抗癫痫药物的相互作用与合理用药

1、 癫痫治疗的一般规律 新诊断癫痫 47% 一线AEDs 发作停止 13% 二线AEDs 发作停止 难以控制 40% 多药治疗 外科干预 联合用药的指征 n单药治疗无效的 发作 n混合类型发作 抗痫药联合应用原则 不同作用机制药物相配伍不同作用机制药物相配伍(药效学）药效学） 药物间的相互作用少或无（药动学）药物间的相互作用少或无（药动学） 不良反应少或无重叠不良反应少或无重叠 监测血药浓度监测血药浓度 临床疗效及患者耐受性最好，费用最低临床疗效及患者耐受性最好，费用最低 理想的理想的AEDs特征特征 n吸收快 n血浆蛋白结合率低 n半衰期长，呈线性动力学 n活性代谢产物少或无 n药物相互作用少

2、或无 n不良反应少 n价格低廉 抗痫药主要作用机制 中枢抑制性递质 GABA 中枢兴奋性递质 谷氨酸、天门冬氨酸、 已酰胆碱 离子通道 电压依赖性（Na Ca K） 化学性（Ca Na Cl） AEDs对钠通道的主要作用对钠通道的主要作用 减少最大钠离子内流的幅度减少最大钠离子内流的幅度 阻断电压依赖性失活向过度去极化的转阻断电压依赖性失活向过度去极化的转 移移 延缓钠通道从失活状态的恢复延缓钠通道从失活状态的恢复 CBZ PHT VPA OXC LTG TPM ZNS 电压门控性钙离子通道与电压门控性钙离子通道与 AEDs n分为分为B L N P Q R T 七种亚型七种亚型,大脑有大脑有

3、L、 P/Q、 N、 T四种亚型表达，前三种属于高电压激活四种亚型表达，前三种属于高电压激活 通道，通道，T型为低电压激活通道型为低电压激活通道. n阻滞阻滞L型通道的同时可以产生抗惊厥和诱发惊型通道的同时可以产生抗惊厥和诱发惊 厥发作的作用，厥发作的作用，L型通道拮抗剂可诱发失神发型通道拮抗剂可诱发失神发 作。作。CBZ PHT PB TPM有拮抗有拮抗L型通道的作型通道的作 用，但它们的抗癫痫作用难以预测。用，但它们的抗癫痫作用难以预测。 电压门控性钙离子通道与电压门控性钙离子通道与 AEDs LEV TPM可阻滞N 通道， LTG GBP阻滞P/Q通道。 ZNS VPA 及TPM可抑制T

4、型钙离子通道 氯离子通道、氯离子通道、GABA与抗癫痫药物与抗癫痫药物 n CNS的氯离子通道属于配基门控性离子通道，主要受的氯离子通道属于配基门控性离子通道，主要受 GABA与甘氨酸的调控与甘氨酸的调控 . GABA通过通过A、B、C三种受体三种受体 发挥中枢抑制作用发挥中枢抑制作用 n PB BZs TPM 与与GABAA结合，引起氯离子通道的开结合，引起氯离子通道的开 放，使神经细胞膜超极化。放，使神经细胞膜超极化。PB主要延长主要延长 通道的开放时通道的开放时 间，间， BZs增加氯离子通道的开放频率，增加氯离子通道的开放频率，TPM增加通道增加通道 开放频率的位点有不同。开放频率的位

5、点有不同。 氯离子通道、氯离子通道、GABA与抗癫痫药物与抗癫痫药物 脱羧酶 转氨酶 VGB TGB 谷氨酸 GABA 琥珀酸半醛胶质细胞摄 GBP 几种抗痫药的作用机制 药物药物 作用机制作用机制PHT BNs PB ESM VPA LTG TMP VGB GBP FBM CBZ 电压依赖性电压依赖性钠通道钠通道 电压依赖性电压依赖性钙通道钙通道 GABA介导的介导的氯通道氯通道 谷氨酸受体作用谷氨酸受体作用 GABA作用作用 AEDs药动学的相互作用 n肝药物酶诱导肝药物酶诱导 n肝药物酶抑制肝药物酶抑制 n血浆蛋白替代血浆蛋白替代 n药物吸收的交互作用药物吸收的交互作用 AEDs与肝药物

6、酶与肝药物酶 nCYPCYP分为分为4 4个个主要家族和若干个亚家主要家族和若干个亚家 族同工酶族同工酶, ,每种每种AEDAED可以同时作用于可以同时作用于 一种或多种同工酶，至少有一种或多种同工酶，至少有8 8种种CYPCYP 同工酶与同工酶与AEDAED代谢有关。代谢有关。 与与AEDs代谢有关的主要同工代谢有关的主要同工 酶酶 CBZ CYP3A4 CYP3A2 CYP2A6 CYP2C19 CYP2D6 PHT 90%CYP2C9 其余 CYP2C19 UGT PB CYP2C9 CYP2C19 VPA 50% UGT CYP2C9 CYP2C19 TPM 80%以原型排泄，其余 C

7、YP2C9 CYP2C19 LTG 70% UGT,10%原型 TGP CYP3A4 UGT FBM CYP2E1 CYP3A4 CYP2C19 AEDs对CYP的诱导 对对CYP广谱诱导广谱诱导 CBZ PB PHT PRI 对对CYP同工酶选择性诱导同工酶选择性诱导 CYP3A4 FBM OXC TPM (200mg/d) LTG (300mg/d) ? AEDs对CYP的抑制 VPA CYP2C19 UGT( LTG 代谢） OXC CYP2C19 （弱） FBM CYP2C19 TPM CYP2C19 无肝酶诱导或抑制作用AEDs nGBP nLEV nVGB nPregabalin

