抗癫痫药及抗惊厥药

1、概念概念 癫痫癫痫慢性、反复性、突然发作性大脑慢性、反复性、突然发作性大脑 机能失调机能失调 原因原因脑神经元突发性异常高频放电并脑神经元突发性异常高频放电并 向周围扩散向周围扩散而出现大脑功能短暂失调而出现大脑功能短暂失调 表现表现 。使患者身心、。使患者身心、 正常活动受到损害，且发作时易导致意外正常活动受到损害，且发作时易导致意外 事故事故 病灶病灶 异常高频放电异常高频放电 正常脑细胞正常脑细胞 癫痫发生机制癫痫发生机制 自发癫痫大鼠自发癫痫大鼠(spontaneously epileptic (spontaneously epileptic rat rat ，SERSER）模型，用于

2、抗癫痫药作用的研究。）模型，用于抗癫痫药作用的研究。 抗癫痫药的作用机制：抗癫痫药的作用机制： 从电生理观点看，有两种方式：从电生理观点看，有两种方式： 抑制病灶神经元过度放电抑制病灶神经元过度放电 作用于病灶周围正常神经组织，以作用于病灶周围正常神经组织，以 遏制异常放电的扩散。遏制异常放电的扩散。 药物的作用方式药物的作用方式 1.1.作用于离子通道：稳定细胞膜、抑制去作用于离子通道：稳定细胞膜、抑制去 极化极化 2.2.加快加快GABAGABA能神经元递质的转运能神经元递质的转运 3.3.抑制兴奋性氨基酸能神经元递质的转运抑制兴奋性氨基酸能神经元递质的转运 苯妥英钠苯妥英钠 Phenyt

3、oin SodiumPhenytoin Sodium 是治疗大发作的是治疗大发作的首选药首选药；对小发作；对小发作无效无效 起效慢（连用起效慢（连用6 61010天才达有效血浓度）天才达有效血浓度） 常需先用苯巴比妥等作用较快者控制发作，再常需先用苯巴比妥等作用较快者控制发作，再 改用本药改用本药 1 1抗癫痫抗癫痫： 2.2.治疗三叉神经痛和舌咽神经痛等疼痛综合症治疗三叉神经痛和舌咽神经痛等疼痛综合症 3 3抗心律失常抗心律失常 主要通过阻滞主要通过阻滞Na+Na+通道所引起通道所引起 作用机制作用机制 膜稳定作用产生的机制膜稳定作用产生的机制: : 阻断阻断Na+Na+通道通道 阻断阻断C

4、a2+Ca2+通道（通道（L-L-型、型、N-N-型）型） 抑制钙调素激酶活性，减少抑制钙调素激酶活性，减少Ca2+Ca2+依赖的递质释放依赖的递质释放 和突触后去极化和突触后去极化 大剂量抑制大剂量抑制K+K+内流，延长动作电位时程和不应期内流，延长动作电位时程和不应期 间接增强间接增强GABAGABA作用作用 实验证明，实验证明，苯妥英钠不能抑制病灶异常放电，但可阻苯妥英钠不能抑制病灶异常放电，但可阻 止异常放电向周围正常脑组织扩散止异常放电向周围正常脑组织扩散。与与阻断阻断PTPPTP（强直（强直 后增强）后增强）有关。有关。 体内过程体内过程 吸收：吸收：肌注：碱性（肌注：碱性（pH

5、10.4pH 10.4），刺激性大，），刺激性大， 不宜。口服：吸收慢而不规则，需不宜。口服：吸收慢而不规则，需6 610 10 日日 才达到有效血浆浓度（才达到有效血浆浓度（101020 g/ml20 g/ml）。）。 分布：分布：血浆蛋白结合率高：血浆蛋白结合率高：85%85%90% 90% 消除：消除：经肝药酶代谢为无活性的对羟苯妥英经肝药酶代谢为无活性的对羟苯妥英 钠，经肾脏排出。消除速度与血药浓度有关。钠，经肾脏排出。消除速度与血药浓度有关。 注意：注意： 个体差异大给药剂量个体差异大给药剂量“个体化个体化” 当血药浓度控制为当血药浓度控制为10g/ml 10g/ml 时可治疗癫时可

