结合珠蛋白基因多态性与冠心病重点

1、vention in atrial fibrillationJ.Eur Heart J , 2005, 7(Suppl C :C192C 27.16 Ostermayer SH , Reisma n M , Kramer P H , et al. Percuta 2n eous leftatrialappendagetran scat heterocclusi on(PLAA TO system to prevent stroke in high 2risk patient s wit h non 2rheumaticatrial fibrillati on :result s from t

2、he in 2ter nati onal multi 2ce nter feasibility trials J .J AmColl Cardiol , 2005, 46(1 :9214.17 Sievert H , Lesh MD , Trepels T , et al. Percuta neous leftatrial appendage transcat heter occlusion to prevent stroke in high 2risk patient s with atrial fibrillation :early clinical experie nceJ.Circul

3、ation , 2002, 105(16 :188721889.18 Gurewich V. X imelagatra n 2promises and concern sJ.JAMA ,2005, 293(6 :7362739.? 19?tio n treated wit h ximelagatra n or warfari n :assessme nt of in cide nee , case 2fatalityrate , time course and sites of bleed ing , and risk factors for bleedi ng J .Arch InternM

4、ed , 2006, 166(8 :8532859.23 On li ne C J. Intern atio nal Jour nal of T ech no logy Assessme nt inHealth CareM.Vol 21. Cambridge :Cambridge University Press ; 2005.24 Aguilar M , Hart R. An tiplatelet t herapy for preve ntingstroke in patient s wit h non 2valvular at rial fibrillation and no previo

5、us history ofstroke or tran sie nt ischemic attacks J.Cochra ne Database Syst Rev , 2005(4 :CD001925.25 Cooper NJ , Sutt on AJ , Lu G , et al. comparis on ofstroke preve ntion treat ment s wit h non rheu 2matic , 2006, 166(12:1275.,R , et al. Clopidogrel plus as 2oral anticoagulation for atrial fibr

6、illation in t he Atrial fibrillation Clopidogrel Trialwit h Irbesartan for prevention of Vascular Event s (ACTIV E W :a random 2isedcon trolled trial J .La ncet , 2006, 367(9526 :190321912.19 Choudhury A , G oyal D , Lip GY. X imelagatra n J.DrugsT oday , 2006, 42(1 :3219.20 Olss on SB , Halperi n J

7、L. Preve ntion of in wit h atrial fibrillatio nJ.Semin ,2005, ( 2852292.21 Lip :the SPORTIFHaemost Thromb , 2005, 34(Suppl 1222 Douketis J D , Arneklev K , Goldhaber SZ , et al. Compari 2son of bleeding in patient s wit h nonvalvular at rial fibrilla 2(收稿:2007205218 修回:2007211226（本文编辑：金谷英结合珠蛋白基因多态性与

8、冠心病刘海波综述施育平审校【摘要】结合珠蛋白（Hp又称触珠蛋白，是一种酸性糖蛋白，属急性期反应蛋白之一。Hp通过与游离血红蛋白结合而具抗氧化活性，有抑制前列腺素合成、促进 血管生成及调节机体免疫等功能。Hp由于所含轻链类型的不同而具有遗传多态性 本文综述了 Hp遗传多态性与冠心病的发生、发展、治疗、转归及预后之间关系，以便为临床干预提供指导依据。【关键词】结合珠蛋白；冠心病；多态性中图分类号:R 541.4文献标识码:A文章编号：167326583（20080120019204结合珠蛋白（haptoglobin , Hp又称触珠蛋白,主要由肝脏合成,半寿期为3. 54d ,相对分B链和两条轻链

9、子质量为85000,由两条重链（0链组成四聚体,Hp的多态性主要是a链的遗1211Fa链有a传变异造成。及a两种,又有a及1Sa两种遗传变异体（F表示电泳迁移率相对为fast ,S表示slow ,两种变异体只有一个氨基酸的12a残基组成不同1。Hp和a肽链是由一对等位基因Hpl和Hp 2所决定,基因定位于人类染色体16q 22. 1,呈共显性遗传，因此可以形成常见的三作者单位：315040浙江省宁波鄞州人民医院心内科种基因型 Hp 121, Hp 221 和 Hp 2222,即:Hpl 211型由两条a链和两条B链组成,Hp 22l型由一条? 20?12 a链、一条a链和两条B链组成,Hp 2

10、22型由两条2 a链包含一个长链和两 条B链组成。Hp 22等7在对美洲印地安人206例冠心病患者和206例正常匹配对照组平均随访 6 年后进行多因素研究发现:Hp基因型是糖尿病患者发生冠心病的独立的预测因子，在糖尿病患者中Hp 222基因型患冠心病的几率是Hp 121型的5倍（P =0. 002 ,而Hp 221基因型的患病率居 中。以上研究表明Hp 222基因型与冠心病的发生密切相关，尤其是在阻塞性睡眠呼 吸暂停综合征和糖尿病患者等高危人群中。阻塞性睡眠呼吸。括等 4研究,故可能 使氧伤导致冠心病的发生，这可能是糖尿病患者易患冠心病的机制之一。Hp 2222HB经清道夫受体CD 163被清

