第7章-杂环类药物的

1、1 杂环类药物的分析杂环类药物的分析 The Analysis of Hetero drugs 2 基本要求：基本要求： 一、一、熟悉熟悉杂环类药物的基本结构和主要化学性质；杂环类药物的基本结构和主要化学性质； 二、二、掌握掌握杂环类药物的鉴别和含量测定的基本原杂环类药物的鉴别和含量测定的基本原 理与方法；理与方法； 三、了解杂环类药物的特殊杂质的来源和检查方法。三、了解杂环类药物的特殊杂质的来源和检查方法。 3 第一节概述第一节概述 n杂环杂环: : 环状有机化合物的碳环中夹杂有环状有机化合物的碳环中夹杂有 其他非碳原子的环状结构叫做杂环其他非碳原子的环状结构叫做杂环 n非碳原子非碳原子,

2、,又称杂原子又称杂原子, ,如如N,S,ON,S,O。 杂环类化合物种类繁多，数量庞大，在自杂环类化合物种类繁多，数量庞大，在自 然界分布很广，其中不少具有生理活性；在化然界分布很广，其中不少具有生理活性；在化 学合成药物中，杂环类药物也占有相当数量，学合成药物中，杂环类药物也占有相当数量， 并已成为现代药物中应用最多、最广的一类药并已成为现代药物中应用最多、最广的一类药 物。物。 4 n共性共性: : (1)杂环类药物是合成药物中所占比例最多杂环类药物是合成药物中所占比例最多 的一大类药物的一大类药物. (2)多为五元环或六元环多为五元环或六元环,单环或并合环单环或并合环. (3)杂环结构较

3、稳定杂环结构较稳定,不易开环不易开环,其性质受杂其性质受杂 原子种类、数目、位置影响原子种类、数目、位置影响. (4)杂环上取代基性质较活泼杂环上取代基性质较活泼,常用于分析常用于分析. (5)含氮杂环含氮杂环,其碱性的强弱往往用于分析其碱性的强弱往往用于分析. 5 N N N S R2 R1 N CH3 R N N R O 吡啶类吡啶类喹啉类喹啉类托烷类托烷类 酚噻嗪类酚噻嗪类 苯并二氮杂卓类苯并二氮杂卓类 杂杂 环环 类类 药药 物物 有机有机 酸酯酸酯 6 第二节第二节 吡啶类药物分析吡啶类药物分析 一、结构分析一、结构分析 l1. 结构：本类药物均有吡啶环结构：本类药物均有吡啶环 N

4、N CONHNH 2 N CON C2H5 C2H5 吡啶吡啶 异烟肼异烟肼 尼可刹米尼可刹米 7 n2.性质：性质： （1）母核能与金属盐反应生成有色沉淀）母核能与金属盐反应生成有色沉淀 （2）碱性）碱性:吡啶环上氮原子具有叔胺性质，吡啶环上氮原子具有叔胺性质， pKb=8.8（水中）；（水中）； （3）异烟肼）异烟肼:酰肼基有强还原性酰肼基有强还原性,且能与且能与 羰基缩合羰基缩合,氧化还原滴定或比色测定；氧化还原滴定或比色测定； （4）尼可刹米）尼可刹米:酰胺基碱性下可水解酰胺基碱性下可水解,放放 出出NH(C2H5)2,用于鉴别。用于鉴别。 8 1. 母核反应母核反应： （1）与金属离