6、治疗癫 痫发作，超过痫发作，超过20 g/ml 20 g/ml 则可出现毒性反应，则可出现毒性反应， 最好能在临床血药浓度监控下给药。如与其最好能在临床血药浓度监控下给药。如与其 他药物合用时应注意调整剂量。他药物合用时应注意调整剂量。 不良反应不良反应 1.1.局部刺激：局部刺激：POPO：胃肠症状：胃肠症状 iviv：静脉炎：静脉炎 血药浓度血药浓度20g/ml20g/ml时发生时发生 小脑小脑前庭神经功能失调前庭神经功能失调 眼球震颤、眩晕、共济失调眼球震颤、眩晕、共济失调 40g/ml40g/ml，精神错乱，精神错乱 50g/ml50g/ml，严重昏睡、昏迷，严重昏睡、昏迷 牙龈增生牙

7、龈增生：多见于儿童少年，发生率：多见于儿童少年，发生率 20%20%。与刺激牙龈结缔组织增生有关，。与刺激牙龈结缔组织增生有关， 停药停药3 36 6月自行消退月自行消退 2. 2. 神经系统反应：神经系统反应： 3.3.造血系统造血系统 久用抑制叶酸吸收与代谢，抑制二氢叶酸还原久用抑制叶酸吸收与代谢，抑制二氢叶酸还原 酶致酶致巨幼红细胞贫血巨幼红细胞贫血 防治：甲酰四氢叶酸防治：甲酰四氢叶酸 4.4.过敏反应过敏反应 皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再障等皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再障等 5.5.其他：其他： 性征倒错，偶可致畸；久用突然撤药，加剧性征倒错，偶可致畸；久用突然撤药，加剧 癫

8、痫或诱发癫痫持续状态。癫痫或诱发癫痫持续状态。 药物相互作用药物相互作用 苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种药物（如苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种药物（如 皮质类固醇）代谢，使其疗效下降皮质类固醇）代谢，使其疗效下降 苯妥英钠本身被肝药酶代谢，与药酶抑制剂或诱苯妥英钠本身被肝药酶代谢，与药酶抑制剂或诱 导剂合用时都会影响其疗效导剂合用时都会影响其疗效 氯霉素、异烟肼氯霉素、异烟肼抑制抑制肝药酶，使苯妥英钠血浓肝药酶，使苯妥英钠血浓 苯巴比妥、卡马西平苯巴比妥、卡马西平诱导诱导肝药酶，使苯妥英钠血浓肝药酶，使苯妥英钠血浓 保泰松、磺胺类、水杨酸类、保泰松、磺胺类、水杨酸类、BDZBDZ类等类

9、等竞争竞争血浆蛋血浆蛋 白白 结合部位，使苯妥英钠游离浓度结合部位，使苯妥英钠游离浓度 苯巴比妥（苯巴比妥（phenobarbitalphenobarbital） 机制：增强脑内机制：增强脑内GABA GABA 的功能，减弱谷氨的功能，减弱谷氨 酸兴奋性递质释放。酸兴奋性递质释放。 【药理作用药理作用】 既能抑制病灶异常高频既能抑制病灶异常高频 又能限制病灶放电扩散又能限制病灶放电扩散 【临床应用临床应用】 常用于常用于癫痫大发作及癫痫持续状态癫痫大发作及癫痫持续状态， 也可以用于局限性和精神运动性发作，但也可以用于局限性和精神运动性发作，但 对小发作疗效差。对小发作疗效差。因中枢抑制作用明显

10、，因中枢抑制作用明显， 一般不作首选。一般不作首选。 卡马西平（酰胺咪嗪）卡马西平（酰胺咪嗪）CarbamazepineCarbamazepine 抑制癫痫病灶高频放电往周围脑组织扩散（机制与苯抑制癫痫病灶高频放电往周围脑组织扩散（机制与苯 妥因钠相似）妥因钠相似） 广谱抗癫痫药广谱抗癫痫药 对对复杂部分性发作复杂部分性发作有良好疗效，至少有良好疗效，至少2 23 3病例的发作病例的发作 可得到控制和改善，为可得到控制和改善，为首选首选。对大发作和单纯部分性。对大发作和单纯部分性 发作也为首选药之一。发作也为首选药之一。 1 1抗癫痫作用抗癫痫作用 ： 2 2治疗三叉神经痛与舌咽神经痛治疗三叉

