生物化学与分子生物学：核苷酸代谢

1、核苷酸代谢核苷酸代谢 内内 容容 核酸分解核酸分解 嘌呤核苷酸的嘌呤核苷酸的合成与分解代谢合成与分解代谢 嘧啶核苷酸的嘧啶核苷酸的合成与分解代谢合成与分解代谢 体内核苷酸的相互转化体内核苷酸的相互转化 抗核苷酸代谢物抗核苷酸代谢物-化疗药物化疗药物 大纲要求 【掌握】 1嘌呤核苷酸合成的两种途径：从头合成途径及补救合成途径 的原料、主要步骤及特点； 2嘌呤核苷酸的分解代谢的终产物； 3嘧啶核苷酸合成的两种途径：从头合成途径及补救合成途径 的原料、主要步骤及特点； 4嘧啶核苷酸的分解代谢的终产物； 5脱氧核苷酸的生成； 6嘌呤核苷酸的抗代谢物及其抗肿瘤作用的生化机理； 7嘧啶核苷酸的抗代谢物及其

2、抗肿瘤作用的生化机理。 【熟悉】 核苷酸的多种生理功能。 【了解】 1食物中核酸的消化吸收； 2尿酸以及痛风症与血中尿酸含量的关系。 执业医师考试西医综合考试 1.1.核苷酸代谢核苷酸代谢(1)(1)两条嘌呤核苷酸合成途径的原料两条嘌呤核苷酸合成途径的原料 (2)(2)嘌呤核苷酸的分解代谢产物嘌呤核苷酸的分解代谢产物 (3)(3)两条嘧啶核苷酸合成途径的原料两条嘧啶核苷酸合成途径的原料 (4)(4)嘧啶核苷酸的分解代谢产物嘧啶核苷酸的分解代谢产物 嘌呤、嘧啶核苷酸的合成嘌呤、嘧啶核苷酸的合成 原料和分解产物，原料和分解产物， 脱氧核苷酸的生成。脱氧核苷酸的生成。 2.2.核苷酸代谢的调节核苷酸

3、代谢的调节(1)(1)核苷酸合成途径的主要调节酶核苷酸合成途径的主要调节酶 (2)(2)抗核苷酸代谢药物的生化机制抗核苷酸代谢药物的生化机制 嘌呤、嘧啶核苷酸的抗代谢物嘌呤、嘧啶核苷酸的抗代谢物 的作用的作用及其机制及其机制 20152015年两大国家考试生物化学考试大纲年两大国家考试生物化学考试大纲 概 述 核苷酸是核酸的基本结构单位。是一核苷酸是核酸的基本结构单位。是一 类代谢上极为重要的物质，几乎参与细胞类代谢上极为重要的物质，几乎参与细胞 的所有生化过程。的所有生化过程。 来源来源 食物核酸的消化吸收食物核酸的消化吸收 细胞内合成细胞内合成( (人体所有细胞均可合成人体所有细胞均可合成

4、 核酸核酸 ) ) 核核 蛋蛋 白白 蛋白质蛋白质 按蛋白质代谢途径代谢按蛋白质代谢途径代谢 核酸核酸 胃胃 酸酸 单核苷酸单核苷酸 磷酸磷酸 核苷核苷 嘧啶核苷嘧啶核苷 嘌呤核苷嘌呤核苷 核糖或脱核糖或脱 氧核糖氧核糖 嘧啶碱嘧啶碱核糖或脱核糖或脱 氧核糖氧核糖 嘌呤碱嘌呤碱 胰核酸酶胰核酸酶 胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶 嘌呤核苷酶嘌呤核苷酶 嘧啶核苷酶嘧啶核苷酶 第一节第一节 核酸的消化与吸收核酸的消化与吸收 核酸核酸 磷酸磷酸 核苷酸核苷酸 核苷核苷 磷酸磷酸- -戊糖戊糖 碱基碱基 水水 解解 核酸酶核酸酶 核苷酸酶核苷酸酶 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶 何处去？何处去？ 进入磷酸戊糖途

