制剂工艺设计风险评估方案

1、制剂工艺风险评估方案1目的通过对制剂室制剂配制工艺风险因素的风险评估，找出影响制剂成品质量的 关键性工艺参数和其它关键因素，分析和评价实际配制中各种可能存在的风险因 素，采取有效地措施控制减少或降低风险的发生， 并通过风险评估确定制剂配制 的工艺规程文件的制定、工艺验证和其它验证的内容和程度， 以最大限度地降低 风险。2 范围本风险评估适用于制剂室制剂配制的工艺过程的风险评估。3 人员与职责生产部门负责起草风险评估方案和具体过程的风险评估；质量部门负责审核、批准风险评估方案，并根据评估结果出具风险评估报告。4 内容4.1工艺参数在产品失效模式中影响程度分析配制中工艺参数在产品失效模式中影响程度

2、不同， 根据风险赋分表及等级评 定标准对各要素进行风险分析，找出风险最高和较高的工艺参数要素进行全面、 系统地风险分析、评估，制定有效的纠正预防措施以降低或避免风险的发生，保证药品质量。4.2风险评估等级划分等级严重性（发生质量风险后对产品质量的影响程度）可能性（发生偏差或缺陷等风险的可能性）可检测性（风险发生及有发生趋势 时发现的可能性）高对关键质量属性有 很大影响，必须严格 控制才能保证质量，参数偏离范围为关 键性偏差。操作范围接近于设计空间或 注册范围，或参数范围比较 窄，参数本身较难控制。正常 情况下也可能会偏离范围。风险发生很久后才能被发现中对关键质量属性可 能有影响。不严格控 制会

3、出现重大偏差。操作范围接近于设计空间或 注册范围，或参数范围比较 宽，参数本身比较容易控制。异常情况卜才会偏离范围。风险发生后稍后才能被发现低对关键质量属性影 响很小，参数偏离范 围为小偏差或微小 偏差。操作范围远比设计空间或注 册范围窄，或参数范围比较 宽，紧急情况下才会偏离设计 空间。风险发生及有发生趋势时可以立即被发现4.3风险严重度、概率、可预知性定义及赋分标准(1)严重度(S):测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、病 患健康及数据完整性的影响。级别级别描述严重度评定标准赋分值第五级毁灭性致命产品质量缺陷，必须被召回5第四级严重关键性偏差4第三级中等非关键偏差3第二级微小一般

4、偏差，小偏差2第一级无对产品无任何影响1(2)发生概率(P):测定风险产生的可能性。根据积累的经验、工艺、操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数据。级别级别描述概率评定标准赋分值第五级很高难控制，非常有可能发生5第四级高较难控制，很有可能发生4第三级中等可以控制，可能发生3第二级低容易控制，不太可能发生2第一级稀少很容易控制，发生的几率极低，意外情况才可能发生1(3)可预知性(D):在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性。级别级别描述赋分值第五级风险不容易被发现5第四级必须通过取样等手段才能发现4第三级定期检查可以发现3第二级能够被很快被发现2第一级有报警，在线检测，可以随时

5、发现14.4综合风险的等级评定441 RPN (风险优先系数)计算，将各不同因素严重度、发生概率、可预知性 相乘，即可获得风险系数。(RPN=S*P*D)4.4.2 RPN (风险优先系数)的数值处理(RPN的基于平均值的95%的置信区 间为1524)(1) 当RPN=1524，风险中等，为非关键性风险，采取措施降低风险。 可以通过SOP等形式降低风险；(2) 当RPN24时；或当经过风险评估 RPN=1524时，并且S3, 风险较高，为关键性风险，则必须采取措施降低风险；(3) 当RPNV15时，风险较低，可接受的风险，无需采取措施。(4) 当经过风险评估R24时，必须采取措施将风险降低至2

