创伤性凝血病治疗的信心之选

1、诺其 创伤性凝血病治疗的信心之选 内容概述内容概述 创伤性凝血病的危害与病因创伤性凝血病的危害与病因 创伤性凝血病的诊断与治疗创伤性凝血病的诊断与治疗 重组活化凝血因子重组活化凝血因子（rFVIIa，诺其诺其）简介简介 结语结语 内容概述内容概述 创伤性凝血病的危害与病因创伤性凝血病的危害与病因 创伤性凝血病的诊断与治疗创伤性凝血病的诊断与治疗 重组活化凝血因子重组活化凝血因子（rFVIIa，诺其诺其）简介简介 结语结语 9.11 创伤严重危害全人类健康创伤严重危害全人类健康 2002年，全球年，全球5,000,000人死于创人死于创 伤，占总死亡人数的伤，占总死亡人数的1/10，其中，其中

2、1,192,000人死于道路交通事故人死于道路交通事故 （MVA），与死于肺癌等呼吸道肿），与死于肺癌等呼吸道肿 瘤的患者数相当瘤的患者数相当1 2009年，死于年，死于MVA的人数已达的人数已达 1,270,000人，预计人，预计2030年这个数年这个数 字是字是2,400,000人人2 2020年，预计将有年，预计将有8,400,000人死人死 于创伤于创伤3 0 0.10.20.30.40.50.60.70.80.91.01.11.21.3 哮喘 糖尿病 肺癌 乳癌 MVA 坠落 自杀 暴力 战争 溺水 中毒 死亡人数 (百万) 1.WHO. World Health Report 20

3、03 2.WHO, 道路安全全球现状报告 2010 3.Murray CJL, Lopez AD. Lancet 1997;349:1498-504 创伤主要发生于创伤主要发生于1540岁人群岁人群 N=453,806 US data from 1997-2002 0 1,000 2,000 3,000 4,000 5,000 6,000 7,000 01020304050607080 MVA Violence Fall 患者数（人）患者数（人） 90 患者年龄（岁）患者年龄（岁） 因创伤死亡者多为年轻男性因创伤死亡者多为年轻男性 N=27,052 US data from 1997-2002

4、 0 100 200 300 400 500 600 700 0102030405060708090 Total deaths Men Women 患者数（人）患者数（人） 患者年龄（岁）患者年龄（岁） 很多时候，创伤是一场灾难很多时候，创伤是一场灾难 难治性出血是创伤患者难治性出血是创伤患者 院内早期死亡的主要原因院内早期死亡的主要原因 (51%) 院前死亡的第二位原因院前死亡的第二位原因 n=289 Sauaia A, Moore FA, Moore EE, Moser KS, Brennan R, Read RA,Pons PT: Epidemiology of trauma death

5、s: a reassessment. J Trauma 1995;38:185193 Macleod JBA. Early coagulopathy predicts mortality in trauma. J Truma, 2003,55(1):39-44. 创伤性凝血病创伤性凝血病 （Coagulopathy of Trauma） 陈德昌. 创伤性凝血病的发病机制和救治原则.中华创伤杂志2009:771-773 创伤性凝血病是在严重创伤或大手术打击下，机体 出现以凝血功能障碍为主要表现的临床病症，其发病机 制呈多源性。 急性创伤性凝血病是指由于大出血及组织损伤后激 活凝血及纤溶、抗凝途径

6、，在创伤早期出现的凝血功能 紊乱。 1/41/3的创伤患者入院时存在急性创伤性凝血病的创伤患者入院时存在急性创伤性凝血病高高 Brohi, et al. Acute coagulopathy of trauma: mechanism, identification and effect. Current Opinion in Critical Care 2007, 13:680685. 合并创伤性凝血病患者死亡率高合并创伤性凝血病患者死亡率高 M. Maegele. Frequency, risk stratification and therapeutic management of acu

7、te post- traumatic coagulopathy. Journal compilation2009 International Society of Blood Transfusion,Vox Sanguinis(2009)97, 3949 n=8724 ATC=34.2% 创伤性凝血病的病因创伤性凝血病的病因 原发伤原发伤 低体温低体温 酸中毒酸中毒 大量失血和血液稀释大量失血和血液稀释 1.陈德昌. 创伤性凝血病的发病机制和救治原则.中华创伤杂志2009:771-773 2.Jeffry L. Kashuk, et al. Postinjury coagulopathy ma

