菌： 金葡菌多见于鼻前庭、会阴（正常人25%） 所有人皮肤均寄殖表葡等其它葡萄球菌 在无芽胞菌中抵抗力最强： 耐热、耐干燥、耐盐、易对消毒剂耐药 1、凝固酶（coagulase） 2、葡萄球菌溶血素（staphylolysin） 3、杀白细胞素（leukocidin） 4、肠毒素（enterotoxin） 5、表皮剥脱毒素（exfoliative toxin, exfoliatin） 6、毒性休

9、克综合征毒素-1（toxic shock syndrome toxin 1，TSST-1） Necrotizing pneumonia Endocarditis Osteomyelitis 1.凝固酶（coagulase） 作用：能使人血浆发生凝集 特点：耐热；易被蛋白酶分解破坏 分类： 游离凝固酶-类似凝血酶原样物质，经激活后 可使血浆中纤维蛋白原转变成纤维蛋白。保护病 菌免受杀菌物质破坏，同时可使葡萄球菌感染易 于局限化。 结合凝固酶-结合在菌体表面，与血浆中纤维蛋白原 结合后可使血浆凝固在菌体表面，阻碍吞噬细胞的吞 噬，即使被吞噬也不易被杀灭。 脓液粘稠 易局限 形成脓栓 凝固酶阳性葡萄

10、球菌感染特点 1.凝固酶（coagulase） 2.葡萄球菌溶血素（staphylolysin） 对人类有致病作用的主要是溶血素 生物学活性较广泛 （1）对多种哺乳动物红细胞有溶血作用； （2）破坏白细胞、血小板、肝细胞等多种组织细胞； （3）引起小血管收缩，导致局部缺血、坏死； （4）属外毒素，抗原性强，经甲醛处理可制成类毒素。 细胞死亡 运动能力丧失、胞内颗粒排出 攻击中性粒细胞和巨噬细胞 3.杀白细胞素（leukocidin） 作用 意义：破坏吞噬细胞，增强病菌侵袭力 特点：外毒素，耐热100 30min、抵抗 消化道蛋白酶的水解作用 可引起急性胃肠炎即食物中毒 容易污染牛奶、肉类等食物

11、 4.肠毒素（enterotoxin） 5.表皮剥脱毒素（exfoliative toxin） 特点：是一种外毒素，有两个血清型（A型-耐热、B型 -不耐热） 作用： 裂解表皮组织的棘状颗粒层 表 皮与真皮脱离 烫伤样皮肤综合征 6. 6.毒性休克综合征毒素-1-1 引起中毒性休克 起病急骤，高热、 低血压、休克、皮疹、多器官损害。 致病机理: 毒素作为一种超抗原可以激活 多个T细胞，致使大量细胞因子释放可以 产生极强免疫效应的TSST-1。 MRSA概 述 MRSA:Methicillin-resistant Staphylococcus aureus （耐甲氧西林金 黄色葡萄球菌） MRS

12、A被列为世界三大最难解决感染性疾患的第一位(获得性免疫 缺陷综合征;乙型肝炎) 到上世纪80年代后期就已成为全球发生率最高的医院内感染病原 菌之一 MRSA的历史 抗生素前时代: 金黄色葡菌球菌所致死亡率 90% 1941: 青霉素应用于抗感染治疗 1944: 耐青霉素的金葡菌出现 1960: 抑制青霉素酶的新青霉素(甲氧西林)临床应用 1961: MRSA (耐甲氧西林金葡菌)出现 1988: MRSA分离率 2.4% 1991: MRSA分离率 29% 1996: 出现万古霉素中介的金葡菌 1998: 社区获得性MRSA感染出现 2002: 耐万古霉素的金葡菌( VRSA)出现 耐药金黄色

13、葡萄球菌(MRSA) (MRSA) 成为全球需面对的公共卫生问题 Hajo Grundmann et al. Emergence and resurgence of meticillin-resistant staphylococcus aureus as a public-health threat. Lancet. 2006; 368: 874-885. 朱德妹等。2010年中国CHINET细菌耐药性监测。中国感染与化疗杂志。2011；11(5):321-329. 中国MRSA检 出率为51.7%！ 全球范围内各国或地区MRSA发病率 我国金黄色葡萄球菌中MRSA和凝固酶阴性葡萄球菌中MR