5、径进入磷酸戊糖途径 或重新合成核酸或重新合成核酸 分解分解 合成合成 核苷酸在体内分布广泛，以核苷酸在体内分布广泛，以5 5- -ATPATP含量最多含量最多 核糖核苷酸浓度核糖核苷酸浓度脱氧核糖核苷酸浓度脱氧核糖核苷酸浓度 不同类型细胞中各种核苷酸含量差异很大；不同类型细胞中各种核苷酸含量差异很大； 同一种细胞中，各种核苷酸含量虽也有差异，同一种细胞中，各种核苷酸含量虽也有差异， 但核苷酸总含量变化不大。但核苷酸总含量变化不大。 核苷酸在体内的分布核苷酸在体内的分布 1. 1. 作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料:NTP;dNTP :NTP;dNTP （最主要功能）（最主要功能） 2. 2

6、. 体内能量的利用形式：体内能量的利用形式：ATPATP、UTPUTP、CTPCTP、GTPGTP等等 3. 3. 参与代谢和生理调节：参与代谢和生理调节：cAMPcAMP、cGMPcGMP 4. 4. 组成辅酶：如腺苷酸是组成辅酶：如腺苷酸是NADNAD+ +、NADPNADP+ +、FADFAD等的等的 组成成份组成成份 5. 5. 活化中间代谢物：活化中间代谢物：CDP-CDP-胆碱、胆碱、SAMSAM UDPG UDPG、 CDP-CDP-甘油二酯等。甘油二酯等。 6. 6. 酶的变构调节剂：酶的变构调节剂：ATP,ADP,AMPATP,ADP,AMP等等 7. 7. 作为蛋白激酶反应

7、中磷酸基团的供体：如作为蛋白激酶反应中磷酸基团的供体：如ATPATP 核苷酸的生物学作用核苷酸的生物学作用 核苷酸核苷酸 一磷酸核苷一磷酸核苷 N NM MP P或或dNdNM MP P 二磷酸核苷二磷酸核苷 N ND DP P或或dNdND DP P 三磷酸核苷三磷酸核苷 N NT TP P或或dNdNT TP P AMPAMP GMPGMP CMPCMP UMPUMP dAMPdAMP dGMPdGMP dCMPdCMP d dT TMPMP ADPADP GDPGDP CDPCDP UDPUDP dADPdADP dGDPdGDP dCDPdCDP d dT TDPDP dATPdATP

8、 dGTPdGTP dCTPdCTP d dT TTPTP ATPATP GTPGTP CTPCTP UTPUTP 尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD(NAD+ +) ) AMP 第一节第一节 嘌呤核苷酸的代谢嘌呤核苷酸的代谢 Metabolism of Purine Nucleotides l嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构 GMPGMP AMPAMP 嘌呤核苷酸的合成方式嘌呤核苷酸的合成方式 l从头合成途径从头合成途径 (de novo synthesis pathway)(de novo synthesis pathway) l补救合成途径补救合成途径 (salvage

9、 synthesis pathway)(salvage synthesis pathway) 嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸磷酸 核糖核糖、氨基酸氨基酸、一碳单位一碳单位及及二氧化碳二氧化碳等简单物等简单物 质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核 苷酸的途径。苷酸的途径。 （一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成 定义定义 （二）（二）合成地点：合成地点：主要是主要是肝脏肝脏 其次是肠粘膜、胸腺其次是肠粘膜、胸腺 （其余组织如骨髓、脾脏等只能利用（其余组织如骨髓、脾脏等只能利用 分解产生的自由嘌呤碱来合

