中枢神经系统药物

1、 为什么巴比妥C5次甲基上的两个氢原子必须全被取 代才有疗效？两个取代基的碳数总和为多少时药物的 活性最好？ 地西泮的两个代谢途径分别是什么？ 上章内容复习 镇静催眠药镇静催眠药 1 抗癫痫药物抗癫痫药物 2 抗精神病药抗精神病药 3 抗抑郁药抗抑郁药 4 镇痛药镇痛药 5 神经退行性疾病治疗药物神经退行性疾病治疗药物 6 掌握 苯妥英钠的结构、化学名及用途。 熟悉 抗癫痫药物的结构类型和作用机制。 了解 卡马西平、普洛加胺的结构和用途。 本章内容 癫痫病理癫痫病理 v阵发性的暂时的大脑功 能失调综合症 由于大脑局部病灶神经 元兴奋性过高 产生阵发性放电 并向周围扩散 是一种常见的发作性神 经

2、症状 具有突发性、暂时性和 反复发作的特点。 过量饮酒 脑部受伤 拍打孩子头部：经常拍打孩子的头部会导致孩子颅内出现出血，久 而久之就会形成疤痕组织，这些疤痕组织一旦遇到诱发条件就很可能会 出现癫痫发作。 光刺激：1946年W. Grey Walter 在科学杂志自然(Nature)上发 表的文章中指出，每秒钟20-50次左右的光线的明灭会引发病症。1997年 日本动画片神奇宝贝由于放映中出现的强烈光线明灭效果导致众多 儿童发作癫痫，引发了社会问题。 过呼吸 睡眠不足 脑中风与癫痫：中大脑动脉栓塞的病人在脑中风后的恢复期间易发 生癫痫，通常由瘫痪的肢体开始抽搐。 癫痫病的诱因癫痫病的诱因 癫痫

3、的分类癫痫的分类 v全身性发作 v部分发作 v非典型发作 v大发作 v小发作 v精神运动性发作 v局限性发作 v癫痫持续状态 抗癫痫药的作用抗癫痫药的作用 v目前没有治疗癫痫病的药物 v抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫病的发作 抑制大脑神经的兴奋性 防止和减轻中枢病灶神经元的过度放电 提高正常脑组织的兴奋阀从而减弱来自 病灶的兴奋扩散 调节GABA系统，抑制性递质GABA的浓度 抗癫痫药物分类抗癫痫药物分类 v根据化学结构： u 环内酰脲类 u 苯并二氮类 u 二苯并氮杂类 u GABA衍生物 u 脂肪羧酸类 u 其他类 一、环内酰脲类一、环内酰脲类 H N N H O O O R1 R2 H

4、N N H O O R1 R2 H N N O O R1 R2 R3 N O O R1 R2 O R3 N O O R1 R2 R3 失2位氧 失6位羰基 失3、4位酰胺基 加3位氧 失3、4位酰胺基 加3位亚甲基 氢化嘧啶二酮类 乙内酰脲类 f唑酮类 丁二酰亚胺类 扑米酮 R1 = -C2H5 R2 = -C6H5 苯妥因 R1 = -C6H5 R2 = -C6H5 R3 = -H 三甲双酮 R1 = -CH3 R2 = -CH3 R3 = -CH3 苯琥胺 R1 = -H R2 = -C6H5 R3 = -CH3 结构类型： 生物电子等排原理生物电子等排原理(bioisosterism)是

5、在结构优 化研究中应用较多的一种方法，即在基本结构的可即在基本结构的可 变部分变部分, ,以电子等排体相互置换以电子等排体相互置换,对药物进行结构改 造。 经典的生物等排体是指具有相同外层电子的原 子或原子团，在生物领域里表现为生物电子等排。 凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似生物 活性的基团或分子都称为生物电子等排体。以后扩 大范围，又将体积、电负性和立体化学等相近似的 原子或原子团也包括在内，称为非经典的电子等排 体。 生物电子等排原理生物电子等排原理 N2 = CO -O- = -NH- = -CH2- ; -F = -OH = -NH2 = -CH3 -H = -F = -Cl

6、= -Br = -I 一价等排 体 二价等排 体 三价等排 体 四价等排 体 环内相当 体 酯基倒置 芳杂环替 代 -F -OH -NH2 -CH3 -Cl -SH -PH2 -Br -I -O- -S- -Se- -Te- -N= -P= -As= -Sb= -CH= =C= =N+= =As+= =Sb= -CH=CH- -S- -O- -NH- -OCO- -COO- 呋喃 噻唑 咪唑 吡咯 青霉素 克拉维素 沙拉霉素（硫霉素） 芬苯扎胺（安体根） 曲吡那敏 举 例 一、环内酰脲类一、环内酰脲类 环丙二酰脲： 苯巴比妥 甲苯比妥 扑米酮 乙内酰脲： 苯妥英 乙苯妥英 磷苯妥英 常见环内酰