6、4或当RPN=1524且S绍第二级中当 RPN=15 24第一级低当RPN154.5风险评估程序 制剂配制工艺风险因素风险评估鱼骨图，见附图 1 。 制剂各剂型配制工艺流程图，见附图 2 、3、4、5、6、7。 制剂配制工艺风险基本流程图，见附图 8。 制剂配制工艺风险的基本风险因素，见附表 1 。 制剂配制工艺风险因素关联度分析，见附表 2 。4.6 剩余风险分析 在经过风险分析和风险评价过程判断出的产品所有的风险均应采取合理可 行的措施降至可接受区， 当风险被判断为不可接受时， 应采取 CAPA 有效降低风 险，直至受益大于风险，则风险处于可接受区。在可接受区，风险是很低的，但 还应主动采

7、取降低风险的控制措施。5 结果评价及建议经过对制剂配制工艺风险因素的风险评估， 以及相关资料、 相关验证结果的 评审，认为：（1 ） 风险管理计划已被适当地实施；（2 ） 综合剩余风险是可接受的；（3 ） 制剂配制工艺风险因素各流程中存在的可能风险因素在相关验证中 进行了确认或验证；（4 ） 已启动动态风险管理程序，需每 2 年进行风险的再评估；（5 ） 全部剩余风险处于风险可接受准则的可接受范围内，且收益超过风 险。6 参考文件质量风险管理规程药品生产质量管理规范 2010 版7 附录附图 1 制剂配制工艺风险因素风险评估鱼骨图；附图 2 软膏剂配制工艺流程图；附图 3 乳膏剂配制工艺流程图

8、；附图 4 口服溶液剂配制工艺流程图；附图 5 五官制剂配制工艺流程图；附图 6 搽剂配制工艺流程图；附图 7 合剂配制工艺流程图；附图 8 制剂配制工艺风险基本流程图；附表 1 制剂配制工艺风险的基本风险因素；附表 2 制剂配制工艺风险因素关联度分析表。附图1制剂配制工艺风险因素风险评估鱼骨图工艺布局物料偏差物料包装物料称量+丁设备木1S枷料信兒+谡备参数谩罟*人灵设帥窗料设备运讦十,物料存放人员更衣程序、消毒方Ts/sop !环境子清洁、消毒方法与周朗w动态监测“易于执行操作攜作程序环境监测*环境谡卄二遊免对产品造成污架诒备维护保配制指令对玮壇馆苹谐琴、恸真的方进吕t昔丽”厂房设计口酉喘工

9、艺定期检漏、维护、验证空调浄化故障抢与恢清洁标识衝器选弹人员培训“仪器仪表檢验“静态走期监测如制钢凱制工艺琳险评佶门：J-设备（容器具）清洁、消毒参数特愕合理符合要求”故障抢修方法及避免对咸品造成污染措施P维护保养方法:罔期；纯化柑设备安装換作行为A设备性能人員数量*尋函 2s茅III 寻Ho莒涪a$外用配制间贴签室外用分装间附图3乳膏剂配制工艺流程图水相基质称岸称岸称量原料药加攪拌.乳化（软膏搅粹机60000r/min）1J称量乳剂基质搅拌、混合T中间品分装1f贴签1成品ffilsJ8内服配制间画 卽*1臨s一SLSD貼签室j鮎签室外用分装问外用配制更貼签重*画SQ画SQ外用分裳阿00II3

10、1外用配制问附图7 合剂配制工艺流程图中药材名饮片称 浸泡浓缩醇沉回收乙醇科功能提驭机協絮澀沉淀中间品灌装S：口 lEjflEXtHLSta灭菌習if計如力無论附图8制剂配制工艺风险因素流程图附表1制剂配制工艺风险的基本风险因素因素编号风险因素人贝R-001人员更衣消毒R-002人员数量R-003操作行为R-004人员培训物料L-001物料净化L-002物料信息L-003物料包装L-004物料称量L-005物料存放L-006物料偏差L-007纯化水设备J-001设备材质J-002设备性能J-003仪器/仪表校验J-004衡器选择J-005设备参数设置J-006设备安装J-007设备运行工艺/操