11、神经痛与舌咽神经痛 优于苯妥英钠优于苯妥英钠 3 3抗抑郁、狂躁作用抗抑郁、狂躁作用 是治疗是治疗癫痫小发作（失神性发作）癫痫小发作（失神性发作）的常用的常用 药物。药物。 机制：机制：抑制丘脑神经元抑制丘脑神经元T型型Ca2+通道。通道。 不良反应：不良反应：常见为胃肠道反应（厌食等），常见为胃肠道反应（厌食等）， 其次为中枢神经系统（头痛、嗜睡、诱发其次为中枢神经系统（头痛、嗜睡、诱发 精神异常等），偶见粒细胞缺乏或再障等。精神异常等），偶见粒细胞缺乏或再障等。 广谱抗癫痫药物。广谱抗癫痫药物。（不抑制病灶放电，但能阻不抑制病灶放电，但能阻 止病灶异常放电的扩散止病灶异常放电的扩散） 评价

12、：评价： 对大发作对大发作的疗效不及苯妥英钠、苯巴比妥，的疗效不及苯妥英钠、苯巴比妥， 但后者无效时，本药仍有效。但后者无效时，本药仍有效。 对小发作对小发作疗效优于乙琥胺，但因肝脏毒性，疗效优于乙琥胺，但因肝脏毒性， 不做首选；不做首选； 对对精神运动性发作精神运动性发作疗效与卡马西平相似。疗效与卡马西平相似。 【作用机制作用机制】 1.1.能抑制能抑制NaNa+ +通道和通道和L L型型CaCa2+ 2+通道 通道 2.2.与与GABAGABA有关：有关： 抑制脑内抑制脑内GABAGABA转氨酶，减慢转氨酶，减慢GABAGABA的代谢；的代谢； 提高谷氨酸脱羧酶活性，使提高谷氨酸脱羧酶活性

13、，使GABAGABA生成增多生成增多, ,提高脑提高脑 内内GABAGABA含量；含量； 提高突触后膜对提高突触后膜对GABAGABA的反应性，从而增强的反应性，从而增强GABAGABA能能 神经突触后抑制。神经突触后抑制。 苯二氮卓类（苯二氮卓类（benzodiazepine，BZ） 作用机制：作用机制： 特异性地与苯二氮卓受体结合，增特异性地与苯二氮卓受体结合，增 强脑内强脑内GABA GABA 功能有关。功能有关。 常用于癫痫治疗的药物有地西泮、硝西泮、常用于癫痫治疗的药物有地西泮、硝西泮、 氯硝西泮和劳拉西泮氯硝西泮和劳拉西泮 地西泮（地西泮（diazepamdiazepam，安定），

14、安定） 癫痫持续状态的癫痫持续状态的首选药首选药，静脉注射显，静脉注射显 效快，且较其他药物安全。效快，且较其他药物安全。 硝西泮（硝西泮（nitrazepamnitrazepam，硝基安定），硝基安定） 主要用于失神性发作（小发作），特主要用于失神性发作（小发作），特 别对阵挛性发作及幼儿阵挛性发作效果尤别对阵挛性发作及幼儿阵挛性发作效果尤 为显著。为显著。 氯硝西泮（氯硝西泮（clonazepamclonazepam，氯硝安定），氯硝安定） 抗癫痫谱广。抗癫痫谱广。 癫痫失神性发作（小发作）疗效比地西泮好，癫痫失神性发作（小发作）疗效比地西泮好， 癫痫持续状态，作用迅速而持久；癫痫持续状态