8、nagement. Ann Surg 2010;251:604614 创伤性凝血病的发生率创伤性凝血病的发生率 与创伤严重程度呈正相关与创伤严重程度呈正相关 Karim Brohi. J Trauma. 2003;54:1127-30 低体温导致凝血因子活性下降低体温导致凝血因子活性下降 reprinted form Spiess B et al. eds. Perioperative Transfusion Medicine Beltimore, MD; Lippicott Williams 1997, with permission of Lippicott Williams Apr 20

9、00; 66, 4;348-354 酸中毒导致凝血因子活性下降酸中毒导致凝血因子活性下降 酸中毒与休克、酸中毒与休克、PT和死亡率和死亡率 损伤严重程度与休克的关系。损伤严重程度与休克的关系。 A.根据根据ISS和和BD分组后，患者的平均分组后，患者的平均PT比率，比率，*表示与表示与ISS16，BD0比比 较，较，P0.001。 B.根据根据ISS和和BD分组后，患者的死亡率，分组后，患者的死亡率， *表示与表示与ISS16，BD0比较，比较， P55岁、 GCS评分8分、输RBC20U及创伤严重评分24分 Am Heart J. 2006 Dec; 152(6): 1028-34 女性CA

10、BG术后接受输血患者的感染率明显高于未输血者 (14.6% vs 4.9%)，而输血者死亡危险指数是未输血者的5.6倍 肿瘤防治杂志, 2005, 12 (16): 1259 1260 围手术期输血对乳腺癌术后复发转移具有显著影响，医生应该通 过提高手术技术和围手术期处理水平而减少出血和避免输血 中国实用外科杂志, 2006; 26 (6) :428- 429 多元逐步回归分析研究发现术中输血是决定肝癌切除术后并发症 发生的独立危险因素 相比积极输血组，限制输血组 死亡率及并发症发生率显著减少 N Eng J Med 1999;340:409-17. * * 限制输血组限制输血组=418 积极

11、输血组积极输血组=420 * P0.05 限制液体复苏组凝血指标和死亡率均优于积极液体复苏组 汪新良,等.限制于积极液体复苏救治创伤失血性休克的疗效比较.中国急救医学,2005,12(25):878-880. 院前补液量（p0.01） 限制液体复苏组 232215mL 积极液体复苏组 830542mL 术前补液量（p0.01） 限制液体复苏组 328309mL 积极液体复苏组 19051340mL p0.01 p0.01 p0.05 限制液体复苏组血小板计数和血红蛋白优于积极液体复苏组 汪新良,等.限制于积极液体复苏救治创伤失血性休克的疗效比较.中国急救医学,2005,12(25):878-8

12、80. 院前补液量（p0.01） 限制液体复苏组 232215mL 积极液体复苏组 830542mL 术前补液量（p0.01） 限制液体复苏组 328309mL 积极液体复苏组 19051340mL p0.05 止血药物 促进血管收缩：止血敏、安络血、卡洛磺钠、垂体后叶素 促进凝血因子活性：Vit K、血凝酶、去氨加压素 凝血因子：凝血酶、纤维蛋白原、Ca2+ 、rFVIIa、FVIII、 FIX、FXIII 促进血小板聚集：酚磺乙胺 抗纤溶：氨甲苯酸、-氨基乙酸、氨甲环酸、氨基己酸、抑肽酶 局部止血剂 内容概述内容概述 创伤性凝血病的危害与病因创伤性凝血病的危害与病因 创伤性凝血病的诊断与治

13、疗创伤性凝血病的诊断与治疗 重组活化凝血因子重组活化凝血因子（rFVIIa，诺其诺其）简介简介 结语结语 诺其的最初 伴有抑制物的血友病 诺其最初的应用领域 用于下列患者群体的出血发作及预防在外科手术过程 中或有创操作中的出血 凝血因子或的抑制物 5 BU的先天性血友病患者 预计对注射凝血因子或凝血因子，具有高记忆应答 的先天性血友病患者 获得性血友病患者 先天性F缺乏症患者 具有GP b-a和/或HLA抗体和既往或现在对血小板 输注无效或不佳的血小板无力症患者 诺其的现在 危急出血处理 Elad Aharon 诺其目前已广泛应用于 多种原因所致的危急出血 科室 心脏外科 脊柱外科矫形外科 神