14、CNS 的检出率分别高达51.7% 和74.8% 金黄色葡萄球菌中MRSA和凝固酶阴性葡萄球菌中MRCNS的检出率 朱德妹等。2010年中国CHINET细菌耐药性监测。中国感染与化疗杂志。2011；11(5):321-329 检出率（%） MRSA MRCNS MRSAMRSA感染患者的死亡率显著高于非MRSAMRSA感染 MRSA感染患者与非MRSA感染患者1年内死亡率(%) Delaney JC et al. Mortality after infection with methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) diagnosed

15、 in the community.BMC Medicine 2008,6:2 N=1439 N=14090 死亡率(%) 1. Boyce JM. Clin Updates Infect Dis. 2003 ;6:1-6 氟喹诺酮类/氨基糖苷类/头 孢菌素类 长期住院 ICU患者 严重基础疾病 皮炎,如湿疹 烧伤病房患者 胰岛素依赖型糖尿病 长期腹膜透析/血液透析 静脉注射毒品 滞后时间 大环内酯类 13月 第三代头孢菌素 4 7 月 氟喹诺酮类 4 5月 MRSA 流行率 大环内酯类、第三代头 孢菌素和氟喹诺酮消耗 量总和 Aberdeen, UK 1996-2000 Monnet et

16、al. Emerg Infect Dis 2004;10:1432-41 细菌感染治疗 病原体特异性治疗 基于培养治疗 基于药敏试验治疗 经验性抗菌治疗 治疗取决于当地流行病学感 染相关病原体及其药敏 经验性治疗广泛覆盖广谱 药物治疗 Adapted from Kollef MH et al. Chest. 1999;115:462-474. ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416. “ 选择起始适当抗生素治疗(例如，获得正确的第一时间抗生素治疗) 是治疗严重感染住院病人的一个重要方面。” ATS/IDSA指南 Kollef

17、和同事评估抗菌治疗不足对死亡率影响的一项研究 抗生素治疗不足 (n=169) 抗生素治疗充足 (n=486) 0 10 20 30 40 50 60 各种原因的死亡率感染相关死亡率 24 42* 18 Hospital Mortality (%) 52* *P2 mg/mL占优势的MRSA分离株， 替代药剂, 例如达托霉素, 应该应用 (A-II). 38 CID 2009; 49:145 Circulation 2005;111;e394-e434 AHA-IDSA 感染性心内膜炎 表14 培养阴性心内膜炎包括巴尔通体心内膜炎的治疗 方案 剂量*和途径持续时间 周 推荐级别 假体瓣膜（早期，

18、1年） 万古霉素 加 硫酸庆大霉素 加 头孢吡肟 加 利福平 30mg/Kg每24h静注分成2次相等剂量 3mg/Kg每24h静注/肌注分成3次相等剂量 6g/24h静注分成3次相等剂量 900mg/24h口服/静注分成3次相等剂量 6 6 2 2 小儿剂量：万古霉素40mg/Kg每24h静注分成2或3次相等剂量；庆 大霉素3mg/Kg每24h静注/肌注分成3次相等剂量；头孢吡肟 150mg/Kg每24h静注分成3次相等剂量；利福平 20mg/Kg每24h口服/静注分成3次相等剂量 假体瓣膜（晚期，1年） 6 MRSA是医院机构 cSSTI 的主导原因 SSTI经验性抗生素治疗需要覆盖耐药菌

19、住院或对适当广谱抗菌治疗无反应 abx选择基于革兰染色、培养和药敏 40 IDSA指南：cSSTI治疗 IDSA 2004化脓性脑膜炎经验性抗生素治疗 Clinical Infectious Diseases 2004; 39:126784 诱发因素常见致病菌抗菌治疗 年龄 1月 1-23月 2-50岁 50岁 无乳链球菌，大肠杆菌，单核细胞增多性李斯特氏菌，克雷伯菌属 肺炎链球菌，脑膜炎奈瑟菌，无乳链球菌，流感嗜血杆菌，大肠杆菌 脑膜炎奈瑟菌，肺炎链球菌 肺炎链球菌，脑膜炎奈瑟菌，单核细胞增多性李斯特氏菌 需氧革兰阴性菌 头部创伤 颅底骨折 穿透性创伤 后神经外科 脑脊液分流 肺炎链球菌，流