15、，作用迅速而持久； 阵挛性发作、幼儿阵挛性发作也有很好效果。阵挛性发作、幼儿阵挛性发作也有很好效果。 抗癫痫机制：抗癫痫机制： 主要与增强脑内主要与增强脑内GABA GABA 抑制功能有关。抑制功能有关。 长期服用可产生耐受性。久服突然停药可加剧癫痫发作，甚至诱发长期服用可产生耐受性。久服突然停药可加剧癫痫发作，甚至诱发 癫痫持续状态，应用时应特别注意。癫痫持续状态，应用时应特别注意。 抗癫痫药总结表抗癫痫药总结表 1 1、剂量方面：、剂量方面：小剂量逐渐递增，每隔一周调小剂量逐渐递增，每隔一周调 整一次剂量整一次剂量 2 2、用法上用法上：先单用，再联合；换药注意过渡先单用，再联合；换药注意

16、过渡 3 3、坚持长期用药坚持长期用药：持续用药持续用药3-43-4年，再逐渐年，再逐渐 减药减药1 1年；定期做神经系统、血常规及肝肾功能年；定期做神经系统、血常规及肝肾功能 检查，有条件者监测血药浓度检查，有条件者监测血药浓度 治疗方案个体化治疗方案个体化 第2节 抗惊厥药 惊厥：是各种原因（小儿高热、子痫、 破伤风、癫痫大发作、药物中毒等） 引起的中枢神经过度兴奋而引起的全 身骨骼肌呈强直性或阵挛性抽搐，为 一临床急症，需紧急处理。 常用的抗惊厥药有巴比妥类、水合氯 醛、地西泮和硫酸镁等。 临床用于临床用于治疗子痫、破伤风治疗子痫、破伤风等。等。 也常用于高血压危象的救治。也常用于高血压

17、危象的救治。 血镁过高可引起血镁过高可引起呼吸抑制，血压剧降呼吸抑制，血压剧降和和 心脏停跳心脏停跳( (停于舒张期停于舒张期) )而致死。而致死。 -肌腱反射消失肌腱反射消失常为呼吸抑制的先兆，因此常为呼吸抑制的先兆，因此 在连续用药期中应经常检查腱反射。在连续用药期中应经常检查腱反射。 -中毒时应立即进行中毒时应立即进行人工呼吸人工呼吸，并缓慢静脉，并缓慢静脉 注射注射氯化钙氯化钙或或葡萄糖酸钙葡萄糖酸钙以抢救。以抢救。 药物的作用方式药物的作用方式 1.1.作用于离子通道：稳定细胞膜、抑制去作用于离子通道：稳定细胞膜、抑制去 极化极化 2.2.加快加快GABAGABA能神经元递质的转运能

18、神经元递质的转运 3.3.抑制兴奋性氨基酸能神经元递质的转运抑制兴奋性氨基酸能神经元递质的转运 作用机制作用机制 膜稳定作用产生的机制膜稳定作用产生的机制: : 阻断阻断Na+Na+通道通道 阻断阻断Ca2+Ca2+通道（通道（L-L-型、型、N-N-型）型） 抑制钙调素激酶活性，减少抑制钙调素激酶活性，减少Ca2+Ca2+依赖的递质释放依赖的递质释放 和突触后去极化和突触后去极化 大剂量抑制大剂量抑制K+K+内流，延长动作电位时程和不应期内流，延长动作电位时程和不应期 间接增强间接增强GABAGABA作用作用 实验证明，实验证明，苯妥英钠不能抑制病灶异常放电，但可阻苯妥英钠不能抑制病灶异常放

19、电，但可阻 止异常放电向周围正常脑组织扩散止异常放电向周围正常脑组织扩散。与与阻断阻断PTPPTP（强直（强直 后增强）后增强）有关。有关。 注意：注意： 个体差异大给药剂量个体差异大给药剂量“个体化个体化” 当血药浓度控制为当血药浓度控制为10g/ml 10g/ml 时可治疗癫时可治疗癫 痫发作，超过痫发作，超过20 g/ml 20 g/ml 则可出现毒性反应，则可出现毒性反应， 最好能在临床血药浓度监控下给药。如与其最好能在临床血药浓度监控下给药。如与其 他药物合用时应注意调整剂量。他药物合用时应注意调整剂量。 卡马西平（酰胺咪嗪）卡马西平（酰胺咪嗪）CarbamazepineCarbamazepine