14、经外科 创伤科 肝胆外科 神经内科 妇产科 消化科 血液科 重症医学科急诊科 疾病 术后出血 创伤/创伤性颅脑损伤 肝移植/肝切除 终末期肝病、应激性溃疡 颅内出血 产后出血 消化道出血 血小板抵抗性血小板缺乏 登革热出血 药物诱发的出血 rFVIIa用于危急出血治疗指南 产后出血 产后出血临床处理指南美国妇产科医师协会 Obstetrics and Gynaecology 2006;108:1039-1047. rFVIIa辅助治疗大出血推荐指南欧洲 Critical Care 2006;10(4):R120. rFa用于产后大出血治疗指南澳大利亚和新西兰 Austrilian and Ne

15、w Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology 2008;48:12-16. rFa用于产后大出血治疗现行方案法国 AFSSAPS. Protocol of Temporary Use (Protocoles thrapeutiques temporaires, PTT): rFVIIa (NovoSeven) in postpartum haemorrhage 2008. rFa治疗产后大出血建议指南英国 Obstetrics and Gynecology International 2009. 产后出血和胎盘滞留的处理指南WHO 诺其 用于产

16、后大出血治疗指南芬兰赫尔辛基大学医学院 rFVIIa用于危急出血治疗指南 心脏手术出血 心胸外科手术rFVIIa应用指南美国南卡罗莱纳州医科大学 MUSC Guidelines for the Off-label Use of Factor VIIa (rFVIIa) in Cardiothoracic (CT) Surgery Patients 2006. rFVIIa辅助治疗大出血推荐指南欧洲 Critical Care 2006;10(4):R120. rFVIIa在体外转流心脏手术中的角色加拿大共识会议学报 CAN J ANESTH 2007;54:7. 血液保护临床应用指南更新（20

17、11年）美国胸外科医师协 会及心血管麻醉科医师协会 Ann Thorac Surg 2011;91:944-82. rFVIIa用于危急出血治疗指南 药物诱发的出血 维生素K拮抗剂管理临床指南美国胸科医师协会 Pharmacology and Management of the Vitamin K Antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. rFVIIa辅助治疗大出血推荐指 南 欧洲 *Recommendations on the use of re

18、combinant activated factor VII as an adjunctive treatment for massive bleeding a European perspective. 2000年，美国和以色列军方 率先将诺其 用于创伤出血救治 rFVIIa用于危急出血治疗指南 创伤 rFa用于难治性出血治疗指南以色列多学科工作组 Journal of Thrombosis and Haemostasis 2005;3:640-7. 大量输血指南澳大利亚利物浦医院 MINERVA ANESTESIOLOGICA. 2005;71:281-9. rFVIIa辅助治疗大出血推荐

19、指南欧洲 Critical Care 2006;10(4):R120. 严重创伤后出血处理指南欧洲 Critical Care 2007, 11:R17. 严重创伤后出血处理指南欧洲（2010，更新版） Critical Care 2010,14: R52. Slide No. 56 Footer rFVIIa用于难治性出血治疗指 南 以色列多学科工作组 使用指征及时机 任何具有抢救价值的、对外科止血及输血无反应的难治性 出血患者，传统治疗止血失败后，尽早注射rFa 推荐用法 首剂100140 g/kg，如果仍存在大出血且持续超过 1520分钟考虑再次应用 100 g/kg的额外剂量 如果注射

20、总剂量超过200 g/kg后效果仍不理想，重新评 价rFa给药前提，且在应用第三次剂量前必须予以纠正 Journal of Thrombosis and Haemostasis 3: 640-7. 大量输血指南 澳大利亚利物浦医院 MINERVA ANESTESIOLOGICA, 2005;71:281-9. 严重创伤出血处理指南 欧洲（2007） Recommendation 24 We suggest that the use of recombinant activated coagulation factor VII (rFVIIa) be considered if major bl

21、eeding in blunt trauma persists despite standard attempts to control bleeding and best- practice use of blood components. We suggest an initial dose of 200 g/kg followed by two doses of 100 g/kg administered at 1 and 3 hours following the first dose (grade 2C). Slide No. 59 Footer 严重创伤出血处理指南 欧洲（2010

22、，更新版） rFVIIa控制严重创伤患者出血的一项多中心、平行、随机、安 慰剂对照、双盲临床研究 277/301277/301名患者，3232个中心，8 8个国家 KD Boffard, B.Riou, B.Warren et al. J.Trauma. 2005;59:8-18 首次给药后48小时RBC需要量， rFVIIa组明显低于安慰剂组 KD Boffard, B.Riou, B.Warren et al. J.Trauma. 2005;59:8-18 首次给药后48小时需要大量输血的患者比例， rFVIIa组明显 低于安慰剂组 KD Boffard, B.Riou, B.Warren