10、成核苷酸。）分解产生的自由嘌呤碱来合成核苷酸。） 细胞定位：细胞定位：胞液胞液（主要合成途径）（主要合成途径）* * （三）（三）合成原料：合成原料： 磷酸戊糖磷酸戊糖：来自磷酸戊糖通路：来自磷酸戊糖通路 aaaa：来自食物来自食物or pror pr分解分解 一碳单位一碳单位：由某些：由某些aaaa代谢转化产生代谢转化产生 CO2CO2：来自有机酸脱羧：来自有机酸脱羧 NH3NH3：来自：来自aa aa 的脱氨基作用的脱氨基作用 COCO2 2 天冬氨酸天冬氨酸 甲酰基甲酰基 （一碳单位）（一碳单位） 甘氨酸甘氨酸 甲酰基甲酰基 （一碳单位）（一碳单位） 谷氨酰胺谷氨酰胺 （酰胺基）（酰胺基

11、） 用同位素示踪实验证实，嘌呤环的用同位素示踪实验证实，嘌呤环的 合成原料（元素来源）如下：合成原料（元素来源）如下： 过程过程 1. IMP1. IMP的合成的合成 2. AMP2. AMP和和GMPGMP的生成的生成 R-5-PR-5-P （5-5-磷酸核糖）磷酸核糖） ATPATPAMPAMP PRPPPRPP合成酶合成酶 PP-1-R-5-PPP-1-R-5-P （磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸） 在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、 一碳单位、二氧化碳及一碳单位、二氧化碳及 天冬氨酸的逐步参与下天冬氨酸的逐步参与下 IMPIMP AMP AMP GMP GMP H H2 2N-1

12、-R-5N-1-R-5 -P-P （5 5 - -磷酸核糖胺）磷酸核糖胺） 谷氨酰胺谷氨酰胺 谷氨酸谷氨酸 PRPPPRPP酰胺转移酶酰胺转移酶 1. IMP1. IMP的合成过程的合成过程 磷酸核糖酰胺转移酶磷酸核糖酰胺转移酶 GARGAR合成酶合成酶 转甲酰基酶转甲酰基酶 FGAMFGAM合成酶合成酶 AIRAIR合成酶合成酶 IMPIMP生成总反应过程生成总反应过程 腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMPIMP脱氢酶脱氢酶 腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMPGMP合成酶合成酶 2 2、AMPAMP和和GMPGMP的生成的生成 黄嘌呤核苷酸 次黄嘌呤核苷酸 AMPA

13、MPADPADPATPATP ADPADPATPATP 激酶激酶 ADPADPATPATP 激酶激酶 GMPGMPGDPGDP GTPGTP ADPADPATPATP 激酶激酶 ADPADPATPATP 激酶激酶 嘌呤碱的前身物质均为简单物质嘌呤碱的前身物质均为简单物质 天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、一碳天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、一碳 单位、单位、CO2CO2 以以磷酸核糖磷酸核糖分子为基础，先合成分子为基础，先合成IMPIMP，其次合成其次合成 AMPAMP与与GMPGMP IMPIMP的合成需的合成需5 5个个ATPATP，6 6个高能磷酸键。个高能磷酸键。 AMPAMP或或GMPGMP的

14、合成又需的合成又需1 1个个ATPATP。 关键酶：关键酶：PRPPPRPP合成酶合成酶、PRPPPRPP酰胺转移酶酰胺转移酶 部部 位：位： 以以肝脏肝脏为主，其次是小肠粘膜及胸腺为主，其次是小肠粘膜及胸腺 嘌呤核苷酸从头合成特点嘌呤核苷酸从头合成特点 从头合成的调节从头合成的调节 R-5-P ATP PRPP合成酶合成酶 PRPP 酰胺转移酶酰胺转移酶PRA IMP 腺苷酸代腺苷酸代 琥珀酸琥珀酸 AMP ADPATP XMPGMPGDP GTP + + _ _ _ _ _ 调节方式：调节方式：反馈调节反馈调节和和交叉调节交叉调节 IMP 腺苷酸代腺苷酸代 琥珀酸琥珀酸 XMP AMPAD

15、PATP GMPGDPGTP ATP GTP _ _ + + 交叉调节交叉调节 交叉调节作用对维持交叉调节作用对维持ATPATP与与GTPGTP浓度的平衡浓度的平衡 具有重要意义。具有重要意义。 利用体内游离的利用体内游离的嘌呤嘌呤，嘌呤核苷嘌呤核苷或或脱氧脱氧 嘌呤核苷嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸 的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。 （二）嘌呤核苷酸的补救合成途径（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径 定义定义 补救合成途径的两种方式补救合成途径的两种方式 （1 1）利用嘌呤碱）利用嘌呤碱 （2 2）利用嘌呤核