7、脲类药物： 三甲双酮 二甲双酮 噁唑烷酮： 丁二酰亚胺： 苯琥胺 甲琥胺 乙琥胺 v苯妥英钠Phenytoin Sodium 大伦丁钠（Dilantin Sodium） v治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 v但对小发作无效 v 钠盐具有吸湿性 v 空气中 易吸收CO2，析出苯妥英 水溶液呈碱性 苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 pKa 3.9，6.35 ) 吸湿性和酸性：吸湿性和酸性： v 水解 （环状酰脲结构） 与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二 苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别） N H NH O OH N O OH O NH2NH2 O OH + NH3 NaOH 水

8、解性：水解性： v 加入二氧化汞，生成白色沉淀，在氨水中不溶。 v 巴比妥类药物也有汞盐反应，但得到沉淀在氨水中溶解。 v 主要被肝微粒体酶代谢 v 具有“饱和代谢动力学”的特点 如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和， 代谢将显著减慢，并易产生毒性反应 v 肝酶的强诱导剂，使合并应用的药物代谢加快 v 约20%以原形由尿排出 体内代谢：体内代谢： N H N O ONa N H NH O O HO 葡萄糖醛酸结合物 二、苯并二氮类二、苯并二氮类 v 镇静、催眠、抗焦虑作用 v 抗惊厥作用，用于控制各种癫痫 v 如氯硝西泮、氯巴占等 氯硝西泮 氯巴占 clonazepam clobaza

9、m 三、二苯并氮杂类三、二苯并氮杂类 v10位引入羰基，得到Oxcarbozepine vOxcarbozepine的耐受性更好 N ONH2 N ONH2 O 卡马西平 Carbamazepine 奥卡西平 Oxcarbozepine 相关药物：相关药物： 前体药物前体药物（prodrug），也称前药前药、药物前体药物前体、 前驱藥物前驱藥物等，是指经过生物体内转化后才具有药 理作用的化合物。前体药物本身没有生物活性或 活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质， 这一过程的目的在于增加药物的生物利用度，加 强靶向性，降低药物的毒性和副作用。目前前体 药物分为两大类：载体前体药物载体前体药物(

10、carrier-prodrug) 和生物前体生物前体(bioprecursor)。 三、二苯并氮杂类三、二苯并氮杂类 N ONH2 卡马西平Carbamazepine 2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂类化 合物 二个苯环通过烯键相连形成共轭体系 具有尿素的结构 三、二苯并氮杂类三、二苯并氮杂类 v235与285nm波长有最大吸收 v干燥室温下较稳定 v长时间光照，固体表面由白色变橙色 三、二苯并氮杂类三、二苯并氮杂类 N ONH2 O N ONH2 N H N ONH2 N ONH2 HO OH N O OH OH HO O O HO HN 葡萄糖醛酸结合物 葡萄糖醛酸结合物 葡萄糖醛酸结

11、合物 OH 体内代谢：体内代谢： 初级代谢物Carbamazepine的10，11位环氧化物也具有抗 癫痫活性 三、二苯并氮杂类三、二苯并氮杂类 N H N O Cl N O Cl Br N O Cl N O NH2 COCl2Br2 NH3 合成路线：合成路线： 三、二苯并氮杂类三、二苯并氮杂类 v从胃肠道吸收 由于水溶性差，故吸收较慢且不规则 v用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作 v作用机理与Phenytoin Sodium相似 临床作用：临床作用： 四、四、GABAGABA衍生物衍生物 从GABA的结构出发设计而成的与GABA神经能有关的药物。 普洛加胺 加巴喷丁 氨己烯酸 proga

12、bide gabapentin vigabatrin 四、四、GABAGABA衍生物衍生物 v作用于GABA受体发挥作用 v对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效 果 v口服吸收迅速 H2N OH O 药理学作用药理学作用 四、四、GABAGABA衍生物衍生物 OH F N Cl NH2 O 活性部分 载体部分 Progabide的结构特点： 药物 载体 体内水解 药物 载体 由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联 结的前药结的前药 通常在体内经酶水解释放出原药通常在体内经酶水解释放出原药 载体联结前药载体联结前药 四、四、GA

13、BAGABA衍生物衍生物 v 二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内 v 在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢 而发挥作用 OH F N Cl NH2 O H2N NH2 O 前药的作用前药的作用 四、四、GABAGABA衍生物衍生物 代谢途径：代谢途径： 五、脂肪羧酸类五、脂肪羧酸类 H3C OH O H3C H3C ONa O H3C H3C NH2 O H3C 丙戊酸 丙戊酸钠 丙戊酰胺 广谱抗癫痫药物。用于单纯或复杂失神发作、全身 强直-阵挛发作、肌阵挛发作有效，对各型小发作的 效果更好。 六、其他结构类药物六、其他结构类药物 舒噻美 唑尼沙胺 托吡酯 六、其他结构类药物六、其他结构类药物 非氨酯 拉莫三嗪 felbamate lamotrigine 总 结 结构类型代表性药物结构特点临床应用副作用 巴比妥类苯巴比妥环丙二酸酰脲 癫痫大发作和局 限性发作 乙内酰脲类苯妥英钠乙内酰脲 癫痫大发作和局 限性发作，对小 发作无效 毒性较大，致畸 形副作用 苯二氮类氯巴占1，5苯二氮癫痫持续状态 疲倦、思睡、昏 睡，长期使用形 成耐受性 二苯并氮杂类卡马西平二苯