23、 et al. J.Trauma. 2005;59:8-18 在钝伤组患者中， rFa组RBC需要量减 少2.6U，p=0.02； 在锐伤组是1.0U。 56% rFVIIa组ARDS发生率更低 两组不良事件发生率相似 钝器伤钝器伤锐器伤锐器伤 安慰剂组安慰剂组rFarFa组组安慰剂组安慰剂组rFarFa组组 (n=74)(n=74)(n=69)(n=69)(n=64)(n=64)(n=70)(n=70) 血栓栓塞性不良事件血栓栓塞性不良事件 患者数患者数 3(4%)3(4%)2(3%)2(3%)3(5%)3(5%)4(6%)4(6%) 事件数事件数3 32 23 34 4 给药后给药后303

24、0天内严重并发症天内严重并发症 ARDSARDS患者数患者数 12(16%)12(16%)3(4%)3(4%)p=0.03p=0.035(8%)5(8%)4(6%)4(6%)p=0.74p=0.74 MOFMOF患者数患者数 9(12%)9(12%)5(7%)5(7%)p=0.41p=0.41 7(11%)7(11%)2(3%)2(3%)p=0.09p=0.09 KD Boffard, B.Riou, B.Warren et al. J.Trauma. 2005;59:8-18 钝伤患者急诊开颅术前应用rFVIIa纠正凝血病 rFVIIa provides a cost-efficient o

25、ption to effectively correct coagulopathy in patients with traumatic brain injury undergoing emergent craniotomy. In addition, the use of rFVIIa is associated with decreased transfusion of PRBC and plasma and decreased transfusion-related hospital costs in this population. 重组活化凝血因子对于有效纠正创伤性脑损伤行急诊开颅手

26、术患者的凝血病是一个具 有成本效益优势的选择。而且，可以减少此类患者的浓缩红细胞和血浆的输注量，减少 输血相关的医疗费用。 Carlos V., et al. Recombinant Factor VIIa for the Correction of Coagulopathy Before Emergent Craniotomy in Blunt Trauma Patients. The Journal of Trauma Injury, Infection, and Critical Care 2010(68):348-352. rFVIIa缩短严重创伤性脑损伤 合并凝血病患者手术干预时 间

27、 Deborah M, et al. Recombinant factor VIIa: Decreasing time to intervention in coagulopathic patients with severe traumatic brain injury. J Trauma 2008;64:620-628. 诺其 在法国已进入医保目录 Official reimbursement guaranteed for indications outside MA 法国卫生部关于诺其 的结论如下： 类（可以报销）：诺其的所有获得批准的适应证 类（可以报销）：产后出血、心脏外科、胃部手术

28、 类（不能报销）：诺其没有临床适应指征归在此类 类（可以报销）：创伤、胸腹部和整形外科大手术、辅助循环、人造心脏及腹膜后血肿、获得性 Willebrand病和伴有3型Willebrand因子抑制物的 Willebrand病、不伴有抑制物的血友病A和B等 对传统凝血模式的质疑： F及HMWK缺乏的患者aPTT延长， 但临床无出血倾向 F缺乏，尽管其内源性凝血途径 完好，但临床有明显的出血倾向 凝血过程的经典瀑布学说 Drugs. 2000(60) 1: 203-237 以细胞为基础的凝血新模型以细胞为基础的凝血新模型 始动期始动期 扩增期扩增期 播散期播散期 Hoffman M et al. T

29、hromb Haemost 2001;85:958-65 以细胞为基础的凝血模型 始动期 (Initiation) 血管壁损伤，TF暴露， 与Fa结合形成 TF/Fa复合物，启 动凝血过程 在TF呈递细胞表面， TF/Fa复合物激活 F和FX FXa在细胞表面与FVa 结合形成FXa/FVa复 合物 Hoffman M et al. Thromb Haemost 2001;85:958-65 以细胞为基础的凝血模型 放大期 (Amplification) FXa/FVa复合物激活 少量凝血酶原转化为 凝血酶 少量凝血酶激活FV、 F、F和血小板， Fa使F转化为 Fa 活化的血小板与FVa、

30、Fa及Fa结合 1. Hoffman M et al. Thromb Haemost 2001;85:958-65 2. Monroe DM, Hoffman M. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26(1): 41482. 以细胞为基础的凝血模型 播散期 (Thrombin Burst) Fa/Fa复合物在 活化血小板表面激活 FX FXa与FVa结合，促进 大量凝血酶原转化为 凝血酶，产生“凝血 酶爆发” 1. Hoffman M et al. Thromb Haemost 2001;85:958-65 2. Monroe DM, Hoffman M