11、作程序F-001生产工艺F-002操作程序F-003生产指令F-004故障抢修与恢复F-005设备（容器具）清洁、消毒F-006设备维护保养环境H-001环境设计H-002定期检漏、维护、验证空调净化系统H-003环境监测H-004清洁标识H-005其它（真空、蒸汽、冷却水）风险因素关联度分析（有影响 幺 无影响-）风险因素关联度分析（有影响 幺 无影响-）工艺过程适用剂型R.人员L.物料J设备F.工艺/SOPH.环境称量口服溶液齐9、五官制齐9、搽剂、 乳膏剂、软 膏剂、合剂R-001人员更 衣、消毒L-001物料净化VJ-001设备材质-F-001生产工艺-H-001环境设计VR-002人

12、员数量-L-002物料信息-J-002设备性能-F-002操作程序VH-002定期检 漏、维护、 验证空调 净化系统VR-003操作行为VL-003物料包装VJ-003仪器/仪表校验VF-003生产指令VH-003环境监测VR-004人员培训VL-004物料称量VJ-004衡器选择VF-004故障抢修与恢复-H-004清洁标识V-L-005物料存放VJ-005设备参数设置VF-005设备（容 器具）清 洁、消毒VH-005其它（真 空、蒸汽、 冷却水）-L-006物料偏差VJ-006设备安装VF-006设备维护保养V-L-007纯化水-J-007设备运行V-工艺过程适用剂型R.人员L.物料J设

13、备F.工艺/SOPH.环境溶解口服溶液齐9、五官制齐9、搽剂、合剂人员更 衣、消毒-L-001物料净化VJ-001设备材质-F-001生产工艺VH-001环境设计V人员数量-L-002物料信息-J-002设备性能-F-002操作程序VH-002定期检 漏、维护、 验证空调 净化系统V操作行为VL-003物料包装-J-003仪器/仪表校验-F-003生产指令-H-003环境监测V人员培训VL-004物料称量-J-004衡器选择-F-004故障抢修与恢复-H-004清洁标识V-L-005物料存放VJ-005设备参数设置-F-005设备（容 器具）清 洁、消毒VH-005其它（真 空、蒸汽、 冷却水

14、）-L-006物料偏差-J-006设备安装-F-006设备维护保养-风险因素关联度分析（有影响 幺 无影响-）工艺过程适用剂型R.人员L.物料J设备F.工艺/SOPH.环境L-007纯化水VJ-007设备运行-搅拌软膏剂、乳膏剂R-001人员更 衣、消毒L-001物料净化-J-001设备材质-F-001生产工艺VH-001环境设计VR-002人员数量-L-002物料信息-J-002设备性能VF-002操作程序VH-002定期检 漏、维护、 验证空调 净化系统VR-003操作行为VL-003物料包装-J-003仪器/仪表校验-F-003生产指令-H-003环境监测VR-004人员培训VL-004

15、物料称量-J-004衡器选择-F-004故障抢修与恢复VH-004清洁标识V-L-005物料存放-J-005设备参数设置VF-005设备（容 器具）清 洁、消毒VH-005其它（真 空、蒸汽、 冷却水）-L-006物料偏差-J-006设备安装-F-006设备维护保养V-风险因素关联度分析（有影响 幺 无影响-）工艺过程适用剂型R.人员L.物料J设备F.工艺/SOPH.环境L-007纯化水-J-007设备运行V-过滤口服溶液齐9、五官制齐9、搽剂、合剂R-001人员更 衣、消毒L-001物料净化-J-001设备材质VF-001生产工艺VH-001环境设计VR-002人员数量-L-002物料信息-

16、J-002设备性能VF-002操作程序VH-002定期检 漏、维护、 验证空调 净化系统VR-003操作行为VL-003物料包装-J-003仪器/仪表校验-F-003生产指令-H-003环境监测VR-004人员培训VL-004物料称量-J-004衡器选择-F-004故障抢修与恢复-H-004清洁标识V-L-005物料存放-J-005设备参数设置VF-005设备（容 器具）清 洁、消毒VH-005其它（真 空、蒸汽、 冷却水）-L-006物料偏差-J-006设备安装VF-006设备维护保养V-工艺过程适用剂型R.人员L.物料J设备F.工艺/SOPH.环境-L-007纯化水-J-007设备运行V-