16、苷或脱氧嘌呤核苷）利用嘌呤核苷或脱氧嘌呤核苷 腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT)(adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤次黄嘌呤- -鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- (hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 参与补救合成的酶参与补救合成的酶 腺嘌呤腺嘌呤 +

17、 + PRPPPRPPAMP AMP + + PPiPPi APRTAPRT 次黄嘌呤次黄嘌呤 + + PRPPPRPPIMP IMP + + PPiPPi HGPRTHGPRT 鸟嘌呤鸟嘌呤 + + PRPPPRPP HGPRTHGPRT GMP GMP + + PPiPPi 合成过程合成过程 （1 1）利用嘌呤碱）利用嘌呤碱 嘌呤核苷的重新利用嘌呤核苷的重新利用 腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)(adenosine kinase) 腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷 腺苷激酶腺苷激酶 ATPATPADPADP AMPAMP （2 2）利用嘌呤核苷）利用嘌呤核苷 脱氧腺嘌呤核苷脱氧腺嘌

18、呤核苷 腺苷激酶腺苷激酶 ATPATPADPADP dAMPdAMP 补救合成的生理意义补救合成的生理意义 l补救合成补救合成节省节省从头合成时的能量和一些氨从头合成时的能量和一些氨 基酸的消耗。基酸的消耗。 l体内某些组织器官，如体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进脑、骨髓等只能进 行补救合成行补救合成=HGPRT=HGPRT成为补救合成途成为补救合成途 径的关键酶。径的关键酶。 （三）嘌呤核苷酸的相互转变（三）嘌呤核苷酸的相互转变 IMPIMP AMPAMP 腺苷酸代腺苷酸代 琥珀酸琥珀酸 XMPXMP GMPGMP NH3 腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶 鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶 NADPH+

19、H+ NADP+ NH3 脱氧核苷酸包括嘌呤脱氧核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸包括嘌呤脱氧核苷酸和嘧啶 脱氧核苷酸，其所含的脱氧核糖并非先形脱氧核苷酸，其所含的脱氧核糖并非先形 成后再与碱基、磷酸结合，而是通过相应成后再与碱基、磷酸结合，而是通过相应 的核糖核苷酸的的核糖核苷酸的直接还原作用直接还原作用，以，以NADPHNADPH的的 氢原子氢原子取代核糖分子中取代核糖分子中C C2 2上的羟基而生成的。上的羟基而生成的。 （四）脱氧（四）脱氧( (核糖核糖) )核苷酸的生成核苷酸的生成 在核苷二磷酸水平上进行在核苷二磷酸水平上进行 （N N代表代表A A、G G、U U、C C等碱基）等碱基） dN

20、DPdNDP + + ATPATP 激酶激酶 dNTPdNTP + + ADPADP dNDP + ATP 激酶激酶 dNTP + ADP 二磷酸脱氧核苷二磷酸脱氧核苷 NDPdNDP 二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷 NADP+NADPH + H+ 核糖核苷酸还原酶，核糖核苷酸还原酶，Mg2+ 还原型硫氧化还原型硫氧化 还原蛋白还原蛋白-(SH)2 氧化型硫氧氧化型硫氧 化还原蛋白化还原蛋白 S S 硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶 （FAD） 脱氧核苷酸的生成脱氧核苷酸的生成 l嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构 dTMPdTMP或或TMPTMP的生成的生成 dTMPdTMP或或TMPT