31、. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26(1): 41482. “凝血酶爆发”的重要作用 使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，形成纤维蛋白凝块 激活纤维蛋白稳定因子FXIII，稳定纤维蛋白凝块 激活凝血酶活化的纤溶抑制物 (TAFI)， 阻止纤维蛋白凝块早期溶解 激活更多的血小板和凝血因子，加速血小板的聚集和黏连，加强凝血过程 凝血酶产生的速度及数量决定了纤维蛋白凝块的强度！ 诺其诺其 的晶体结构的晶体结构 rFVIIa（诺其（诺其） hFVIIa 氨基酸组成氨基酸组成相同相同 氨基酸序列氨基酸序列 相同相同 羧化作用羧化作用 相同相同 肽图肽图 相同相同 生物

32、活性生物活性相同相同 碳水化合物碳水化合物相似相似 生理和药理状态的rFVIIa 生理状态下 在肝脏合成，是Vit K依赖性糖蛋白，凝血途径启动酶 F正常血浆浓度为10.00 nmol/L，F:Fa =100:1 TF F/Fa （仅与15%TF结合） F转化为Fa后，凝血活性增强约100倍 药理剂量下 F+Fa总血浆浓度升高100400倍 F:Fa=1:1，Fa的血浆浓度可达可达251000 nM 与100% TF结合 在活化血小板表面直接激活FX 王鸿利.基因重组活化凝血因子VII（rFVIIa）制品的临床应用.血栓与止血学 2004;2(10):90 诺其的作用机制 1. 组织因子依赖途

33、径 诺其与血管损伤局部表 达的组织因子结合形成 TF/Fa复合物，启动并 放大正常的凝血过程 2. 非组织因子依赖途径 药理剂量的诺其在血管 损伤局部表达的活化血小 板表面直接激活FX，从而 可不依赖F和F的作用， 加速和加强“凝血酶爆 发”， 诺其治疗血友病形成的血凝块 0 g/mL4.9 g/mL9.8 g/mL 诺其仅与血管损伤局部的活化血小板结合，促进凝血 activated platelets resting platelets no Ca2+ Monroe DM, et al. Br J Haematol 1999; 542-547 诺其的药代动力学研究 ParameterT1/2

34、 (h, Mean SD) All doses2.72 0.54 17.5 g/kg2.60 0.42 35.0 g/kg2.74 0.59 70.0 g/kg2.84 0.64 Pharmacokinetic parameters of rFVIIa show dose independence. Lindley et al. Clin Pharmacol Ther 1994;55:638. 诺其止血，快速、安全 作用局限出血部位 不会诱发高凝状态 迅速发挥凝血功能 有效控制危急出血 诺其 Gallistl S, Thromb Heamost 1999;81:245-249 rFVIIa疗效

35、的影响因素 体温 体温37 C 33 C, TF-rFVIIa复合物活性下降20%, rFVIIa对血小板的活性不变 酸碱平衡 pH 7.4 7.0, rFVIIa活性下降90%, TF-rFVIIa复合物活性下降60% 钙 凝血因子V Al-Ruzzeh S, Ibrahim K, Navia JL. Con: The Role of Recombinant Factor VIIa in the Control of Bleeding After Cardiac Surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth 2008; 22(5): 783-785 诺其用于创伤出血

36、治疗 推荐用法用量 给药前提 非外科性出血 血小板 30,000/L (30109/L) 纤维蛋白原 0.51 g/L pH 7.3（至少7.2 ） 中心体温 34oC （至少33oC ） 推荐剂量及用法 首剂6090 g/Kg 如止血效果欠佳，重新确认并优化以上给药前提，重复给药 诺其使用注意事项 25以下储存，有效期24个月 建议配制后立即使用 配液后室温（25以下）保存6 个小时，或28保存24个小 时。药液要保存在原包装的玻璃 瓶中，不能保存在注射器中 在25分钟内缓慢静脉注射 内容概述 创伤性凝血病的危害与病因 创伤性凝血病的诊断与治疗 重组活化凝血因子（rFVIIa，诺其）简介 结语 来自美国战伤专家的评价 Michael J. Murray MD, PhD, FCCM, FCCP Mayo Clinic Hospital Colonel in United States Army Combat Support Hospitals in Iraq and Afghanistan; Consultant for Anesthesiology to the USA Army Surgeon General rFVIIa