11、除的a链没有,Hp 221. 7kb的基因内重复序列而Hp 12a链看上去似乎是由两条Hp 12 a链等位基因独特的非同源重组形成3。这样 Hp各基因型具有不同的结构而使其生理功能上存在一定的差异，现在关于Hp基因 多态性及其功能与冠心病的研究成为一个热点。 1 Hp生理功能简介Hp是一种抗氧化反应蛋白，广泛存在于人类和许多哺乳动物的血清及其他体液中，其主要功能是通过与游离血红蛋白（heamoglobin , Hb结合形成Hp 2Hb复合物,并很快 被单核2巨噬细胞系统介导的清道夫受体 CD 163清除掉,红蛋白对组织的氧化损 伤,白从肾小球滤过,Asleh等4CD 163在CD 163发现1

12、63清除Hp 1212HB的能力要显能力最弱，因此这可能是Hp 222基因型尤其是在氧化应激及炎症反应增强的高 危患者中冠心病风险增加的部分原因。Levy等8对转基因小鼠的进一步研究表明，Hp 222小鼠增加了铁（P =0. 002、脂质过氧化反应和巨嗜细胞（P =0. 03著强于Hp 2222HB ,而清除Hp 2212HB的能力居中。此外，Hp作为一种急性 期蛋白,在参与宿主抗感染、损伤组织的修复以及内环境稳定的过程中起着重要作 用,其血清含量在感染、创伤、炎症、肿瘤、心肌梗死等病理状态时显著升高。此 外,Hp尚有抑制前列腺素合成、抑制细菌、促进血管在动脉粥样斑块内的积聚，这可能是其增加冠

13、心病风险的另一重要原因。2. 2 Hp基因多态性与冠心病患者的转归及生成及重要的免疫作用2,由此可见，Hp的这些生理功能均与防止冠心病的发 生发展密切相关。由于Hp具有遗传多态现象，而且不同的基因型具有不同的结构 及生理功能，近年来,研究Hp基因多态性与冠心病的关系成为一个新的重要课题。2 Hp基因多态性与冠心病2. 1与冠心病发病的关联预后Asleh等9对美国506例伴有糖尿病的急性心肌梗死患者研究表明：Hp 121似乎能显著降低患者心肌梗死后 30d内的死亡 率（P =0. 015和心力衰竭（P =0. 018的发生,并且Hp 121与更小的心肌梗死面积相 关。Blum等10对携带Hp 1

14、或Hp 2的糖尿病小鼠模型行缺血再灌注的研究表明， 携带Hp 2等位基因的糖尿病小鼠其心肌梗死面积较Hp 1携带小鼠显著增大（P =0.03 ,进一步研究发现缺血再灌注后的 Hp 2携带小鼠血浆中具有氧化还原活性的铁 浓度更高（P =0. 02 ,而Hp 1携带小鼠白介素210（IL 210浓度Pernod等对欧洲三国（意大利、法国、瑞士 263人的研究表明，Hp 222在冠心病高危患者（之前有过冠心病事件或糖尿病 或血脂代谢紊乱中的频率明显高于健康对照组（42%对23%, P6=0. 01 o Lavie等对465例阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者和 757例正常对照 组的研究发现，在年龄55岁

15、的患者中Hp 222基因型发生冠心病的危险是 Hp 221 型的2. 32倍。同样,Levy较高（P =0. 04 ,IL 210作为抗氧化细胞因子在预防冠心病的发生发展中具有一 定的作用。Roguin等11对比利时214例冠心病患者行? 21?支架治疗后6个月的随访研究表明：在糖尿病患者中Hp 121纯合子患者没有一 例发生再狭窄，而至少携带一个Hp 2等位基因患者则有超过50%的狭窄发生机率（P 0. 02 ;在所有患者中（糖尿病和非糖尿病，Hp 121患者的再狭窄率也更低（42%对23%, P 0. 09 ,而且再狭窄率在 Hp 121, Hp 122, Hp 222中呈递增的趋势(21

16、%, 31%, 36%。对德国935例伴有糖尿病的冠心病患者行经皮冠状动脉成形术(P TCA治疗后Rogui n 等12态性与冠心病发生发展的研究证据，如Hp 222基因是冠心病发生的促进因素， 特别是在糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等高危人群中，Hp 222基因也是冠心病患者转归及预后的不利因素，同时也影响着抗氧化药物预防冠心病的疗效等等。 现在,对于Hp的生理功能及不同Hp基因型生理功能上的差异与冠心病发生发展关 系的研究也有了一定的进展。但同时也存在少数不同的观点及结论。因此提示我们 冠心病的发生、发展在不同人种、，因此,将参 考文献1 Maeda N. DNA polymorphis

17、ms in t he con trolli ng regi onof t he huma n haptoglob in genes :a molecular expla nati on for t he haptoglob in 221modified phe no type J .Am J Hum Gen et , 1991,49(1 :1582166.2 Lan glois MR , Dela nghe J R. Biological and cli ni cal sig nifi 2cance of haptoglob in polymorphism in huma ns J .Cli