20、感嗜血杆菌，A族-溶血性链球菌 金黄色葡萄球菌，凝固酶阴性葡萄球菌（特别是表皮葡萄球菌） ，需氧革兰阴性细菌（包括铜绿假单胞菌） 需氧革兰阴性细菌（包括铜绿假单胞菌），金黄色葡萄球菌，凝固酶 阴性葡萄球菌（特别是表皮葡萄球菌） 凝固酶阴性葡萄球菌（特别是表皮葡萄球菌），金黄色葡萄球菌， 需氧革兰阴性细菌（包括铜绿假单胞菌），痤疮丙酸杆菌 氨苄西林加头孢他啶或氨苄西林加一个氨基糖苷类 万古霉素加一个三代头孢菌素a,b 万古霉素加一个三代头孢菌素a,b 万古霉素加氨苄西林加一个三代头孢菌素a,b 万古霉素加一个第三代头孢菌素a 万古霉素加头孢吡肟，万古霉素加头孢他啶， 或万古霉素加美洛培南 万古霉

21、素加头孢吡肟，万古霉素加头孢他啶， 或万古霉素加美洛培南 万古霉素加头孢吡肟，c万古霉素加头孢他啶，c 或万古霉素加美洛培南c 基于敏感性治疗葡萄球菌感染 青霉素敏感（14天 入住ICU 插管(包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插 管) 机械通气 Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316 产ESBL肠杆菌感染的高危因素 56 产ESBL菌株感染的抗菌药物选择 碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培南）为最有效的药 物 根据药敏可选用酶抑制剂合剂(头孢哌酮/舒巴坦)、头

22、霉素类、 氨基糖苷类（如阿米卡星）、氟喹诺酮类（如环丙沙星、左氧 氟沙星等） 国际上有作者不主张使用头霉素治疗产ESBLs菌感染，因为这 些菌株可以合并外膜蛋白表达降低，导致耐药。 ESBLs 阳性菌不选用任何青霉素类、头孢菌素类及氨曲南 碳青霉烯类（CARB） 对产ESBLs菌最具活性，受孵化效应影响最少； 临床研究在ESBLs肺炎克雷白杆菌败血症应用CARB病死率最低 （3.7%）； 早年即有研究表明，为控制ESBLs医院感染暴发流行，以CARBon替 代-CS，其用量增加140%，1年中ESBLs下降44%，但PA对CARB 耐药增加40%；目前NF-GNB对CARB耐药率的快速上升很大

23、程度上 与过度使用有关； CARB对肠杆菌科细菌耐药开始增加，其作为治疗ESBLs最有效选择的 地位遭遇挑战; 避免F-GNB耐药选择，厄他培南是治疗ESBL的良好选择，但活性略低 （2012年敏感性折点从原来的 2.0 改为 0.25 mg /L)。 J Glob Infect Dis. 2010 Sep-Dec; 2(3): 263274. Paterson DL et al . Clin Infect Dis 2004;39: 31-7. l-内酰胺- -内酰胺酶抑制剂（BLBLI）； 对单产ESBLs病原菌有效，不用于严重感染； 阿莫西林/克拉霉素治疗敏感菌所致社区获得性尿路感 染有效

24、； 抗CTX-M ESBLs，舒巴坦活性可能更强；抗 SHV and TEM， 克拉维酸和舒巴坦可能更为有效。不同研究结 果不尽一致； BLBLI临床用于治疗产ESBLs细菌感染尚有一些争议。 头霉素（Cephamycins） 主要药物有头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、头孢米诺，体外有较高 抗菌活性。 国内研究显示： ESBLs-EC 头孢美唑敏感率 74.3%， 头孢西丁敏感性 44.6%（P0.001）； ESBLs-Kpn 头孢美唑敏感率 67.9%， 头孢西丁敏感率 56.4%（P0.01）； 国内也有相关报道，头孢西丁和头孢美唑治疗ESBLs阳性菌的临床和 细菌学疗效均无显著性差异；