5、子反应生成有色沉淀）与金属离子反应生成有色沉淀 a.异烟肼异烟肼,尼可刹米尼可刹米+HgCl2 白色沉淀白色沉淀 b.异烟肼异烟肼+CuSO4 红棕色红棕色（Cu2O） 尼可刹米尼可刹米+CuSO4+硫氰酸钾硫氰酸钾 淡绿色絮状沉淀淡绿色絮状沉淀 二、鉴别：二、鉴别： 9 （2）开环反应：适用于）开环反应：适用于,未取代，未取代，, , 为烷基或羧基取代的为烷基或羧基取代的 a. 戊烯二醛反应戊烯二醛反应 溴化氰作用于吡啶环使环上氮原子由溴化氰作用于吡啶环使环上氮原子由三价三价变变 成成五价五价 吡啶环水解生成戊烯二醛吡啶环水解生成戊烯二醛 与芳伯胺缩合，生成有色的戊烯二醛衍生物与芳伯胺缩合，

6、生成有色的戊烯二醛衍生物 10 CONHNH 2 N KMnO 4 或Br 2 COONa N CNBr 溴化氰 CNBr COOH N CHOHCHO COOH Ar Ar NNHCHCH COOH 2Ar-NH 2 11 * * 此法用于异烟肼鉴别时，应先用高锰酸钾此法用于异烟肼鉴别时，应先用高锰酸钾 或溴水将异烟肼或溴水将异烟肼氧化氧化为为异烟酸异烟酸，反应原理如反应原理如 上上。 * * 产物的颜色随所用芳胺不同而不同：产物的颜色随所用芳胺不同而不同： 与与苯胺苯胺缩合呈缩合呈黄色黄色至至黄棕色黄棕色 与与联苯胺联苯胺缩合呈缩合呈粉红色粉红色至至红色红色 （2）开环反应）开环反应 12

7、 * 中国药典中国药典中只用于中只用于尼可刹米尼可刹米的鉴别，所用的鉴别，所用 芳胺为芳胺为苯胺苯胺 鉴别方法：鉴别方法：取本品取本品1 1滴，加水滴，加水50ml50ml，摇匀，摇匀， 分取分取2ml2ml，加，加溴化氰试液溴化氰试液2ml2ml与与2.5%2.5%苯胺苯胺溶液溶液 3ml3ml，摇匀，溶液渐显，摇匀，溶液渐显黄色黄色。 （2）开环反应）开环反应 13 b. 2，4-二硝基氯苯反应二硝基氯苯反应 无水条件无水条件下，吡啶类药物与下，吡啶类药物与2,42,4二硝基二硝基 氯苯混合共热，冷却后，加氯苯混合共热，冷却后，加醇制氢氧化钾醇制氢氧化钾溶溶 液残渣，溶液呈液残渣，溶液呈紫

8、红色紫红色 14 CONHNH 2 N NaOH COONa N NO 2 NO 2 Cl NO 2 NO 2 COONa N CHOH NO 2 NO 2 COONa N NaOH 15 2. 酰肼基团的反应酰肼基团的反应 CONHNH 2 N COOH N 4e + N 2 常用的试剂：常用的试剂：I2、Br2、KBrO3、AgNO3 （1）还原反应：）还原反应： 16 （2）缩合反应）缩合反应： CONHNH2 N + OH OCH3 CHO N CONHN OH OCH3 CH 黄色黄色max=380nm 与芳醛缩合形成腙与芳醛缩合形成腙 如香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛如香草醛、水杨

9、醛、二甲氨基苯甲醛 17 n3. 与酸碱共热，以降解产物鉴别与酸碱共热，以降解产物鉴别 252)HNH(C / 加热 尼可刹米 NaOH 用红色石蕊试纸检查用红色石蕊试纸检查 18 三、杂质检查三、杂质检查 1. 杂质来源杂质来源 在制备时原料反应不完全在制备时原料反应不完全 贮存过程中降解贮存过程中降解 N CH3 N COOH N CONHNH2 NH2NH2 H2O . O 降解 N CONHNH2 N COOH + NH2NH2 19 2. 检查方法检查方法ChP2005 薄层色谱法薄层色谱法 薄层板薄层板：CMC-Na硅胶薄层板硅胶薄层板 展开剂：展开剂：异丙醇异丙醇-丙酮丙酮(3