8、药物相互作用药物相互作用: 对细胞色素对细胞色素P450的影响的影响 广谱诱导: 苯妥英 卡马西平 苯巴比妥 扑痫酮 CYP3A4 诱导:奥卡西平 菲氨脂 托吡酯 (200 mg/日) 拉莫三嗪? (300 mg/日) 酶诱导酶诱导 酶抑制酶抑制 丙戊酸 (UGT, CYP2C9), 奥卡西平 (CYP2C19) 与AED和非AED 药物广泛作用 部分相互作用 AEDs血浆蛋白的替代作用 药物药物 血浆蛋白结合率（血浆蛋白结合率（%） PB 40-50 PHT 90 CBZ 65-85 VPA 90-95 TPM 13 LTG 55 OXC 40 TGP 96 ESM GBP VGB 均为 0

9、 AEDs Characteristic Absorption(bi oavailability%) P r o t e i n binding(%) H a l f life(h) Routes of elimination Target serum concentration Traditio nal AEDs PBSlow 95-10048-5472-144hepatic10-40mg/L PHTSlow 85-9090-939-43hepatic10-20mg/L PRMRapid 90-10020-304-12hepatic8-12mg/L CBZSlow 75-8070-8024-

10、45hepatic4-12mg/L VPARapid 10088-927-17hepatic50-100mh/L Newer AEDs TPMSlow 809-1720-24renal- LTGRapid 95-1005523-36glucuronidation- OXCRapid 95-100408-10hepatic- LEVRapid 95-100107-8renal- GBPSlow 6006-9renal- 新型新型 AEDs对传统对传统 AEDs的影响的影响 DRUG Gabapentin Lamotrigine Levetiracetam Oxcarbazepine Tiagab

11、ine Topiramate Vigabatrin Zonisamide PHT, phenytoin; CBZ, carbamazepine; VPA, sodium valproate; PHB, phenobarbital; PMD, primidone Adapted from French and Gidal. Epilepsia 2000; 41:suppl8 PHT none none none may increase none may increase none none CBZ none none none none none none none none VPA none

12、 25% decrease none none none none none none PHB none none none slight decrease none none none none PMD none none none none none None none none 传统传统 AEDs对新型对新型 AEDs的影响的影响 DRUG Carbamazepine Phenobarbital Phenytoin Primidone Valproate GBP, gabapentin; LTG, lamotrigine; TPM, topiramate; TGB, tiagabine;

13、 LTC, Levetiracetam; ZNA, Zonisamide; OXC(MHD), oxcarbazepine (monohydroxy derivative); VGB, Vigabatrin GBP none none none none none LTG dec dec dec dec + TPM dec dec dec dec none TGB dec dec dec dec none LEV none none none none none ZON dec dec dec dec none OXC (MHD) dec none dec Dec (slight) VGB n

14、one none none none none 根据根据AED作用机制配伍作用机制配伍 n最佳组合最佳组合 CBZ/PHT + TMP GBP CBZ/PHT + TGB VGB FBM n不合理组合不合理组合 CBZ+PHT TGB+GBP TGB+VGB 根据根据AED相互作用配伍相互作用配伍 n合理组合合理组合 VPA+LTG GBP TPM LEV OXC + 任何其他药物 GBP,LEV,TPM n不合理组合不合理组合 CBZ+PHT PB+CBZ ( PHT VPA) VPA+PHT AEDs 的合理选择的合理选择 n广谱广谱 VPA TPM LTG LEV ESM n服用方便服用

15、方便 TPM LTG ESM OXC n相互作用少相互作用少 TPM LTG LEV OXC GBP AEDs 合理选择的依据合理选择的依据 n理论理论 n经验经验 n患者耐受性（生理、经济）患者耐受性（生理、经济） n临床实际效果临床实际效果 几种抗痫药的作用机制 药物药物 作用机制作用机制PHT BNs PB ESM VPA LTG TMP VGB GBP FBM CBZ 电压依赖性电压依赖性钠通道钠通道 电压依赖性电压依赖性钙通道钙通道 GABA介导的介导的氯通道氯通道 谷氨酸受体作用谷氨酸受体作用 GABA作用作用 AEDs与肝药物酶与肝药物酶 nCYPCYP分为分为4 4个个主要家族

16、和若干个亚家主要家族和若干个亚家 族同工酶族同工酶, ,每种每种AEDAED可以同时作用于可以同时作用于 一种或多种同工酶，至少有一种或多种同工酶，至少有8 8种种CYPCYP 同工酶与同工酶与AEDAED代谢有关。代谢有关。 与与AEDs代谢有关的主要同工代谢有关的主要同工 酶酶 CBZ CYP3A4 CYP3A2 CYP2A6 CYP2C19 CYP2D6 PHT 90%CYP2C9 其余 CYP2C19 UGT PB CYP2C9 CYP2C19 VPA 50% UGT CYP2C9 CYP2C19 TPM 80%以原型排泄，其余 CYP2C9 CYP2C19 LTG 70% UGT,1

17、0%原型 TGP CYP3A4 UGT FBM CYP2E1 CYP3A4 CYP2C19 传统传统 AEDs对新型对新型 AEDs的影响的影响 DRUG Carbamazepine Phenobarbital Phenytoin Primidone Valproate GBP, gabapentin; LTG, lamotrigine; TPM, topiramate; TGB, tiagabine; LTC, Levetiracetam; ZNA, Zonisamide; OXC(MHD), oxcarbazepine (monohydroxy derivative); VGB, Vigabatrin GBP none none none none none LTG dec dec dec dec