25、国际上有作者不主张使用此类药物治疗产ESBLs菌感染，因为这些菌 株可以合并外膜蛋白表达降低，导致耐药。 J Glob Infect Dis. 2010 Sep-Dec; 2(3): 263274. 中国感染与化疗杂志2006，6（1）：50-52 喹诺酮类（Fluoguinolones，FQs） 治疗产ESBLs菌败血症的两项研究，有一项疗 效显著低于CARB,一项相仿。一般认为FQs泌 尿道感染有效。但近年来耐药严重，而且作 为ESBLs的相关危险因受到关注，目前一致主 张FQs不应用于治疗ESBLs感染。 氨基糖苷类（Aminoglycosides,AmGs） 如果体外敏感，可以作为联合

26、治疗用药，不推 荐单药用于ESBLs感染，特别是重症感染。 头孢菌素（Cephalosporin，CS） 疗效取决于病原菌的MIC和ESBLs的类型； CS的优点是其PK/PD特性易于达到目标值； 一般主张，即使敏感，CS也不应该用于产 ESBLs菌感染的治疗，因为CS是导致ESBLs 的最主要危险因素之一。但是CLSI 2010年修 改肠杆菌科对头孢菌素的敏感性折点，并规 定临床实验室不常规检测ESBLs，抗生素使用 仅需参考MIC数值。 磷霉素（Fosfomycin） 治疗产ESBLs大肠埃希菌所致复杂性或非复杂性尿路感染有 效率达93.8%，可口服是其优点。 呋喃妥因（Nitrofura

27、ntion） 治疗产ESBLs大肠埃希菌和变型杆菌所致急性尿路感染有效。 泰莫西林（Temocillin） 替卡西林衍生物，有抗SHV和CTX-M型ESBLs，以及抗 AmpC酶活性。在英国和比利时上市，证明对ESBLs-HAP有 效。缺点是对阳性菌、厌氧菌和铜绿假单胞菌无效。 替甲环素（Tigecycline) 对产ESBLs菌特别是大肠埃希菌很敏感。但 治疗HAP/VAP资料不充分，以往报道疗效不 及亚胺培南，可能与剂量不足有关。 多粘菌素（Polymixias) 对产ESBLs和耐碳青霉烯肠杆菌科细菌 有 效。 严重感染的病人：碳青霉烯类 轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深或特治星），

28、 应用时剂量应适当加大；疗效不佳 时可改碳青霉烯类 头霉素也可应用，但耐药比国外严重 环丙沙星85%左右耐药；阿米卡星50%左右耐药 65 三、中国糖非发酵菌 耐药现状及抗菌治疗 汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2011;11(5):321-329 20112011年CHINET 15CHINET 15家医院60126012株铜绿假单胞菌耐药率（%） 不动杆菌属，总菌株数：5523 汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2011;11(5):321-329. 似乎没有一个抗菌药经验性单药治疗不动杆菌是可靠的 所有的抗菌素的敏感率都不足50%， 值得关注的是： 耐药性逐年增加 CRABCRAB

29、是2121世纪的耐药哨兵事件，是2121世纪的MRSAMRSA % year 耐药性(CHINET(CHINET数据；不动杆菌） 20112011年1515家医院67236723株不动杆菌属( (鲍曼不动88.6%)88.6%) 细菌的耐药率（%） 对多黏菌素的耐药率低 对亚胺培南、美罗培南的耐药率60%（） 对两种舒巴坦合剂的耐药率（40%-60%） 对多数抗菌药的耐药率60% 2012年 CNINET（耐药率） 铜绿:IMP 29%，MEP25.5% 不动:IMP 56.7%，MEP54.5% 汪 复，等。2012年CHINET耐药监测，待发表。 Risk Factor for PDRRi

30、sk Factor for PDR Length of hospital stayLength of hospital stay SurgerySurgery WoundsWounds Previous infectionPrevious infection Fecal colonizationFecal colonization Broad-spectrum ABx (carbapenem, ciprofloxacin)Broad-spectrum ABx (carbapenem, ciprofloxacin) Indwelling CVP or FoleyIndwelling CVP or Foley Admitted to burn ICUAdmitted to burn ICU Mechanical ventilationMechanical ventilation 72 73 铜绿假单胞菌 治疗选择 抗假单胞菌青霉素类 哌拉西林、哌拉