18、n Chem , 1996,42(10 :158921600.3 Maeda N , Ya ng F , Barnett DR ,et al. Duplicati on wit hint he haptoglobin Hp 2ge neJ.Nature , 1984, 309(5964 :1312135.跟踪随访一年的研究结果表明:Hp 2等位基因与上述患者行P TCA后一年内的 急性心肌梗死、靶血管血运重建、再次P TCA及主要不利的心血管事件等呈显著相关性(P 0. 001以上研究均显示,Hp 222归及预后的不利因素,2氧化和抗炎作用,2型其14,Hp基因型然而，De Bacquer等1

19、615。的研究却得出了相反的结论。他们对高家索冠心病患者随访10年的研究表明，携带Hp 121的冠心病患者死亡率较其他基因型增加 2倍。但目前关于其产生的原因和机制还不清楚。2. 3与抗氧化药物预防冠心病4 Asleh R , Marsh S , Shilkrut M , et. al Ge netically deter 2mined heteroge neity in hemoglob in scave nging and suscep 2tibility to diabetic cardiovascular disease J .Circ Res ,2003, 92(11 :119321

20、200.Levy 等17通过冠脉造影随访评估冠脉直径变化,发现在绝经后的中老年患者中，如果其携带Hp 121,那么她们在服用作为 抗动脉硬化的维生5 Pernod G , Boss on JL , G olshaya n D ,et al. The Diama ntAlpin Dialysis cohort study :cli nico 2biological characters 2tics and cardiovascular genetic risk profile of incident pa 2tient sJ.J Nephrol , 2004, 17(1 :66275.6 Lav

21、ie L ,Lota n R , Hochberg I , et al. Haptoglob in poly 2morphism is a risk factor for cardiovascular disease in pa 2tient s wit h obstructive sleep apnea syn drome J .Sleep ,2003, 26(5 :5922595.素C和E时，冠脉直径较安慰剂组有显著改善(P =0. 049 ,尤其在糖尿病患者中 更是如此(P =0.021。相反如果患者携带Hp 222,那此类维生素药物将加速冠脉直径变小，在糖尿病患者中尤为明显(P =0.

22、 027。产生这种现象 的原因可能与Hp 222患者有更高的血浆铁浓度有关，在铁的参与下维生素C很快被氧化成脱氢抗坏血酸变成氧化剂前体18,即使在额外补 充维生素C的情况下其血浆浓度仍很难升高。但关于其更详细的机制还有待进一 步研究。3结论与展望7 Levy AP , Hochberg I , J ablonski K , et al. Haptoglobinphe no type is an in depe ndent risk factor for cardiovascular disease in in dividuals wit h diabetes :t he strong hear

23、t study J.J Am Coll Cardiol , 2002, 40(11 :198421990.8 Levy AP , Levy J E , Kalet 2Lit man S , et al. Haptoglob ingeno type is a determ inant of iron , lipid peroxidatio n , and macrophage accumulation in t he at herosclerotic plaque J.Arteriosler Thromb Vasc Biol , 2007, 27(1 :1342140.目前国外已对Hp基因多态性

24、与冠心病的关系进行了广泛的研究，并取得了众 多Hp基因多? 22?J.Am J Physiol Heart Circ Physiol , 2005, 288(3 :H 13892H 1395.15 Den sem CG , Wassel J , Cooper A ,et al. Haptoglob in phe 2no type correlates wit h developme nt of cardiac tran spla nt vasculopat hyJ.J HeartLung Transplant , 2004, 23(1 :43249.9 Suleima n M , Aron s

25、on D , Asleh R ,et al. Haptoglob in pol 2ymorphism predict s 302day mortalityand heart failure in patient s wit h diabetes and acute myocardial in farctio n J.Diabetes , 2005, 54(9 :280222806.10 Blum S , Asaf R , Guetta J , et al. Haptoglobin geno typedeterm ines myocardial infarct size in diabetic

26、mice J.J Am Coll Cardiol , 2007, 49(1 :82287.11 Roguin A , Ribichini F , Ferrero V , et al. Haptoglobinphe no type and t he risk of reste no sis after coronary artery ste nt impla ntatio n J .Am J Cardiol , 2002, 89(7 :8062810.16 De Bacquer D , De Backer G , Langlois M ,et al. Haptoglo 2bin polymorp

27、hism as a risk factor for coronary heart dis 2ease mortality J .1612166.At herosclerosis , 2001, 157(1 :17 Levy AP , Friedenberg P , Lotan R ,et al. The Effect ofvitam in t herapy on t he progressi on artery at h 2varies by in post men opausalwome nJ274 2930.18 AR , , B ,et al. Pote ntialiron suppleme ntati on :pro 2oxi 2in vivo ? J.Biochem Biophys Res Com mun , 2000, 277(3 :5352540.12 Roguin A , K och W , Kastrati A ,et al. Haptoglobin geno 2type is predictive of major adverse cardiac ev