21、MP的生成的生成 dUMPdUMP UDPUDP 脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶 dUDPdUDP CTPCTPCDPCDPdCDPdCDPdCMPdCMP 胸苷酸合酶胸苷酸合酶 N N5 5, N, N10 10- -甲烯 甲烯FHFH4 4FHFH2 2 FHFH2 2还原酶还原酶 FHFH4 4 NADPNADP+ +NADPH+HNADPH+H+ + 脱氧胸苷一磷酸脱氧胸苷一磷酸 dTMPdTMP 嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、 氨基酸或叶酸等的类似物。氨基酸或叶酸等的类似物。 嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物 6-6

22、-巯基嘌呤巯基嘌呤 6-6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤 8-8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等 氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤 甲氨蝶呤甲氨蝶呤等等 （五）（五） 嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物 次黄嘌呤次黄嘌呤 (IMP)(IMP) 6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤 (6(6-MP)-MP) 氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸 (AS) 是是 Gln的类似物的类似物. 嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物氨基酸类似物氨基酸类似物 MTX _ _ R-5-PR-5-P ATPATP PRPPPRPP合成酶合成酶 PRPPPRPP 酰胺转移酶酰胺转移酶PRA PRAIMPIMP XMPXMPGMPGMPGDP

23、GDPGTPGTP _ _ 腺苷酸代腺苷酸代 琥珀酸琥珀酸 AMPAMPADPADPATPATP 6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-(6-MP)MP)作用机制：作用机制： 1.1.阻断嘌呤核苷酸的从头合成途径阻断嘌呤核苷酸的从头合成途径 6-MP核苷酸 IMP AMP GMP _ _ 6-MP _ _ 次黄嘌呤次黄嘌呤 + + PRPPPRPPIMP IMP + + PPiPPi HGPRTHGPRT 鸟嘌呤鸟嘌呤 + + PRPPPRPP HGPRTHGPRT GMP GMP + + PPiPPi 6-MP _ _ 2.2.抑制补救合成途径抑制补救合成途径 2 2。氮杂丝氨酸：抑制谷氨酰胺参与的

24、反应氮杂丝氨酸：抑制谷氨酰胺参与的反应 3 3。甲氨蝶呤：抑制。甲氨蝶呤：抑制二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶，抑制了四氢，抑制了四氢 叶酸的生成，干扰了一碳单位代谢叶酸的生成，干扰了一碳单位代谢 甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰 胺核苷酸胺核苷酸 （FGAR） PRPP 谷氨酰胺谷氨酰胺 （Gln） = PRA 甘氨酰胺甘氨酰胺 核苷酸核苷酸 （GAR） = = 甲酰甘氨甲酰甘氨 脒核苷酸脒核苷酸 （FGAM） 5-氨基异咪唑氨基异咪唑- 4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸 （AICAR） = 5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸 （FAICAR） IMP 次黄嘌呤次黄嘌呤 （H） PRP

25、PPPi = AMP = PRPP PPi = 腺嘌呤（腺嘌呤（A） GMP = = PRPPPPi 鸟嘌呤鸟嘌呤(G) 6-6-MPMP 6-6-MPMP 6-6-MPMP 6-6-MPMP 6-6-MPMP 6-6-MPMP 氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸 氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸 氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸 MTX MTX 二、嘌呤核苷酸的分解代谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢 核苷酸核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶 PiPi 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶 碱基碱基1-1-磷酸核糖磷酸核糖 嘌呤碱的最终嘌呤碱的最终 代谢产物代谢产物 AMPAMP GMPGMP H H （次黄嘌呤）（次黄嘌呤） G G X X （黄嘌

26、呤）（黄嘌呤） 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤黄嘌呤 氧化酶氧化酶 腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷 脱氨酶脱氨酶 鸟嘌呤脱鸟嘌呤脱 氨酶氨酶 （二）嘌呤代谢异常：（二）嘌呤代谢异常：高尿酸血症与痛风症高尿酸血症与痛风症(gout)(gout) 概念：概念：血中尿酸含量异常升高称高尿酸血症血中尿酸含量异常升高称高尿酸血症 正常人血中尿酸含量正常人血中尿酸含量0.120.36mmol/L, 0.120.36mmol/L, 即即2-6mg%,2-6mg%, 男性平均为男性平均为0.27 mmol/L(4.5mg%)0.27 mmol/L(4.5mg%)； 女性平均为女性平均为0.21 mmol/L(3.5m