17、定容口服溶液 齐9、五官制 齐9、搽剂、 合剂R-001人员更 衣、消毒-L-001物料净化-J-001设备材质-F-001生产工艺VH-001环境设计VR-002人员数量-L-002物料信息-J-002设备性能-F-002操作程序VH-002定期检 漏、维护、 验证空调 净化系统VR-003操作行为VL-003物料包装-J-003仪器/仪表校验VF-003生产指令-H-003环境监测VR-004人员培训VL-004物料称量-J-004衡器选择VF-004故障抢修与恢复-H-004清洁标识V-L-005物料存放-J-005设备参数设置-F-005设备（容 器具）清 洁、消毒-H-005其它（真

18、 空、蒸汽、 冷却水）-L-006物料偏差-J-006设备安装-F-006设备维护保养-工艺过程适用剂型R.人员L.物料J设备F.工艺/SOPH.环境-L-007纯化水-J-007设备运行-中间 品取 样口服溶液齐9、五官制齐9、搽剂、 合剂、软膏齐9、乳膏剂R-001人员更 衣、消毒L-001物料净化-J-001设备材质-F-001生产工艺-H-001环境设计-R-002人员数量-L-002物料信息-J-002设备性能-F-002操作程序-H-002定期检 漏、维护、 验证空调 净化系统-R-003操作行为VL-003物料包装VJ-003仪器/仪表校验-F-003生产指令-H-003环境监测

19、-R-004人员培训VL-004物料称量-J-004衡器选择-F-004故障抢修与恢复-H-004清洁标识V-L-005物料存放-J-005设备参数设置-F-005设备（容 器具）清 洁、消毒-H-005其它（真 空、蒸汽、 冷却水）-L-006物料偏差-J-006设备安装-F-006设备维护保养-工艺过程适用剂型R.人员L.物料J设备F.工艺/SOPH.环境-L-007纯化水-J-007设备运行-分装口服溶液 齐9、五官制 齐9、搽剂、 合剂、软膏 剂、乳膏剂R-001人员更衣程序、消毒方法L-001物料净化VJ-001设备材质-F-001生产工艺-H-001环境设计VR-002人员数量-L

20、-002物料信息VJ-002设备性能VF-002操作程序VH-002定期检 漏、维护、 验证空调 净化系统VR-003操作行为VL-003物料包装VJ-003仪器/仪表校验VF-003生产指令-H-003环境监测VR-004人员培训VL-004物料称量-J-004衡器选择VF-004故障抢修与恢复-H-004清洁标识V-L-005物料存放VJ-005设备参数设置VF-005设备（容 器具）清 洁、消毒VH-005其它（真 空、蒸汽、 冷却水）-L-006物料偏差-J-006设备安装-F-006设备维护保养V-工艺过程适用剂型R.人员L.物料J设备F.工艺/SOPH.环境L-007纯化水-J-0

21、07设备运行V-灯检口服溶液 齐9、五官制 齐9、搽剂、 合剂R-001人员更衣程序、消毒方法-L-001物料净化-J-001设备材质-F-001生产工艺VH-001环境设计-R-002人员数量-L-002物料信息-J-002设备性能VF-002操作程序VH-002定期检 漏、维护、 验证空调 净化系统-R-003操作行为VL-003物料包装-J-003仪器/仪表校验-F-003生产指令-H-003环境监测-R-004人员培训VL-004物料称量-J-004衡器选择-F-004故障抢修与恢复-H-004清洁标识-L-005物料存放-J-005设备参数设置VF-005设备（容 器具）清 洁、消毒VH-005其它（真 空、蒸汽、 冷却水）-L-006物料偏差-J-006设备安装-F-006设备维护保养V-工艺过程适用剂型R.人员L.物料J设备F.工艺/SOPH.环境L-007纯化水-J-007设备运行V-贴签口服溶液 齐9、五官制 齐9、搽剂、 乳膏剂、软 膏剂、合剂R-001人员更 衣、消毒-L-001物料净化-J-001设备材质-F-001生产工艺-H-001环境设计-R-002人员数量-L-002物料信息