10、2) 显色剂：显色剂：对二甲氨基苯甲醛试液对二甲氨基苯甲醛试液 判断判断：供试品主斑点前方与对照：供试品主斑点前方与对照 品斑点相应的位置上不得品斑点相应的位置上不得 显黄色斑点。显黄色斑点。 限量：限量：0.02% 样品 10l 对照 2l (50g/ml) (50g/ml) 20 1. 氧化还原滴定法：氧化还原滴定法： n常用氧化剂有：碘、溴、溴酸钾、高锰酸钾、重常用氧化剂有：碘、溴、溴酸钾、高锰酸钾、重 铬酸钾、铬酸钾、NaNO2、硫酸铈等。其中碘量法，溴量、硫酸铈等。其中碘量法，溴量 法，溴酸钾法最常用。法，溴酸钾法最常用。 滴定异烟肼 （定、过量）弱碱性溶液中 322 / 2 OSN

11、a I （1）剩余碘量法：）剩余碘量法： 三、含量测定：以异烟肼为例。三、含量测定：以异烟肼为例。 操作：操作： 21 原理原理 CONHNH 2 N + 2I 2 +5NaHCO 3 30min 38-40度度 COONa N +N 2 +4NaI+5CO 2 +4H 2 O I 2（ 过）过） +2Na 2 S 2 O 3 2NaI+Na 2 S 4 O 6 22 讨论：讨论： a.本法简便本法简便,但因碘氧化力较弱但因碘氧化力较弱,反应不反应不 易完全。常因反应时间、温度不同有易完全。常因反应时间、温度不同有 所差异；所差异； b.用于制剂分析时用于制剂分析时,含有还原性赋形剂时含有还原

12、性赋形剂时 有干扰；有干扰； 23 (2) (2) 剩余溴法：剩余溴法： 滴定异烟肼 （定，过量）中稀 322 / 2 OSNa KIBrHCl 原理：原理： 0.1mol/LBr2 （溴酸钾 （溴酸钾3g+溴化钾溴化钾15g水水1000ml） 在稀在稀HCl反应条件下：反应条件下： KBrO3+5KBr+6HCl Br2+6KCl+3H2O 操作：操作： 24 CONHNH2 N COOH N +N2+4KBr + 2Br2 +H 2O Br2（过）+2KI I2+2KBr I2+2Na2S2O3 2NaI+Na2S4O6 25 讨论：讨论： ChP63版曾用本法测定异烟肼版曾用本法测定异烟

13、肼 a.酸度酸度0.700.86mol/L，所测结果一致，所测结果一致， 高、低都会使结果偏低；高、低都会使结果偏低； b.放置时间放置时间1530min； c.滴定温度滴定温度30； d.测定应在测定应在25min内完成内完成 26 (3)(3)溴酸钾法：溴酸钾法： 甲基橙指示终点异烟肼 强酸中滴定 / 3 KBrO 操作：操作： 原理：原理： 等当点等当点:稍过量的稍过量的KBrO3 )()( 3 不可逆指示剂无色红色甲基橙 破坏指示剂 KBrO CONHNH2 N 3 + 2KBrO3 COOH N 3 +3N2+3H2O+2KBr 27 n讨论讨论： a.缓缓滴定并充分振摇缓缓滴定并充

14、分振摇,防止局部浓度过高防止局部浓度过高 终点提前；终点提前； b.到终点后到终点后,补加一滴指示剂补加一滴指示剂,如颜色褪去即如颜色褪去即 可可,否则未到终点；否则未到终点； 28 c.ChP77、85、90、95、2000、 2005均采用本法测定异烟肼（片）；均采用本法测定异烟肼（片）； d.化学计量关系：化学计量关系：3/2 T=0.016673/2137.14=3.429 29 n2.比色测定：比色测定： 利用开环反应或酰肼基团与试剂呈色测定利用开环反应或酰肼基团与试剂呈色测定 n3.非水滴定法：非水滴定法： 利用吡啶环的碱性，进行非水滴定利用吡啶环的碱性，进行非水滴定 30 第三节