27、g%)0.21 mmol/L(3.5mg%)。 当血中尿酸（盐）浓度超过当血中尿酸（盐）浓度超过8mg/dl8mg/dl时，即可析出，时，即可析出， 形成结晶，沉积于关节、软组织、软骨、肾脏等组形成结晶，沉积于关节、软组织、软骨、肾脏等组 织，引起疼痛和功能障碍称织，引起疼痛和功能障碍称痛风痛风。 痛痛 风风 疾病的分子基础：疾病的分子基础： 与嘌呤核苷酸代谢有关的与嘌呤核苷酸代谢有关的E E的先天性缺陷的先天性缺陷 或功能紊乱，致嘌呤合成过多有关。或功能紊乱，致嘌呤合成过多有关。 1.1.次黄嘌呤次黄嘌呤- -鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRTHGPRT ）不完全缺乏）不

28、完全缺乏是形成痛风是主要原因之一。是形成痛风是主要原因之一。 2. 2. 磷酸核糖焦磷酸合成酶（磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPPPRPP合成酶）基合成酶）基 因变异因变异也是痛风形成的原因之一。也是痛风形成的原因之一。 治疗：治疗： 临床上常用临床上常用别嘌呤醇别嘌呤醇治疗痛风症，治疗痛风症， 别嘌呤醇与次黄嘌呤结构类似，只是分别嘌呤醇与次黄嘌呤结构类似，只是分 子中子中N7C8N7C8互换了位置。互换了位置。 痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制 鸟嘌呤鸟嘌呤 次黄嘌呤次黄嘌呤 黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶 别嘌呤醇别嘌呤醇 Lesch-Nyhan综合症

29、（Lesch-Nyhan syndrome）：也称为自毁容貌症，是X 一连锁隐性遗传的先天性嘌呤代谢缺陷病，见于男性，源于次黄嘌呤 一鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)完全缺失。缺乏该酶使得 1.次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为IMP和GMP，而是降解为尿酸； 2.由于HGPRT缺乏，使得分解产生的PRPP不能被利用而堆积，PRPP促进 嘌呤的从头合成，从而使嘌呤分解产物尿酸增高。 临床特点：高尿酸盐血症引起早期肾脏结石，逐渐出现痛风症状。 患者智力低下,有特征性的强迫性自身毁伤行为，常咬伤自己的嘴唇、 手和足趾，故亦称自毁容貌症。 嘌呤核苷酸的代谢异常嘌呤核苷酸的代谢异常 自毁容貌综合征 (Les

30、ch-Nyhan syndrome) 主征：生长发育迟缓，强迫 性痉挛，自咬嘴唇、手指致 残，智力低下 XR：HGPRT完全缺失。发病 率约1/3.8万 诊断：大多有高尿酸血症， 酶学诊断 加强优生指导。可产前诊断 第二节第二节 嘧啶核苷酸的合成与分解代谢嘧啶核苷酸的合成与分解代谢 l嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构 一、嘧啶核苷酸的合成代谢一、嘧啶核苷酸的合成代谢 l从头合成途径从头合成途径 l补救合成途径补救合成途径 嘧啶核苷酸的合成方式嘧啶核苷酸的合成方式 （一）嘧啶核苷酸的从头合成（一）嘧啶核苷酸的从头合成 主要是肝细胞胞液主要是肝细胞胞液 嘧啶核苷酸的从头合成是指利用嘧啶核苷酸的从头

31、合成是指利用磷酸核磷酸核 糖糖、氨基酸氨基酸及及二氧化碳二氧化碳等简单物质为原料，等简单物质为原料， 经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途 径。径。 定义定义 合成部位合成部位 嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源 氨基甲氨基甲 酰磷酸酰磷酸 天冬氨酸天冬氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺 CO2 合成过程合成过程 1. 1. 尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成 谷氨酰胺谷氨酰胺 + + HCOHCO3 3- - 氨基甲酰磷氨基甲酰磷 酸合成酶酸合成酶IIII 2 2ATPATP 2 2ADP+PiADP+Pi 谷氨酸谷氨酸 + + 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸 氨基