15、第三节 喹啉类药物的分析喹啉类药物的分析 一、一、喹啉类药物基本结构喹啉类药物基本结构： * * 含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环；含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环； * * 环上杂原子反应性能与吡啶基本相同；环上杂原子反应性能与吡啶基本相同； * * 典型药物： 硫酸奎宁、硫酸奎尼丁、盐酸环丙沙星硫酸奎宁、硫酸奎尼丁、盐酸环丙沙星 31 N CH3O N HO H H CH=CH2 2H2SO4 . H2O2 N CH3O N H HO H CH=CH2 2H2SO4 . H2O2 硫酸奎宁（左旋体）硫酸奎宁（左旋体） N O NHN COOH F .HCl H2O 盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星 分

16、子式均为（分子式均为（C C20 20H H2424N N2 2O O2 2） ）2 2H H2 2SOSO4 42H2H2 2O O 硫酸奎尼丁（右旋体）硫酸奎尼丁（右旋体） 32 二、主要化学性质二、主要化学性质 1 1、弱碱性 * 喹啉环上的氮原子具有碱性；喹啉环上的氮原子具有碱性； * 喹核碱含脂环氮，碱性强；喹啉环含芳环氮，碱性较弱；喹核碱含脂环氮，碱性强；喹啉环含芳环氮，碱性较弱； * 喹核碱部分立体结构不同，旋光性、碱性和溶解性不同；喹核碱部分立体结构不同，旋光性、碱性和溶解性不同； * 奎宁为左旋体，碱性大于奎尼丁，极性小于奎尼丁。奎宁为左旋体，碱性大于奎尼丁，极性小于奎尼丁。

17、 2 2、旋光性 * 硫酸奎宁为左旋体，比旋度为硫酸奎宁为左旋体，比旋度为-237o-244o ； * 硫酸奎尼丁为右旋体，比旋度为硫酸奎尼丁为右旋体，比旋度为+275o+290o ； * 盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星无旋光性无旋光性。 N CH3O N HO H H CH=CH2 2H2SO4 . H2O2 33 3 3、 荧光特性 * 硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫酸中显硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫酸中显蓝色荧光蓝色荧光； * 盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星无荧光无荧光。 34 三、鉴别试验三、鉴别试验 以6-羟基喹啉为例，经氯水的氯化反应，再以氨水处理，生成绿 色的二醌基吲胺的铵盐，即为绿奎宁反应的基本

18、机制。反应式如下： （一）（一） 绿奎宁反应绿奎宁反应 * * 本反应为本反应为6 6位含氧喹啉衍生物的特征反应位含氧喹啉衍生物的特征反应 HO Cl2 HO Cl Cl2 O ClCl NH3 N ONH4 N O 1 1 2 2 3 3 5 54 4 6 6 7 7 9 9 8 8 1010 35 * * 硫酸奎宁和硫酸奎尼丁的绿奎宁反应机制同上； 中国药典采用此反应鉴别硫酸奎宁和奎尼丁： 取其水溶液，加溴试液23滴和氨试液1ml，即显翠绿 色；加酸成中性变成蓝色；酸性则呈紫红色。翠绿色可转 溶于醇、氯仿中而不溶于醚。 鉴别方法：取本品约20mg，加水20ml溶解，分取溶液5ml， 加溴试液3滴与氨试液1ml，即显翠绿色。 N CH3O N HO H H CH=CH2 2H2SO4 . H2O2 36 （二）（二） 光谱特性光谱特性 1.紫外吸收光谱特征（中国药典采用本法鉴别盐酸环丙沙星） 2.荧光光谱特征 利用硫酸奎宁和硫酸奎尼丁，在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光， 而盐酸环丙沙星则无荧光的特性，可用于本类