32、甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶I I 氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶IIII 部位肝线粒体肝胞浆 底物氨、CO2谷氨酰胺、CO2 能量消耗2ATP消耗2ATP 产物氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸 调节受N-乙酰谷氨酸变构 激活调节 无 抑制无受UMP的反馈抑制 作用参与尿素合成参与嘧啶合成 2. 2. 胞嘧啶核苷酸的合成胞嘧啶核苷酸的合成 ATPATPADPADP 尿苷酸激酶尿苷酸激酶 UDPUDP 二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶 ATPATP ADPADP UTPUTP CTPCTP合成酶合成酶 谷氨酰胺谷氨酰胺 ATPATP 谷氨酸谷氨酸 ADP+PiADP+Pi （二）（二） 嘧啶核苷酸

33、的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成 尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATPATP 尿苷激酶尿苷激酶 UMP UMP + +ADPADP 胞嘧啶核苷胞嘧啶核苷 + + ATPATP 胞苷激酶胞苷激酶 CMP CMP + +ADPADP 嘧啶嘧啶 + + PRPPPRPP 磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷+ + PPiPPi 该酶可以尿嘧啶、胸腺嘧啶及该酶可以尿嘧啶、胸腺嘧啶及 乳清酸作为底物，但对乳清酸作为底物，但对胞嘧啶胞嘧啶 不起作用不起作用 （三）嘧啶核苷酸的抗代谢物（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物 嘧啶类似物嘧啶类似物 胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)(T)5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-(5-FU)FU) 5-5-F

34、uFu的生物学作用的生物学作用 1 1。结构与胸腺嘧啶相似，本身无活性，必须转变为一磷。结构与胸腺嘧啶相似，本身无活性，必须转变为一磷 酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷( (FdUMP)FdUMP)及三磷酸氟尿嘧啶核苷及三磷酸氟尿嘧啶核苷 ( (FUTP)FUTP)后，才能发挥作用后，才能发挥作用 2 2。 FdUMPFdUMP与与dUMPdUMP的结构相似，是的结构相似，是胸苷酸合成酶的抑制剂胸苷酸合成酶的抑制剂， 使使TMPTMP合成受到阻断合成受到阻断 3 3。可以可以FUMPFUMP的形式参入的形式参入RNARNA分子，从而破坏分子，从而破坏RNARNA的结构与的结构与 功

35、能功能 5-5-FuFu FdUMPFdUMP FUTPFUTP 胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶 功能障碍功能障碍掺入掺入RNARNA dUMPdUMP dTMPdTMP 嘧啶类似物：5-Fu 氨基酸类似物：氮杂丝氨酸抑制CTP合成 叶酸类似物：甲氨蝶呤使dUMPTMP 核糖结构类似物：阿糖胞苷抑制CDP还原 成dCDP 某些改变了核糖结构的核苷类似物某些改变了核糖结构的核苷类似物 UMPUMPUTPUTPCTPCTPCDPCDPdCDPdCDP UDPUDPdUDPdUDPdUMPdUMPdTMPdTMP 氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷 氨甲碟呤氨甲碟呤 氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸 二、嘧啶核苷酸

36、的分解代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢 嘧啶碱嘧啶碱 1-1-磷酸核糖磷酸核糖 嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶 PiPi 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶 胞嘧啶胞嘧啶 NHNH3 3 尿嘧啶尿嘧啶 二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H H2 2O O COCO2 2 + NH + NH3 3 - -丙氨酸丙氨酸 胸腺嘧啶胸腺嘧啶 - -脲基异丁酸脲基异丁酸 - -氨基异丁酸氨基异丁酸 H H2 2O O 丙二酸单酰丙二酸单酰CoACoA 乙酰乙酰CoACoA TACTAC 肝肝 尿素尿素 甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoACoA 琥珀酰琥珀酰CoACoA TACTAC糖异生糖异生 嘌呤核苷酸嘌呤核苷

37、酸嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 原料原料天冬氨酸，谷氨酰胺，天冬氨酸，谷氨酰胺， 甘氨酸、甘氨酸、CO2CO2，一碳单位一碳单位 天冬氨酸，谷氨酰胺，天冬氨酸，谷氨酰胺，CO2CO2 合成特点合成特点在在PRPPPRPP的基础上利用各的基础上利用各 种原料合成嘌呤环种原料合成嘌呤环 各种原料合成嘧啶环，再各种原料合成嘧啶环，再 与与PRPPPRPP相连相连 反馈调节反馈调节 终产物反馈抑制磷酸核终产物反馈抑制磷酸核 糖焦磷酸激酶糖焦磷酸激酶 终产物反馈磷酸核糖焦磷酸终产物反馈磷酸核糖焦磷酸 激酶激酶 终产物反馈抑制合成过终产物反馈抑制合成过 程某些酶活性程某些酶活性 终产物反馈抑制合成过程某终产物反馈

38、抑制合成过程某 些酶活性些酶活性 抗代谢物抗代谢物6 6MPMP，6-6-巯基鸟嘌呤，氮巯基鸟嘌呤，氮 杂丝氨酸、杂丝氨酸、MTXMTX等等 5-5-FUFU，氮杂丝氨酸，氮杂丝氨酸，MTXMTX 代谢产物代谢产物尿酸尿酸-丙氨酸，丙氨酸，-氨基异丁酸氨基异丁酸 嘌呤、嘧啶核苷酸代谢比较嘌呤、嘧啶核苷酸代谢比较 问 题 什么是营养物质？ 为了维持生命与健康，除了阳光与空气外，必须摄取食物。 食物的成分主要有糖类糖类、脂类脂类、蛋白质蛋白质、维生素维生素、无机盐无机盐、 水水和纤维素纤维素七大类，通常被称为营养素。 营养素在体内经过新陈代谢过程，转化为构成人体的物质构成人体的物质和 维持生命活动

39、的能量维持生命活动的能量。所以，它们是维持人体的物质组成和 生理机能不可缺少的要素，也是生命活动的物质基础。 人体可以合成 如果人体摄入的核酸过多，将会分解形成过 多的核苷酸，进而促使尿酸过量生成，引 起痛风。 为什么核苷酸不是人体的营养物质？ 从生物化学的角度看，补充核酸类制 品是否有必要？ 饮食中的动植物核酸进入人体后，并不能被人体 直接吸收，而是一步步被彻底分解成核苷、磷 酸、碱基等正常人都不缺少的普通小分子。 过多，造成嘌呤分解产物尿酸增多 90年代末“核酸营养”在国内开始兴起，一直 到最近，其宣传者所持的理论都是“吃基因补 基因”、“补充外源核酸改善人体内核酸”， 吹嘘“核酸具有抗病

40、毒，抑肿瘤，抗衰老，健 脑益智的功效” 第一，核酸是携带遗传信息的遗传物质，每个人 都有一套独特的遗传信息，必须被忠实地复制、 表达，体内的核酸都是在体内合成的，不能依赖 外源的核酸，否则人的遗传系统就会混乱。 第二，核酸是分子量很大的生物分子，人体在正 常情况下也不能直接吸收，食物中的核酸都会在 消化道内被分解成小分子核苷酸、核苷。这些小 分子在被人体细胞吸收后，还会进一步降解，其 中一种降解废物是尿酸，血液中尿酸含量过高， 有可能引起痛风或生成肾结石。 1. 1. 嘌呤核苷酸从头合成与嘧啶核苷酸从头合成都需要的原料嘌呤核苷酸从头合成与嘧啶核苷酸从头合成都需要的原料 是：是： A A。天冬氨酸天冬氨酸 B B。谷氨酰胺谷氨酰胺 C C。甘氨酸甘氨酸 D D。CO2 ECO2 E。一碳单位一碳单位 2. 2. 嘌呤环中的氮嘌呤环中的氮 原子来自于：